广泛的在网上分析ATL1基因 : 发现五种可能导致遗传性痉挛性截瘫3A型的突变

摘要

背景. 遗传性痉挛性截瘫3A型（SPG3A）是遗传性痉挛性截瘫（HSP）的一种神经退行性疾病。它是第二常见的HSP类型，其特征是进行性双侧对称性痉挛和腿部无力。SPG3A基因突变和表型-基因型相关性尚未被认识。这项工作的目的是对人群中最具破坏性的单核苷酸多态性进行分类ATL1并利用多种计算分析工具预测其对功能和结构水平的影响。方法．的原始数据ATL1从dbSNP数据库中检索基因，然后使用大量的计算分析工具。另外;我们将之前功能分析工具中常见的六种有害结果分别提交给I-mutant 3.0和MUPro，以研究它们在结构水平上的影响。的三维结构ATL1由RaptorX进行预测，并使用UCSF Chimera进行建模，比较天然氨基酸和突变氨基酸之间的差异。结果．249个nssnp中有5个被列为最有害的，分别是rs746927118、rs979765709、rs119476049、rs864622269和rs1242753115。结论．在本研究中，我们通过多种方法研究了nssnp对at1基因的影响在Silico.发现5个nsSNPs (V67F, T120I, R217Q, R495W，和G504E)是有害的SNPs，它们对ATL1蛋白有功能影响，因此，可以在4岁之前作为基因组生物标志物;此外，通过评估药物对这种致残疾病的反应，它可能在药物基因组学中发挥关键作用。

1.介绍

遗传性痉挛性截瘫类型3A（SPG3A）是遗传性痉挛性截瘫的神经变性疾病遗传型（HSP）[1]. SPG3A是第二常见的HSP类型[2-4.］.SPG3A的特征在于肌肉僵硬截瘫和症状发病初期[5.那6.];然而，在极少数情况下，新生儿发病非常严重的特点有报道[6.］.SPG3A已经在不同人群中[被确认7.-10］.

对HSP的分子基础的认识正在迅速增加;不同的基因导致临床上难以区分的HSP类型[11-13］.SPG3A是由杂合突变引起的ATL1基因;ATL1是一个蛋白编码基因，位于14号染色体前链22位(14q22.1)。它为atlastin-1蛋白的生产提供指导，atlastin-1蛋白是鸟苷三磷酸酶(GTPases)家族的成员。它主要在大脑和中枢神经系统的脊髓中产生。在神经元中，该蛋白主要定位于内质网，负责内质网管状网络的生物发生;此外，它位于轴突生长锥神经元的顶端，指导传递神经冲动的轴突的生长和发育[14-18］.突变ATL1基因在早发HSP患者中更常见。[19这些突变包括大量错义突变，特别是鸟苷结合域[7.］.小的插入和缺失以及整个外显子的缺失，但到目前为止，基因型表型的相关性尚不清楚[20.］.ATL1基因突变可能破坏神经元功能，导致这些细胞内物质分布的损伤和神经元轴突生长的限制。这些问题会导致皮质脊髓束神经元功能异常或死亡。结果，他们将无法传递神经冲动，特别是其他神经元和下肢肌肉。这种功能受损导致3A型痉挛性截瘫的体征和症状。

人口资料库(http://exac.broadinstitute.org/)声称一种罕见的良性snp也在ATL1在健康的人。此外，一种罕见的变异ATL1已被报道在轴突运动神经病变[17那21]和遗传性感觉神经病变I型患者[22］.最重要的是，由于没有治愈的，它是适当的遗传咨询对任何因为治疗不对症变种相关SPG3A的表现至关重要;肌肉僵硬可以与口服巴氯芬或替扎尼定被处理;物理治疗应结合，以改善患者的生活质量[1］.

这一问题的根源在于，遗传差异对大分子功能的影响差异很大，使基因型-表型相关性难以解码;一些研究表明，连锁分析是一种有助于理解这种相关性的有益方法。[23］.

这是第一次在编码区进行翻译生物信息学分析ATL1旨在对4岁前可作为基因组生物标记物的nssnp进行分类的基因;此外，通过评估这种致残疾病的药物反应，它可能在药物基因组学中发挥关键作用[24-29］.

