的14q32.33染色体缺失通过阵列比较基因组杂交的患者中检测到与Dubowitz综合征的特点

摘要

我们报告一个4岁女孩的墨西哥起源的临床诊断Dubowitz综合征谁携带在通过阵列比较基因组杂交（的aCGH）确定的14q32.33位点从头端缺失。Dubowitz综合征是一种罕见的疾病，其特征在于的功能，包括发育迟缓，身材矮小，小头畸形，小颌，湿疹，telecanthus，睑裂，眼睑下垂，内眦褶皱，宽鼻梁，圆头鼻子一个星座，轻度至中度发育迟缓，和高亢的声音嘶哑。这种综合征被认为是常染色体隐性遗传;然而，病因尚未确定。这是此删除与此表型相关联的第一次报告;这是可能的，这缺失可能是因果关系的Dubowitz拟表。

1.介绍

Dubowitz综合征是由Dubowitz [于1965年最初描述1，包括侏儒症，低出生体重，湿疹和独特的面部外观。自1965年以来，已报告约200例[2- - - - - -4]。Dubowitz综合征被认为是跟随，因为一些与父母的影响综合征Dubowitz姐弟的情况报告继承的隐性模式。

大约10例14q32.3缺失终端已经报道了，虽然十分罕见，有“14q32.3缺失综合征”的表型已经建立[5- - - - - -7]。有归因于Dubowitz综合征23个特异的临床特征;只有其中的两个是14q32.3缺失综合征的具体不部分（2,3趾指畸形和cytorchidism（见表1））。此外，还有21个的14q32.3缺失综合征和这些特征的5指出还没有被关联地Dubowitz综合征（高额头，增宽，横向额头毛症，单掌折痕，和五指描述的临床特征（见表1））。有16个，对于两个14q32.3末端缺失综合征和Dubowitz综合征重叠的临床特征。

Dubowitz综合征是一种多发性先天性异常综合征智力缺陷和生长障碍。很少有患者适合所有的这种综合征的临床特征。迄今为止，Dubowitz综合征已被描述为一种罕见的，常染色体隐性疾病，其特征在于小头畸形，生长迟缓，面部不对称，睑裂，头发稀疏和眉毛的低集耳，和精神发育迟缓。此外，其他特点包括软高亢的声音，牙齿和颅面畸形，硬腭变形，湿疹，语言上的困难和反感的人群。显著的表型变异进行了描述。由于缺乏在Dubowitz的其他情况下，阵列比较基因组杂交（的aCGH）测试的，所以不可能说我们的患者的缺失是否重叠先前描述为14q32.3终端缺失综合征的病例。我们相信，我们与阵列检测14q32.3缺失患者有Dubowitz综合征的许多功能。

2.病例报告

先证者是出生于经阴道分娩一名27岁的孕妇3条第2款的母亲这是在33周妊娠引产因为宫内发育迟缓（IUGR）和羊水过少一个女性。她的母亲否认妊娠期间酒精或药物的使用。怀孕是显著为胎儿宫内发育迟缓，因为在妊娠20周与3-4周的增长滞后。

在出生时，先证者是蓝色和软，没有呼吸努力，需要正压呼吸机的帮助。她的阿普加分数是5分，1分和7分。胎龄为1477 g(10-25%)，身长42 cm(25-50%)，头围30 cm(25-50%)，分娩参数较小。宽的囟门，从前额中部到枕部，前后囟门连续，双侧小眼症，小口小颌，左侧低耳。进行脱氢胆固醇分析，结果在正常范围内。她在NICU呆了18天，然后出院给她的父母。

报告的家族病史的审查非缴费。没有出生缺陷，发育迟缓，智力低下，或多次流产史。父母报告没有血缘关系。有没有发展方面的问题，出生缺陷或畸形特征两名年龄较大的兄弟姐妹。

25个月大时，临床特征提示可能诊断为杜博维茨综合征。患者有开口体质，左眼上睑下垂，睑裂向下倾斜，远距骨，内眦皱褶，小头畸形(小于2厘米)，发育迟缓和生长迟缓。在48个月大的时候，患者仍然有语言延迟，据报道，他知道很多简单的单词，并且刚刚开始形成2-3个单词的短语。病人正在接受特殊的学前教育，以帮助发展技能。尽管进行了高热量营养补充，但患者仍然很难增加体重(约为她年龄组的第三百分位)1,2,3.,4)。她的临床特征列于表中1并比较了与Dubowitz综合征和14q32缺失综合征相关的大部分特征。之前的12例据报道,14日问删除综合症,以下报告颅面特征:广泛的人中8(8),宽阔扁平的鼻桥(8)7、telecanthus 10(8),张力减退10(8),高口感10(8)上唇薄(5)4,blepharophimosis(8) 6、尖下巴9(5),畸形的螺旋线(7)4,小口(8)4,向下倾斜的睑裂(8)4,和斜视9 (4)8]。颅面功能，如面部不对称，睑裂，头发稀疏和眉毛和低设定耳朵以及其他特征，如生长限制和发育障碍是与Dubowitz综合征的完形一致。

