遗传分析的诊断青少年GM1-Gangliosidosis微阵列和外显子组测序

文摘

GM1 gangliosidosis是一种常染色体隐性溶酶体储存疾病由于溶酶体酸性3-galactosidase基因的突变,GLB1。它通常分为三种形式,小儿、青少年或成人,基于年龄在中枢神经系统参与的发病和严重程度。因为他们的广泛的临床表现及其相似,许多其他目的,包括遗传性神经退行性和代谢疾病,往往很难诊断这种疾病。最近,全外显子组测序(韦斯)日益时使用一个强大的假设不能制定基于临床表型。在这里,我们提出三个患者属于近亲摩洛哥家庭GM1-gangliosidosis不寻常的临床发病和非典型辐射表示,十多年来躲避诊断。确定致病突变,我们执行一个全外显子组测序和染色体微阵列的基因,以减少遗传变异的解释,通过数据分析只关注位点有关。已知致病错义突变c。601 g > AGLB1(p.R201C)被发现在纯合状态的渊源者1节和在他父亲IV.1杂合的状态。突变被Sanger测序验证,根据隐性隔离所有的家庭成员的继承方式。外的相关位点,我们找到了EXOSC8p。Ser272Thr突变杂合的状态在所有的病人和他们的母亲IV.2。据报道,这种突变导致pontocerebellar发育不全1型c和可以作为修改因素加剧了脑萎缩的患者。我们的研究发现GLB1突变患者在北非意想不到的脑磁共振结果扩展GM1-gangliosidosis的临床表现。

1。介绍

GM1 gangliosidosis是一种常染色体隐性存储疾病,发生在每100000 200000名新生儿(11]。它是由于缺乏苷(GLB1),溶酶体水解酶,可能在Morquio缺陷对硫酸角质素B疾病(MBD)或神经节甘脂,lactosylceramide asialofetuin,低聚糖携带终端beta-linked半乳糖和硫酸角质素GM1-gangliosidosis [2]。这一缺陷导致硫酸角质素的积累,糖脂,和GM1神经节甘脂在不同的组织,特别是在周边和中枢神经系统3]。这种疾病可以分为3临床形式(I型、II型和类型III)根据发病的年龄和表型的严重性。

I型或幼稚的形式,最严重和普遍4),就可以开始从出生到6个月的年龄,特点是张力减退和中枢神经系统退化。它是一种快速进行性导致死于1到2岁(5]。II型青少年或晚幼稚的形式开始的7个月间和3岁(6,7]。特点是进展缓慢,延迟在电动机和认知发展,肌肉无力,癫痫发作与小脑和锥体束外的迹象(5- - - - - -8]。类型III或成人形式有3至30年,晚发型出现锥体束外的疾病由于当地沉积鞘糖脂的尾状核。它也可以表示为小脑障碍,肌张力障碍,口齿不清,轻度椎异常。骨骼变化小,樱桃红点在黄斑缺乏。

GM1-gangliosidosis的负责任的基因,GLB1包含16个外显子和编码的可变剪接的溶酶体酶β牛乳糖和弹性蛋白结合蛋白(9]。超过110突变被报告为致病性或GLB1可能致病基因Clinvar网站(ncbi.nlm.nih.gov / Clinvar)。这些突变,经常在复合杂合的状态报告10),引起蛋白质非常变量酶活性和临床表型变量(11,12]。因为这个伟大的临床和遗传异质性,没有相关genotype-phenotype是可能的。否则,其他神经退行性疾病引起类似GM1 gangliosidosis表型也可能使这些疾病的诊断,导致缓慢延迟诊断和患者管理。使用外显子组测序等新技术在遗传疾病的诊断可以显著缩短这些延迟,避免非生产性评估,为病人提供治疗当它是可能的。除了包括其他家庭成员在过滤疑似不符合孟德尔遗传的变异,在分析微阵列可以显著促进只关注候选基因的生物信息学分析,特别是对于隐性的形式。

在这项研究中,我们进行了遗传分析显示一个摩洛哥家庭与常染色体隐形遗传神经退行性疾病的临床诊断可以很长一段时间不可能因为临床表现的患者在疾病的发作。基因诊断的GM1 gangliosidosis由于p。Arg201Cys GLB1基因的突变研究家族是可能的和快速通过结合染色体微阵列分析(CMA)和全外显子组测序(韦斯)。

