三个新的突变NPHS1越南先天性肾病综合征患者的基因研究

抽象

先天性肾病综合征，是一种罕见的疾病严重，被作为常染色体隐性特征。本病的清单出生后不久就和主要发生在芬兰出生的家庭，但现在已经在所有国家和种族被观察到。在突变NPHS1编码肾素的基因是导致先天性肾病综合征的主要原因。在本研究中，我们报告了第一个突变分析NPHS1在三个无关孩子的基因来自三个不同家庭的越南人。这些患者进行了检查，确定为先天性肾病综合征在儿科系儿科越南国立医院的痛苦。所有29个外显子和外显子 - 内含子边界NPHS1通过PCR和DNA测序进行分析。的遗传分析NPHS1基因显示一个复合杂合变异p。Glu117Lys，杂合错义突变p。Asp310Asn和一个杂合的移框突变(c。3250年_3251insg造成p.Val1084Glyfs12）在患者1在患者2，一个杂合子变体p.Glu117Lys和一个新的杂错义突变p.Ser324Ala进行鉴定。最后，一种新颖的错义突变p.Arg802Leu和一种新颖的无义突变（c.2442C“G引起p.K792）在患者3进行了鉴定。

1.简介

先天性肾病综合征（CNS）是已经被第3个月的寿命内定义为肾病综合征（NS）的发生的罕见疾病。CNS是作为常染色体隐性遗传。CNS是一种危及生命的肾疾病的临床特点是过度蛋白尿和水肿。本病的最常见的形式是芬兰CNS（CNF，芬兰型先天性肾病综合征），现在CNS（非芬兰型），在所有国家和种族已观察到。先天性肾病综合征是一种遗传性疾病所引起的基因突变NPHS1基因。的NPHS1基因(人类602716)被定位到染色体19q13.1上，由29个外显子组成，它们横跨150kb的区域。NPHS1编码1241氨基酸蛋白去氧肾上腺素[1]，狭缝状光阑的一个最重要的组份〔2]。

肾素是一种跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族[1,3.,4]。Nephrin参与狭缝隔膜的结构基础，狭缝隔膜由8个细胞外ig样结构域、1个纤连蛋白III基序、一个短跨膜区域和一个胞质c末端尾部组成[5]。基于这种结构，我们假设来自邻近足部的肾素分子在过滤隔膜的中心相互作用，形成一个拉链样的结构，这个结构太小，蛋白大小的分子无法通过[3.,5]。去氧肾上腺素起着狭缝状光阑的选择性过滤功能至关重要的作用，因为大量蛋白尿是去氧肾上腺素缺乏或故障[的结果6]。最近的研究表明，肾素同型相互作用影响细胞质翻译后修饰和信号转导[3.,7,8]。

超过220个突变已被描述NPHS1基因;大多数这些突变都是截断和错义突变。错义突变占细胞外结构域的突变的50％以上和66这些％发生在Ig结构域导致突变热点。的错义突变NPHS1基因导致去氧肾上腺素的内质网，因此未能投放到细胞表面的异常滞留[9]。Koziell等人[10[[endnoteref: 2]]报道，肾素的Ig2、Ig4、Ig7中出现了大多数引起严重临床表型的CNS突变。突变的NPHS1基因可导致滤过屏障的破坏和相关疾病的早期发病。从突变体产生的温和的情况下NPHS1曾在胞质尾或在胞外结构域中的两个错义突变或者两个突变，其中至少一个保存的结构和功能[11]。

的NPHS1芬兰中枢神经系统儿童突变检出率接近98% [1]与最普遍的那些报道的外显子2（p.Leu41fs90）和26（p.Arg1109），其被称为鳍主要和鳍次要的，分别[12- - - - - -14]。然而，突变率NPHS1在芬兰以外的不同民族中，CNS的基因差异从39%到80%不等[15- - - - - -19]。在突变NPHS1基因在日本和中国的渊源诊断为中枢神经系统也有报道[20.- - - - - -22]。

据我们所知，在没有突变NPHS1该基因已被发表，用于越南的一个中枢神经系统队列。因此，我们的目的是检测已知的和新的突变NPHS1来自三个不同家庭的越南三个不相关的小儿中枢神经系统的基因。