2.方法

2．1.数据挖掘

的数据ATL1基因从dbSNP数据库检索，(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/)，而蛋白质参考序列是从UniProt数据库中获得的(https://www.uniprot.org/)．

２.２.功能分析

2.2.1. 筛

采用SIFT法观察各氨基酸替代对蛋白质功能的影响。SIFT根据通过PSI-BLAST收集的紧密相关序列序列中的保守氨基酸残基的程度预测破坏性SNPs[30.］.

2.2.2。PolyPhen-2

polyphen2代表多态性表型版本2。我们使用polyphen2通过物理和比较的方法研究每种氨基酸取代对蛋白质结构和功能特性的潜在影响。输入数据需要突变、天然氨基酸和改变氨基酸的登录号和位置[31］.

2.2.3。PROVEAN

它预测的氨基酸取代是否对接地的基于比对得分的蛋白质的生物功能的效果。如果PROVEAN得分是≤-2.5，该蛋白质变体被预测为具有“有害”的效果，而如果PROVEAN得分> -2.5，所述变体被预测为具有“中性”的效果[32］.

2.2.4. SNAP2

这是一个训练有素的功能分析基于Web的工具，通过采取多种功能兼顾效果和中性的SNP区分。SNAP2具有83％的准确度（效果/中性）。它被认为比其他方法[重要和实质性的增强33］.

2.2.5。单核苷酸多态性与GO

它是基于该方法准确地预测来自蛋白质序列与疾病相关的突变支持向量机（SVM）。概率得分高于0.5表明突变父蛋白功能与疾病相关的效果。[34］.

2.2.6款。PHD-SNP

它是一个基于在线支持向量机(SVM)的分类器，优化后可以预测给定的单点蛋白突变是否可以归类为疾病相关或中性多态性。[35］.

２.３.稳定性分析

2.3.1。I-Mutant 3.0

蛋白质稳定性的改变会扰乱蛋白质的结构和功能。I-Mutant是一套支持向量机。这为预测单位点突变后蛋白质稳定性的变化提供了机会。从UniProt中检索ATL1蛋白的FASTA格式序列，作为预测突变对蛋白质影响的输入，计算稳定性RI值(reliability index)。[36］.

2.3.2。MUPro

它是一种基于支持向量机的工具，用于预测非同义SNPs的蛋白质稳定性变化。预测能量变化的值，并计算用于测量预测置信度的-1到1之间的置信度得分。得分<0表示变异降低了蛋白质的稳定性;相反，>分表示该变异增加了蛋白质的稳定性。[37］.

２.４.生物物理和可视化分析

2.4.1。希望工程

它是一个从多个数据库（如UniProt）搜索结构数据的服务器。ATL1蛋白的FASTA格式序列是从UniProt检索的，该序列被用作预测我们感兴趣的SNP的生物物理验证的输入。希望工程提交的主要目的是分析和确认我们先前获得的结果[38］.

2.4.2。RaptorX

在蛋白质数据库中没有完整的人类ATL1蛋白的三维结构。因此，我们使用RaptorX生成野生型ATL1的三维结构模型。从UniProt中检索到ATL1蛋白的FASTA格式序列，作为预测人类ATL1蛋白三维结构的输入。[39］.

2.4.3。加州大学旧金山分校嵌合体

UCSF嵌合体是用于交互式可视化和分子结构和相关的数据，包括密度图，超分子组装，序列比对，对接结果的分析，和构象分析嵌合体（版本1.8）[一个高度可扩展的程序40］.

2.4.4。拉马钱德兰情节分析

通过Ramachandran图的几何验证提供了一个单一的测量方法，封装了键角扭曲中包含的主要结构验证信息。我们使用从RaptorX获得的ALT1蛋白的BDP模型，并将其提交到该软件中，然后下载得到的预测结果[41］.我们也从奇美软件中使用的模型飞机的命令，以可视化的Ramachandran图。

2．5．ConSurf服务器

这是这表明在PDB已知结构的蛋白质进化保守性审查的Web服务器。ConSurf检测相似的氨基酸序列，并运行multialignment方法。跨物种保守氨基酸检测使用特定的算法其位置。[42］.

2.6。GeneMANIA

它是一个web服务器创建关于基因功能的命题，调查基因学家和为功能分析优先排序的基因。GeneMANIA预测算法的高准确度和庞大的数据库使GeneMANIA成为任何生物学家的有用工具。[43］.

2.7. 克林瓦尔

这是人类的变化和表型之间的关系，有证据支持的报告研究的公共档案。我们用它来比较我们与临床一个[预测方法44］.