2。材料和方法

2.1。家庭的描述

摩洛哥的血缘家族起源(RBT-HAC),两次流产和三个兄弟姐妹的影响显示癫痫脑病,招募儿童医院拉巴特(摩洛哥)。家庭的谱系图所示1。双胞胎姐妹,病人2和V.3 neuropediatrician儿童医院住院,检查;而1节被称为最古老的病人的神经学的专业医院拉巴特,他被神经学家检查。所有患者均获得大脑核磁共振成像(1,2,和V.3)高场强系统(通用电气(General Electric)σExcite2 1.5特斯拉系统头线圈天线)。

血液样本取自患者(1,2,V.3)和家庭成员(IV.1、IV.2 IV.3)和高质量的基因组DNA纯化使用隔离二世从外周血白细胞基因组DNA从Bioline工具包。所有抽样家庭成员或他们的导师提供知情同意参与这项研究。所有的研究进行了摩洛哥的生物医学研究伦理委员会批准后(CERB)。

2.2。微阵列的基因连锁分析

DNA样本的三个影响儿童和影响父母都是使用CytoScan HD组从Affymetrix数组,其中包含超过260万个标记,其中包括750000 genotype-able SNPs和190万年nonpolymorphic探针根据制造商的协议。简单地说,消化了250 ng的DNA样本Nsp1、放大与钛Taq DNA聚合酶(Clontech山景,CA),分散Affymetrix碎片试剂,用生物素标记end-labeled核苷酸。DNA是杂化微阵列16小时,洗和彩色GeneChip流体站450年,和3000年GeneChip扫描仪扫描7 g (Affymetrix)。数据分析使用染色体分析套件软件版本1.2.2 (Affymetrix)。

微阵列数据处理使用ALOHOMORA [13]。SNP数据转换为适当的格式;关系的图形表示形式(嗯……)计划是用来评估家庭关系14)而孟德尔错误被PedCheck检查项目(15]。梅林两点和多点连锁分析是由软件程序假设完全外显率的常染色体隐性方式遗传和疾病等位基因频率为0.001。

2.3。外显子组测序

韦斯在病人执行V.3和他的父亲IV.1支持单位的技术和科学研究属于CNRST (UATRS / CNRST,拉巴特摩洛哥)。外显子组的目标区域放大使用离子质子平台(热费希尔科学)和离子AmpliSeq外显子组RDY装备根据制造商的协议。它涉及12个引物池(294 000扩增子),目标497%的编码区,占33 Mb。所有编码样本测序与离子离子质子π芯片v2带两个样品每测序运行在单个芯片上。珠模板(乳液PCR)和芯片加载进行离子厨师系统(热费希尔科学)。序列比对Hg19和变体识别进行激流v.4.2.1软件套装。在线生成的VCF被导入到服务器的离子记者软件v5.6变异分析,过滤和注释。

2.4。桑格测序验证

桑格测序被用来验证外显子组测序发现的明显变异。简而言之,外显子包含变异放大了PCR和链都测序使用大染料终结者周期准备反应3.1工具和ABI 3130 xl自动化音序器,和序列分析了色谱使用SeqScape2.1软件(应用生物系统公司,培育城市,CA)。

3所示。结果

3.1。临床发现

病人1:在我们部门的承认,最年长的男孩是17岁。怀孕的母亲报告是没有任何问题。他走大约1年的年龄,开始讨论2岁左右。他有一个很好的精神运动发育直到6岁时,当他有一个狂热的情节复杂的广义tonic-clonic发作。这些癫痫耐药治疗。病人然后进步和重要的知识和运动障碍,成为卧床不起,失去了言语。一年后,病人开始在每天600毫克钠丙戊酸钠和苯巴比妥每天50毫克,和癫痫发作的频率下降,但病人tonic-clonic攻击每个发热事件复杂化。他是写给我们的部门管理癫痫持续状态,持续了整整一天。入学的临床检查发现一个维护节段力但走路和站立是不可能的,探索和敏感性和协调困难。积极巴宾斯基签署双边在场和osteotendinous反射出现在上肢和下肢由于难以探索肌腱收缩。 The general examination found a thoracic deformation and tendon retractions to the four limbs. He recovered his consciousness state and was stable after adjustment of the antiepileptic treatment.