2.病例报告

2.1。患者1

为期40天的大男孩在儿科系儿科越南国立医院收治。He was a full-term normal delivery with a birth weight of 2.8 kg. The weight of the placenta was unknown. The biochemical indices of the blood serum revealed 27.2 g/L serum total protein (normal is > 56 g/L), 8.84 g/L albumin (normal is > 25 g/L), and 10.9 mM/L cholesterol. The biochemical indices of the urine revealed 6,100 mg/L protein (normal is < 200 mg/L) and 8,918 mg/L protein/creatinine (normal is < 300 mg/L). Patient had a whole-body edema, multimembrane effusion, severe pneumonia, severe decrease blood protein and plasma albumin, and high levels of protein in urine, recurrent many times. Patient was diagnosed with congenital nephrotic syndrome. His parents had normal urinalysis, but his older brother was also diagnosed with congenital nephrotic syndrome and died at sixth month by renal disease. However, we did not collect a sample of his brother’s DNA for genetic analysis.

2.2。病人2

A 2-month-old boy was a full-term normal delivery with a birth weight of 2.8 kg. The weight of the placenta was unknown. The biochemical indices of the blood serum revealed 35.3 g/L serum total protein (normal is > 56 g/L), 10.7 g/L albumin (normal is > 25 g/L), and 7.91 mM/L cholesterol. The biochemical indices of the urine revealed 11,600 mg/L protein (normal is < 200 mg/L) and 12,070 mg/L protein/creatinine (normal is < 300 mg/L). Patient was diagnosed with congenital nephrotic syndrome. Patient required admission twice to Vietnam National Hospital of Pediatrics for anasarca during the first two months of life but has done well since.

2.3。患者3

A 2.5-month-old boy was a full-term normal delivery with a birth weight of 3.2 kg. The weight of the placenta was unknown. The biochemical indices of the blood serum revealed 28 g/L serum total protein (normal is > 56 g/L), 9.5 g/L albumin (normal is > 25 g/L), and 12.1 mM/L cholesterol. The biochemical indices of the urine revealed 22,300 mg/L protein (normal is < 200 mg/L) and 11,262 mg/L protein/creatinine (normal is < 300 mg/L). Patient was diagnosed with congenital nephrotic syndrome. Patient had a severe pneumonia, diarrhea and severe dehydration, kidney failure, and rapid development to end-stage renal failure and died. His parents had normal urinalysis, but his older brother was also diagnosed with congenital nephrotic syndrome and died at tenth month by renal disease. We also did not collect a sample of his brother’s DNA for genetic analysis. However, their parents and older sister are healthy with negative proteinuria and hematuria; other indicators such as blood protein, albumin, creatinine, and urea are normal. The sister’s kidneys were normal on ultrasound evaluation.

患者进行了检查，确定为先天性肾病综合征在2015年遭受的儿科系儿科越南国立医院。

2.4。基因分析

使用GeneJET Genomic DNA纯化试剂盒(Thermo, USA)并按照制造商的指导原则从血液样本(包括患者及其家属:患者3的父亲、母亲和姐姐)中分离出基因组DNA。使用Thermo Scientific NanoDrop分光光度计(威豪，MA, USA)测定DNA浓度。

扩增外显子1-29的引物是根据已发表的关于内含子-外显子边界的信息合成的[15]。所有合成的寡核苷酸引物的合成和从IDT（美国）购买。基因组DNA的五十纳克进行PCR扩增35个循环在25 μ升体积由1 μL 5 pM sense primer, 1 μL 5 pM antisense primer, 1.5–3.5 mM MgCl₂,100年μM dNTPs和1.25-1.5 U DreamTaq聚合酶(Thermo，美国)。DNA在95℃变性12分钟，随后35个循环，95℃变性1分钟，60-65℃退火1分钟，72℃延伸1分钟，最后72℃延伸7分钟。PCR扩增采用Eppendorf Mastercycler EP梯度(USA Scientific, Inc)进行。

DNA测序在两个方向上进行的，从正向和反向引物，其已在初始PCR反应中使用引发。PCR产物通过在ABI 3100生物系统（USA）直接测序法进行测序。测序数据进行分析，与参考相比NPHS1通过使用软件BIOEDIT以确定核苷酸变化发表在ENSEMBL（ENST00000378910）的基因序列。

2.5。在计算机分析

鉴定外显子内的任何新颖的非同义核苷酸变异的后果与在计算机芯片上分析工具排序从宽容（SIFT）预测不耐进行评价[23]，polyphen 224]，和突变品酒师[25]。