2.8。变异效应预测器(VEP)

ensemble Variant Effect Predictor软件提供了一种有组织的方法来注释和帮助确定突变优先级的工具集。输入数据格式为变异标识符列表，输出选择1000个基因组组合种群进行筛选，扩大种群覆盖范围[45］.

结果

从NCBI中恢复的编码区域的SNPs总数为249个，这些SNPs被提交到不同的功能分析在线工具中，(图1) 249个nsSNPs中有98个受SIFT影响，118个受pholyphen2影响(44个可能破坏，74个可能破坏)，122个受PROVEAN影响;三阳性破坏性snp是从之前的三种在线工具中过滤出来的;在41个SNPs中，有8个SNPs被SNAP2预测为具有破坏性。（桌子1)第二次筛选后，SNPs数量减少到8个，然后提交到SNPs& go、PhD-SNP和P-Mut中，以获得更准确的snp对功能影响的结果;三种工具中三阳性者为5个SNPs(见表)2）;在另一方面，在这些5个SNP的稳定性分析由I-Mutant3.0和MUPro测试，稳定性分析表明，所有5个SNP降低蛋白质稳定性，除了一个SNP（T120I），通过预测I-Mutant3.0以增加蛋白质的稳定性。（桌子3.)．我们还通过Ramachandran图分析了预测蛋白的结构完整性，结果显示96.2%的残基位于有利区域(表)4.)．

4.讨论

体外方法花费了大量的时间和费用，这可能会也可能不会从研究中得到积极的结果;另一方面，计算方法完全不同;它以低成本节省了时间，并提供了快速的结果，以提高我们对变异如何可能中断蛋白质结构和功能的理解[46那47］.

错义突变经常发现，在进化上保守的区域出现。那些有在蛋白质的结构和功能水平的关键作用。[48-50因此,我们的在Silico.对的编码区域进行了分析ATL1该基因发现了五种可能导致SPG3A的致病突变。这五个有害的SNPs是经过广泛的计算分析和七个在线工具得出的（图1）1)用于研究各SNP对功能的影响;结果之所以在很多时候不同，是因为它们运行的序列和基于结构的算法不同;(表1和2)，而使用两个在线工具(I-Mutant和MUPro)调查每个SNP对稳定性影响的影响，分析显示，除了I-Mutant3.0预测的一个SNP (T120I)增加了蛋白质稳定性外，所有5个SNP都降低了蛋白质稳定性，(表3.)，从而提出这些变异可能破坏氨基酸相互作用的稳定性，导致蛋白质在一定程度上的功能偏差。

所有这些SNPs (V67F、T120I和G504E)都是从未检测的dbSNP中恢复的，并且都被发现是有害突变;而这些SNPs (R217Q和R495W)被恢复为致病性，这与我们的发现一致(见表)2)．

为了研究这些变体的生物物理特性，希望工程服务器被用于此目的；RAPTROX用于创建ATL1蛋白的三维结构模型（图2)，而UCSF Chimera则用来观察氨基酸变化(图3.）;在(图4.）：（V67F）：，氨基酸缬氨酸在67时变化对苯丙氨酸;突变的残余物位于域中，对于其他分子结合并与蛋白质活性重要的结构域中的残基接触是重要的。突变可能影响该相互作用，从而干扰从结合域转移到活动域。突变引入具有不同性质的氨基酸，其可以扰乱该域并取消其功能;野生型残留物非常保守，但突变残留物位于高度保守的位置附近。

在(图5.)：（T120I） : 氨基酸苏氨酸在120位变为异亮氨酸；突变残基大于野生型残基，这些差异干扰了与金属离子（MG）的相互作用；野生型和突变型残基之间的这些性质差异很容易导致与核苷酸（GTP）相互作用的丧失，从而直接影响蛋白质的功能。突变位于一个域内，在UniProt中注释为（GB1/RHD3 G型）。在此位置仅找到此残留物类型。100%保守残基的突变通常会损害蛋白质。

在(图6.): (R217Q) : the amino acid arginine changes to glutamine at position 217; in the 3D structure, the wild-type residue has interactions with a ligand annotated as GDP. The difference in properties between wild-type and mutation can easily cause loss of interactions with the ligand, because ligand binding is often important for the protein’s function, and this function might be disturbed by this mutation. The wild-type residue charge was positive, while the mutant residue charge is neutral; the difference in charge will disturb the ionic interaction made by the original, wild-type residue. The mutated residue is in contact with residues in another domain. It is possible that the mutation disturbs these contacts and as such affect the protein function.