脑磁共振显示弥漫性脑萎缩尤其是叠层外观(数据2(一个)和2 (b))。脑电图显示一个对称的背景活动不同步的和microvoltated没有任何癫痫唱。ENMG是正常的。否则,心脏超声显示主动脉瓣闭锁不全,主动脉瓣脱垂心肌病的没有任何方面。

患者2和V.3:其他妹妹14岁;她是最年轻的来自双胞胎妊娠和承认在儿科部门评估进步精神的回归。故事可以追溯到6岁时当她用退烧药治疗发烧一集在43度。然后步行障碍频繁的发生全损的到期肌肉紧张性导致重复颅外伤。随后她开始给出广义tonic-clonic癫痫发作和进步精神运动恶化。

神经系统检查发现病人一般情况良好;节段性肌肉力量被保留,锥体四肢痉挛状态,两国正宾斯奇迹象,与正常颅神经检查。有一些整形畸形。两只脚在马clubfeet弓形腿的关节掌指的双手在弯曲变形与刚度。胸不对称但没有在脊柱畸形。

脑磁共振显示一个重要心室扩张由于扩散sustentorial结构和脑干的同质萎缩(数字2 (c)和2 (d))。脑电图显示正常的结果。色谱法的氨基酸是正常的。腹部超声检查是正常的。其他的孪生妹妹提出相同的临床演变和症状。

3.2。连锁分析

我们260万标记的DNA样本3例和父母。没有确定致病性CNV在所有三个患者的基因组,因此我们寻找地区纯合性(卢武铉)。这一分析显示几个卢武铉500多标记和2 mb的长度。比较病人发现双胞胎姐妹2和V.3有相同的基因型和共同点与患者1节只有三个卢武铉在染色体3、13和15包含2529,2084,和2392标记,分别。

全基因组LOD得分分析的假设下完整的外显率和疾病等位基因频率0.001揭示了一个重要的LOD在染色体3 p24.1得分超过2.9 - 22.2,13 q33.2-34, 15 q22.2 - 25.1(图3)。这三个有关地区的8.4 mb, 5.4 mb,和9.9 mb的长度包含34个,19日分别和252位置候选基因。两个重要LOD分数也已经获得了染色体2和5,但这些位点都少于500标记,不包含任何基因。

桑格排序位置的候选基因与疾病的病因学,特别是脑积水和癫痫脑病(CCDC33,BBS4,CSNK1G1基因),没有发现符合常染色体隐性遗传致病突变。

3.3。外显子组测序

自305年有三个卢武铉有关地区的候选基因,我们选择了全外显子组测序DNA从病人IV.1 V.3和他父亲。主要由离子过滤记者软件组成的鉴定了39225个变异SNVs, MNVs, INDELs 13296个基因。这些突变随后被过滤的标准小等位基因的频率低于5%,取得了1919个低频变异(LFV,加< 5%)在1826个基因(图4)。获得的报道对这些变异范围从25到400年,超过85%的50岁以上。只考虑卢武铉与地区由连锁分析,病人提出3,3,3和17 LFV p24.1 - 22.2, 13 q33.2-34 15 q22.2 - 25.1位点,分别在20个基因。其中,我们发现1、2和6都错义突变(表的功能变体1)。只有p。Arg201Cys错义突变GLB1据报道是破坏性和负责gangliosidosis II型疾病。韦斯的数据显示,这些变异的父亲IV.1是杂合的。p。Arg201Cys Sanger测序验证的病人和家庭成员显示cosegregation突变的疾病。三个病人突变纯合子和父母都是杂合的(数字5(一个)和5 (b))。我们没有观察到外致病性变异纯合子卢武铉与地区其他基因与临床表型的关系。然而,我们发现EXOSC8p。Ser272Thr突变杂合的州立在病人1而不是他的父亲。桑格测序发现这种突变杂合的国家在所有的病人,他们的母亲,他们的姑姑(图5 (c))。

4所示。讨论

即使第一临床症状的发病的年龄是6年,临床表现符合青少年的进化和形式,可以分为GM1-type II。疾病分类文献中发现不同的报告。除了前面描述的经典定义,一些作者定义类型我当迹象出现在3岁之前16)和II型为两个子类:II型小儿晚期形成的迹象可能出现3岁以下少年形式在症状出现3和5岁之间被沃尔夫et al。17]。

我们的病人有一些特定GM1临床特征如精神发育迟滞,难治性癫痫,骨骼异常。然而,他们并未出现疾病的特殊的功能,使诊断结果不明显。这个观察的特殊性是脑萎缩的主要出现在三个案例中,与叠层皮层的一个方面。这方面所做的贡献的延迟诊断由于巨大的心室扩张和脑萎缩,这种技术还没有广泛报道这种疾病。

通常,临床怀疑GM1-gangliosidosis基于存在的迹象表明的海量存储GM1神经节苷脂的器官。这些症状是不同的:粗糙的面部特征,角膜湿润,不透明的角膜,樱桃红斑疹、牙龈肥大,肝脾肿大,骨骼dysostosis,有液泡的淋巴细胞,和精神运动回归5,8]。诊断可能会更加困难,如果这些迹象是失踪。