2.6。氨基酸保护

来自不同的物种，包括绿猴NPHS1的氨基酸序列（Chlorocebus sabaeus，XM007996435），南希马的猴子（夜猴nancymaae， XM012437656)，人(智人，NM004646），恒河猴（解剖，XM015123713），牦牛（博斯野耗、XM005908211)、绵羊(绵羊白羊座，XM012190201），普氏野马（普氏野马，XM008543338），猎豹（Acinonyx jubatus， XM015072043)，西部大猩猩(大猩猩， XM004060548)，羊驼(骆马帕科、XM006217092)和家鼠(小家鼠，AF191090）使用Clustal W比对，以确定在替换的位置旧型氨基酸残基的进化保守性对准。

3.讨论

3.1。患者1

的外显子3中的杂合多态性NPHS1,C。3.49G>A (p.Glu117Lys), was identified in patient 1. Genetic analysis of the patient’s parents showed that the father had a homozygous adenine (A) at position 349 in cDNA and the mother has a homozygous guanine (G) at position 349 in cDNA. Patient 1 also had a heterozygous missense mutation, c.928G>A (p.Asp310Asn), in exon 8 ofNPHS1。孩子的父亲了正常的尿液和相同的杂合错义突变c.928G> A（p.Asp310Asn）;然而，患者的母亲曾在基因在928位置上的野生型-G。在24号外显子的杂合突变NPHS1，c.3250_3251insG，导致移码突变p.Val1084Glyfs12，在患者1也被确定（表1)。进一步突变分析NPHS1基因在患者1的父母表现出的杂合突变，c.3250_3251insG，在母亲（图1)。

该p.Glu117Lys突变报道Lenkkeri等。(15]如在CNS队列的单核苷酸多态性，现在已被接受为一个众所周知的多态性。

外显子8中的c.928G> A突变已经发表在以前的研究[20.,26]。据预测，这种误义突变会导致nephrin蛋白中Ig3位置310的天冬酰胺取代天冬氨酸，并被认为是一种病理突变[20.]。傅等人[26]报道了CNS患者，在有两个杂单碱基突变（c.928G> A和c.1440 + 1G> A）NPHS1基因。然而，患者的母亲有一个杂合突变c.928G>一个正常的表型。患者1的父亲曾与一个杂合突变p.Asp310Asn和杂变种p.Glu117Lys正常表型;这些结果与福等报道结果是一致的。(26]。

的NPHS1突变c.3250_3251insG，导致移码和截短蛋白去氧肾上腺素p.Val1084fs1095，此前被报道和接受为一种病态的突变[15,27,28]。桑廷等。(28认为无意义突变和移码突变(预计会导致蛋白质截断)可被归类为严重突变。纯合突变c。3250_3251insG was found in a Chinese patient with hypoalbuminemia and a serum albumin level of 4.6 g/L 6 days after birth, suggesting that these severe mutations can cause a corresponding severe clinical phenotype [29]。刘等人。(9研究了突变体在转染的人胚胎肾细胞(HEK293)中的亚细胞定位。他们的结果显示，在携带错义突变的患者中，错误折叠和细胞内运输缺陷是发展肾病综合征的最常见原因NPHS1。

以前的报道表明，插入，缺失，和无义突变导致过早多肽的合成，而错义突变导致完全成熟蛋白但具有氨基酸取代[12,15]。在去氧肾上腺素基因调查的错义突变提供了宝贵的洞察疾病的发病机制。这些突变影响外，跨膜和去氧肾上腺素蛋白质的细胞内的区域。然而，仍是一个未知数不同的错义突变如何影响去氧肾上腺素蛋白质和引起同样严重的疾病[15]。Machuca等[11显示54%的CNS病例有两个杂合突变，2.5%的肾素基因有一个杂合突变和一个非沉默突变的复合。在我们的研究中，患者1中观察到的严重表型可能是由于同时存在两个杂合突变和一个杂合变异。

3.2。病人2

对于g>在349位置中的外显子3的过渡NPHS1被发现是一个p.Glu117Lys氨基在患者2酸改变该核苷酸改变是在父母双方也有发现。在cDNA的外显子8的970位置中检测到T> G ^核苷酸改变。这种“从头”突变导致了p.Ser324Ala氨基酸改变（图2)，而在父表中没有找到1)。NCBI (dbSNP)、Ensembl SNPs、1000基因组项目(TGB)、人类基因突变数据库(public HGMD)、ClinVar、Exome Aggregation Consortium (ExAC)浏览器或NHLBI Exome测序项目(ESP)服务器数据库均未记录该突变。