染色体分析显示正常女性核型为46，在400-550条带水平为XX。阵列比较基因组杂交(aCGH)，使用3141个BAC探针针对所有染色体的多个位点进行重复操作，显示出基因组失衡。标记为CTD-2194E2和RP11-47P23的BAC探针在14q32.33至14qter处出现末端缺失。根据hg18注释，这对应于基因组坐标103,572,825到106,339,477(图)5)。

亲本的aCGH研究，随后执行该均正常，因此该删除在患者大概是从头。没有其他家庭成员进行了测试。

3.讨论

对于Dubowitz鉴别诊断通常包括胎儿酒精综合症和胎儿酒精谱系障碍，布卢姆综合征，迪乔治综合征，雅各布森综合征和米歇尔综合症（oculopalatoskeletal综合征）。所有这些综合征被排除病人。布卢姆综合症呈现前和出生后生长不足，太阳灵敏度和毛细血管扩张的低血糖和皮肤色素沉着。迪乔治综合征包括先天性心脏缺陷，免疫缺陷，口面clefting，小颌，耳廓畸形，增宽，和钝鼻子的存在。雅各布森综合征是由生长延迟，发育迟缓，trigonocephaly，斜视，telecanthus，宽鼻梁和下颌后缩鉴定。米歇尔斯综合症由睑裂，上睑下垂，和内眦赘皮逆位加眼睛的前眼部的发育缺陷以及骨骼缺陷中的隐性脊柱裂，颅缝早闭，颅不对称，唇腭裂，形式指出听力丧失，轻度精神发育迟滞。与布鲁姆综合征的关系没有特定的皮肤结果或太阳敏感性注意到我们的病人。此外，由于没有先天性心脏缺损，口面clefting，骨骼异常，以及trigonocephaly，或其他形式的颅缝早闭的使得迪格奥尔格，雅各布森的诊断，和米歇尔斯综合征的可能性不大。

在感兴趣的区域有48个已知基因;其中16个与特定的临床特征有关(表)2)。此外，还有十个三个免疫球蛋白基因在这个区域。湿疹，这是Dubowitz综合征的一大特点，可能与免疫球蛋白的失调。CKBE与脑型肌酸激酶相关的基因，是能量代谢的中枢神经系统的必要组成部分。HFM和MCOP1分别是与面肌和矮身材分离类型1小眼，相关的基因。这两者都与可以链接到Dubowitz表型颅面形态有关。斯梅尔，常染色体显性遗传下肢脊髓性肌萎缩，也被删除的区域的一部分。我们觉得这是感兴趣的基因，由于肌张力减退是在Dubowitz和染色体14q32缺失综合征的共同特征。

在缺失的区域，基因JAG2已知它能为受体蛋白Notch1创造配体。JAG1，与常染色体显性遗传Alagille综合征相关JAG2在结构上所有当前标识的Notch配体[相似9,10]和Notch信号传导途径是对于在许多后生动物生物体适当的胚胎发育所必需的保守间信号传导机制。此外，小鼠模型已经表明Notch信号介导的JAG2起着肢体，胸腺的重要作用，以及颅面发展[11]。与notch1诱导的骨骼变形通过成骨细胞分化以及JAG1和JAG2与面部畸形的关联贷款支持，JAG2是一个关键基因的破坏，可能导致先证者的表型。

杜博维茨综合征是一种罕见的疾病，以前人们认为是常染色体隐性遗传，没有已知的诊断测试可用。我们认为我们的病人提供了一个具有杜博维茨综合征临床特征的染色体异常例子。我们认为，14q32.33至14qter位点2.77 Mb的缺失可能为今后Dubowitz综合征的发病机制提供线索，并使这些表型涉及的基因和位点得到更清晰的认识。历史上，通过染色体分析来进行染色体的缺失和重排，已经帮助医学界在疾病识别的候选区域中进行了鉴定。缺失，就像在我们的病人中看到的那样，可以通过引起敲除效应来识别常染色体隐性遗传条件下的候选基因。目前，我们还不能确定杜博维茨样综合征的病例是否与染色体缺失有关，或者染色体缺失是否会敲除该基因的一个副本，导致同源染色体上的同一基因出现另一个致病性突变。未来的研究可能是有必要的。

使用aCGH技术对其他Dubowitz患者进行测试，可以揭示这是孤立的还是Dubowitz患者常见的。JAG2基因缺失或点突变可能导致Dubowitz综合征或先前描述的14q32.3缺失综合征的表型。这也可能导致一个连续的基因综合征效应，导致所描述的表型。此外，对14q32末端缺失综合征患者的aCGH检测可以帮助确定我们患者的缺失是否与之前报道的缺失存在重叠。

利益冲突

作者没有经济、学术或个人利益冲突。

参考

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