在他们的研究中,Bidchol et al。8]分析了临床信息的46个家庭和证实,发育迟缓是最常见的临床表现,癫痫发作更频繁,只在24%的病例观察。我们的广义难治性癫痫患者复杂的狂热。报告病例的文学,癫痫发作被描述和共性不久折射抗癫痫药物(7]。

GM1 II型患者(青少年)开始正常的神经发育,直到他们的童年晚期(7]。这个特殊性给病人机会与酶替代疗法治疗,骨髓移植,甚至细胞疗法,如果早期诊断。不幸的是,我们的病人,诊断和获得这些治疗是困难的在我们的结构。

几篇文章描述了患者的神经影像学研究结果GM1 gangliosidosis 1型和3型。据我们所知,在II型核磁共振方面并不疯狂。GM1-gangliosidosis中常见异常信号hypointensities灰色核和延迟在白质髓鞘形成6,18,19]。三个病人的MRI显示整个大脑结构的同质萎缩。这一方面可能是由于严重的和重复性的大脑痛苦导致显著的神经损失。

这种疾病在这个家庭有一些临床和放射学研究异型性,延迟诊断和更好的管理。今天,高通量测序技术的进步已经从根本上改变我们对遗传学的理解,尤其是对于综合征的疾病的原因很多。首先,传统临床图片描述的各种症状往往部分呈现,因此临床上很难辨认。此外,一些临床图片可以在不同的基因突变造成的,在同一时间;突变的基因可以导致各种临床图片。即使是在经典的孟德尔疾病的情况下,因此没有严格的负责任的基因之间的相关性和临床图片。这些困难中清楚地说明了溶酶体疾病。外显子组测序能使所有人类基因测序单个分析和最具成本效益的方法存在怀疑的溶酶体储存疾病和一般对于大多数代谢症候群的疾病。

测序数据的解释,然而,仍然是一个挑战,因为伟大的变化在我们的基因组序列和高频率的良性变化,和结果报告可能需要几个月时间。困难然后驻留在区分疾病的致病变种在原点和良性变异。为了减少变异的数量分析,疾病诊断,捷分析可能是之前染色体微阵列的基因导致确定的基因位点。

CMA和门店的组合技术允许快速基因诊断在这个家庭。的确,CytoScan DNA芯片的使用允许第一次三个重要的识别位点3 p24.1 - 22.2, 13 q33.2-34, 15 q22.2 - 25.1染色体区域。捷数据的分析只关注这些染色体区域,减少变异的数量从39225 - 23所示。其中,有9个功能突变,只有p。R201C在GLB1被破坏,证实诊断GM1-gangliosidosis的家庭进行了研究。p。R201C突变是很常见的,特别是在《少年GM1-gangliosidosis形式(7,20.- - - - - -22]。另一个氨基酸替换影响相同的密码子(p.R201H)已被确定在GM1和MBD患者(23- - - - - -25]。

然而,由于这三个病人有一些偏离共同GM1临床表型,特别是严重和弥漫性脑萎缩,门店数据分析在染色体外扩展链接区域,发现另一个致病突变,p。Ser272Thr在EXOSC8。这种突变,发现在所有患者杂合的状态,他们的母亲,和他们的阿姨,据报道,影响信使rna代谢,导致常染色体隐性pontocerebellar发育不全类型1 c [26]。他们报告说,纯合子Ser272Thr突变患者的MRI显示小脑蚓体发育不全,未成熟的髓鞘形成,皮质萎缩,薄的胼胝体。此外,患者的MRI突变在另一个外来体化合物EXOSC9显示严重的小脑和中度脑及脑干萎缩(27]。考虑到这些结果,p。Ser272Thr在EXOSC8突变可以作为heterozygous-modifying因素加剧了脑萎缩的临床表现患者GM1纯合子GLB1突变。

5。结论

我们描述一个家庭组成的三个幼年发病患者GM1-galactosidosis的病理诊断花了很长时间,因为这代表了重叠病谱。基因诊断是可能的组合使用CMA韦斯和连锁分析,从而大幅度减少遗传变异的数量进行分析。我们首先确定了GLB1突变在摩洛哥和北非,p。R201C,异常表型患者临床GM1-gangliosidosis的频谱扩展。我们的研究强调了韦斯的重要性在评估患者确诊的疾病,通常所有neurogenetic疾病临床异质性高。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

我们感谢病人参与这项研究。这项工作是支持的“国家研究中心等技术”(CNRST)“Ministere de l 'Enseignement特级de la任职et de la形成des干部”(MESRSFC),拉巴特市和穆罕默德五世大学(UM5R),摩洛哥。

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