而患者2突变导致Ig2的丝氨酸转变为丙氨酸，观察到轻度疾病表型。这种温和的表型可能是由于两个突变影响了蛋白质的结构和功能;然而，由此产生的变化并不严重。其他轻度病例，由Machuca等人报告[11，在细胞外区域有两个错义突变，其中至少一个保留了NPHS1的结构和功能。

PolyPhen-2分析[24]为Ser324Ala取代在NPHS1患者2的指向与比分0.927一个“可能损坏”状态。突变品尝工具[25]预测Ser324Ala突变可能导致疾病的发生。由SIFT进行分析[23]导致的得分为0.23，指示该取代“耐受”，并且对蛋白质结构无影响。患者2人的父母是健康的，没有任何症状或肾功能异常。这个结果可能是由于配子或怀孕期间的形成期间在所述患者产生的突变。在父母没有发现的后代产生的新突变检出率据报道，在最初没有在父母【确定孩子们检测到的所有突变的大约20％11,16]。

3.3。患者3

在患者3，两种新的杂合突变在的外显子18中发现NPHS1基因。一个突变是在位置的cDNA的2374 A>Ť核苷酸变化，导致了无义突变p.Lys792。另一种突变是在位置的cDNA一个2405 G> T核苷酸改变，从而导致p.Arg802Leu突变。在父母均未发现这些核苷酸变化（图3.)。患者3是同时携带纯合变体p.Glu117Lys。这种纯合子变种p.Glu117Lys也是在双方父母观察到（表1)。

在2405位置在cDNA中的核苷酸变化是由Lenkkeri等报道。(15]。这些包括在cDNA中的核苷酸变化g>的下以2405位，这导致一个氨基酸置换p.Arg802Pro，并在cDNA中的核苷酸变化C> T在2404位置，这导致一个氨基酸置换p.Arg802Trp。在我们的研究中，核苷酸改变G> T导致氨基酸取代p.Arg802Leu，表明与CNS越南患者的新颖突变。

有趣的是，该患者也有p.Lys792杂合突变，这也是一个新的突变。然而，在患者3两个突变在父亲或母亲没有确定。人们还注意到，病人的哥哥死了，因为中枢神经系统，而姐姐是健康的。据刘等人。(9]，突变导致单个氨基酸取代基本上造成了同样严重的表型。一些这些突变中的已被建议作为所述突变蛋白的错误折叠的可能原因，并因此可能影响正确细胞内运输[三十]。去氧肾上腺素的分子晶体结构尚未确定;然而，一些非保守氨基酸置换如p.Trp64Ser，p.Ile171Asn，p.Ser350Pro，p.Arg802Trp和p.Arg802Pro可能导致在它们各自的结构域不正确的构象。一些报道已经表明蛋白质错误折叠由于错义突变在几人类疾病的发病机理的共同机制[31,32]。

对不同物种的NPHS1的氨基酸序列进行比较，以确定保护区域。氨基酸序列比较(图)4）表明，所有的改变的氨基酸（p.Glu117Lys，p.Asp310Asn，p.Ser324Ala，p.Lys792和p.Arg802Leu）均跻身不同物种的保守立场。尽管对这些氨基酸的作用没有研究，我们已经观察到，在这些位置变化的氨基酸能影响蛋白质NPHS1的功能，这可能是中枢神经系统的在我们的患者的原因。

在我们的研究中，我们确定了6个碱基变化NPHS1基因在三个无血缘关系的越南家庭的三个中枢神经系统患者。其中三个突变是新的(前导替换p。Ser324Ala, p.Lys792和p.Arg802Leu）在越南的患者。这些被认为是“从头”突变，因为它们没有在病人的家长发现。我们的研究结果表明，等位基因的遗传可能导致不同的疾病表型。据我们所知，这是第一次来形容在临床特征和基因突变NPHS1基因在越南CNS患者。我们的研究结果拓宽CNS患者已知的基因突变谱，并会导致超出了芬兰队列不同族群更好地了解中枢神经系统。