在(图7.): (R495W) : the amino acid arginine changes to tryptophan at position 495; the mutation is located within a stretch of residues annotated in UniProt as a special region, sufficient for membrane association. The differences in amino acid properties can disturb this region and disturb its function. The wild-type residue charge was positive, the mutant residue charge is neutral, and the loss of the charge can cause loss of interactions with other molecules or residues; the mutation introduces a more hydrophobic residue at this position. This can result in loss of hydrogen bonds and/or disturb correct folding.

在图8.(G504E):氨基酸甘氨酸495位谷氨酸变化;野生型残基是一种甘氨酸，是所有残基中最灵活的。这种灵活性可能是蛋白质功能所必需的。这种甘氨酸的突变可消除这种功能。野生型残基电荷是中性的，突变型残基电荷是负的，这可能导致配体或其他具有相同电荷的残基的排斥。这个残差的扭转角度是不寻常的。只有甘氨酸具有足够的柔韧性来产生这些扭转角，突变成另一个残基将迫使局部骨干形成错误的构象，并扰乱局部结构。

通过算法和软件需求预测结构，以通过如Ramachandran图分析，其测量所述结构化数据的准确性[其他软件进行验证51］.在我们的例子中，96.2%的残基位于有利区域，这极大地验证了我们预测的结构(表1)4.)．此外，Chimera软件预测显示大多数扭转角位于允许区域，这表明这是一个高质量的蛋白质结构(图)9.)．

我们还使用Consurf服务器检测了ATL1蛋白的保守区，结果显示有4个SNPs (V67F, T120I, R217Q, R495W)位于高度保守区，可以直接影响蛋白的功能(图)10)．

我们还用了GeneMANIAATL1有许多动态功能：内膜系统组织，内质网的组织和蛋白质homooligomerization。的基因共表达用，共享相似proteindomain，或促成实现类似的功能，如图（表5.；数字11)．

我们还使用ClinVar来比较我们的结果，这是由硅方法和临床方法发现的;在R217Q中，SNP被发现是致病的，我们的结果与这个结果不匹配[52]; 然而，一些基于证据的研究与我们的结果相吻合[53那52］.在第二个SNP (R495W)中，ClinVar的相关临床研究表明，我们的结果与报道的记录相匹配，这是一种致病变体[54]，而对于其他的单核苷酸多态性（V67F，T120I和G504E），我们没有发现任何相关的临床研究。

变异效应预测器使用以前检测到的突变的广泛的参考数据数组注释突变，基于证据的结果，和突变的生物物理后果的估计，这就是为什么VEP是一个准确的网络工具[45］.VEP描述监管后果几个突变，包括编码区在15个突变，一个非编码区域内的15个突变，上游基因内2个突变，下游基因内9个突变，非编码转录物的外显子内的1个突变，和5素UTR变体在2个突变；简要地说，编码区中的突变影响蛋白质的功能，同时非编码区中的突变可以显著影响疾病，并且可以是在表型特征有助于和RNA结合蛋白（限制性商业惯例）55那56]而上游、下游、5′-和3′-UTR的突变可能影响转录或翻译过程[57］.结果如表所示6.,而图12演示简要饼图和统计数据。

这项研究是第一个生物信息学分析，而其他所有研究都是在体内和体外分析[17那19］.综上所述，5个致病突变在编码区被认为是最具致病性的snpATL1可能导致SPG3A的基因，因此可以作为SPG3A的基因组生物标志物。最后，建议采用湿法实验室技术来支持这些结果。

5.结论

在这项研究中的nsSNP在冲击ATL1基因通过多种生物信息学工具研究发现，5个有害的SNPs (V67F, T120I, R217Q, R495W，和G504E)的存在，它们对ATL1蛋白有功能影响，因此，可以作为4岁前的基因组生物标志物;此外，通过评估药物对这种致残疾病的反应，它可能在药物基因组学中发挥关键作用。

数据可用性

所有结果基础的数据都可以作为本文的一部分使用，并且不需要额外的源数据。

的利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

致谢

作者承认在巴厘岛大学科研工作的支持合作。作者没有获得任何关于这篇文章的研究、作者和/或发表的资金支持。

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