缩写

CNF：	芬兰型先天性肾病综合征
CNS：	先天性肾病综合征
基因：	互补DNA
背景:	脱氧核糖核酸
EXAC：	外显子组聚集财团
HGMD:	人类基因突变数据库
NCBI：	国家生物技术信息中心
NS：	肾病综合征
人类:	人类孟德尔遗传学
PCR：	聚合酶链反应
筛：	区分不宽容和宽容
SNP:	单核苷酸多态性。

利益争夺

作者宣称没有关于本文的发布利益冲突。

致谢

这项研究是由基因组研究所，科学研究院越南与技术支持越南。

参考

1. M.凯斯蒂莱，U. Lenkkeri，M.Männikkö等人，“在位置上克隆的基因提供一种新颖的肾小球蛋白质 - 去氧肾上腺素-在先天性肾病综合征突变，”分子细胞卷。1，没有。4，第575-582，1998。视图:出版商网站|谷歌学术
2. H. J. McCarthy和M. A.萨利姆，“在临床实践遗传学：肾病和蛋白尿综合征，”肾元实验肾脏学卷。118，没有。1，第E1-E8，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
3. K.特里格瓦松，J. Patrakka和J. Wartiovaara，“遗传性蛋白尿综合征和蛋白尿的机制，”新英格兰医学杂志，第354卷，no。13，第1387-1401页，2006。视图:出版商网站|谷歌学术
4. J. Patrakka和K. Tryggvason，“肾素——肾脏过滤器的一种独特的结构和信号蛋白，”在分子医学发展趋势卷。13，没有。9，第396-403，2007。视图:出版商网站|谷歌学术
5. V. Ruotsalainen，P.永贝里，J. Wartiovaara等人，“去氧肾上腺素，具体位于肾小球足的狭缝状光阑，”美国国家科学院院刊卷。96，没有。14，第7962-7967，1999年。视图:出版商网站|谷歌学术
6. J. Patrakka, M. Kestila, J. Wartiovaara等，“先天性肾病综合征(NPHS1):芬兰患者不同突变导致的特征，”肾脏国际卷。58，没有。3，第972-980，2000。视图:出版商网站|谷歌学术
7. 庄佩英、何锦昌，“足突细胞表型调控中的信号转导”，肾生理学卷。111，没有。2，第9-15，2009。视图:出版商网站|谷歌学术
8. S.服部，S.神田和Y. Harita的，“酪氨酸激酶在肾脏肾小球足细胞信号传导，”杂志信号转导，第2011卷，文章编号317852,10页，2011年。视图:出版商网站|谷歌学术
9. L.柳，S. C.完成，J. Khoshnoodi等人，“不良去氧肾上腺素贩卖所引起的错义突变NPHS1基因：洞察先天性肾病综合征的机制，”人类分子遗传学卷。10，没有。23，页。2637年至2644年，2001年。视图:出版商网站|谷歌学术
10. A. Koziell，V.格列奇，S. Hussain等人，“基因型/表型的相关性NPHS1和NPHS2在肾病综合征突变主张肾小球滤过功能相互关系，”人类分子遗传学卷。11，没有。4，第379-388，2002。视图:出版商网站|谷歌学术
11. E.马丘卡，G.贝努瓦，F.未婚夫等人，“在非芬兰先天性肾病综合征基因型 - 表型的相关性，”期刊美国肾脏病学会卷。21，没有。7，第1209年至1217年，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
12. O. Beltcheva, P. Martin, U. Lenkkeri, K. Tryggvason，《肾素基因的突变谱》(NPHS1）先天性肾病综合征”人类突变卷。17，没有。5，第368-373，2001。视图:出版商网站|谷歌学术
13. A. Fuchshuber，P. Niaudet，O. Gribouval等人，“在芬兰型先天性肾病综合征：联动在非芬兰人口的轨迹，”小儿肾脏学卷。10，没有。2，第135-138，1996。视图:出版商网站|谷歌学术
14. S. Bolk，E. G. Puffenberger，J.哈德森，D.H。莫顿，和A. Chakravarti，“升高的频率和先天性肾病综合征，芬兰型，在旧秩序门诺的等位基因异质性，”美国人类遗传学杂志第65卷，no。1999年第1785-1790页。视图:出版商网站|谷歌学术
15. M. Mannikko, P. McCready等，“芬兰型先天性肾病综合征的基因结构”(NPHS1)和突变的特性描述，"美国人类遗传学杂志第64卷，no。1，第51-61页，1999年。视图:出版商网站|谷歌学术
16. D. S. Schoeb, G. Chernin, S. F. Heeringa等，《第十九部小说》NPHS1世界范围内先天性肾病综合征(CNS)患者群体的突变，"肾脏透析移植第25卷，no。2970-2976页，2010年。视图:出版商网站|谷歌学术
17. B. G. Hinkes，B.木栅，C.N。Vlangos等人，“在生命的第一年肾病综合症：箱子三分之二通过突变4个基因引起的（NPHS1,NPHS2,WT1,LAMB2），”儿科第119卷，no。2007年，第4页e907-e919。视图:出版商网站|谷歌学术
18. S. F. Heeringa，C.N。Vlangos，G.彻宁等人，“在一大群先天性肾病综合征儿童十三新颖NPHS1突变，”肾脏透析移植第23卷，no。11，第3527-3533页，2008。视图:出版商网站|谷歌学术
19. K.伊斯玛仪，K. M. WISSING，F.扬森和M.馆“肾病综合征的遗传形式：在布鲁塞尔一个单中心的经验，”小儿肾脏学卷。24，没有。2期，第287-294，2009。视图:出版商网站|谷歌学术
20. Y.石，J.丁，J.-刘，王H.，和D.-F.卜“NPHS1在一个中国家庭与先天性肾病综合征基因突变”中华儿科杂志卷。43，没有。11，第805-809，2005年（中国）。视图:谷歌学术
21. K. Aya, H. Tanaka, Y. Seino，“一位芬兰型先天性肾病综合征的日本患者肾素基因的新突变”，肾脏国际第57卷，no。第401-404页，2000。视图:出版商网站|谷歌学术
22. L.问吴，J. J.胡，J. J.薛和D. S.梁启超“两种新NPHS1在一个中国家庭与先天性肾病综合征基因突变”遗传学和分子研究卷。10，没有。4，第2517至2522年，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
23. P. Kumar, S. Henikoff和P. C. Ng，“使用SIFT算法预测编码非同义变异对蛋白质功能的影响，”自然的协议卷。4，没有。7，第1073至1082年，2009年。视图:出版商网站|谷歌学术
24. I. A. Adzhubei，S.施密特，L. Peshkin等人，“一种方法和用于预测损伤错义突变服务器，”自然方法卷。7，没有。4，第248-249，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
25. J. M. Schwarz, C. Rodelsperger, M. Schuelke，和D. Seelow，“突变taster评估序列改变的致病潜力，”自然方法卷。7，没有。8，第575-576，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
26. R.富，M. F.苟，W. H.马，J. J.他，Y.栾和J.刘，“小说NPHS1中国先天性肾病综合征患儿剪接位点突变研究，”遗传学和分子研究卷。14，没有。1，第433-439，2015。视图:出版商网站|谷歌学术
27. B. H. Lee, Y. H. H. Ahn, H. J. Choi等人，“两名经基因确认的芬兰型先天性肾病综合征的韩国婴儿，”杂志韩国医学科学卷。24，没有。1，第S210-S214，2009。视图:出版商网站|谷歌学术
28. S.桑廷，R.加西亚 - Maset，P. Ruiz等，“肾病蛋白突变导致儿童和成人发病局灶节段性肾小球硬化，”肾脏国际卷。76，没有。12，第1268至1276年，2009年。视图:出版商网站|谷歌学术
29. Z. H.玉，D. J.王，D. C.猛，J.黄，和X J.聂，“突变NPHS1在中国孩子先天性肾病综合征”遗传学和分子研究卷。11，没有。2，第1460至1464年，2012。视图:出版商网站|谷歌学术
30. E.安吉利斯，J.麦克法兰，J.-S.Du等人，“神经细胞黏附分子L1的病理错义突变影响嗜同性和异嗜性结合活性，”EMBO杂志第18卷，no。第17页，4744-4753,1999年。视图:出版商网站|谷歌学术
31. S. H.程，R. J.格雷戈里，J. Marshall等人，“有缺陷的胞内运输和CFTR的处理是最囊性纤维化的分子基础”，细胞第63卷，no。1990年，第827-834页。视图:出版商网站|谷歌学术
32. 周志刚、龚志刚、艾普斯坦，“人类长QT综合征的HERG通道功能障碍”。细胞内运输和功能缺陷"该生物化学杂志卷。273，没有。33，第21061-21066，1998。视图:出版商网站|谷歌学术

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