蛋白酶体疾病的遗传学

文摘

蛋白酶体是一个大型、多单元复杂,能够降解胞内蛋白。多态性在蛋白酶体单元与心血管疾病、糖尿病、神经系统疾病和癌症。蛋白酶体基因多态性PSMA6(−8 c / G)与三个不同的疾病:2型糖尿病、心肌梗死、冠状动脉疾病。蛋白酶体的一种类型,immunoproteasome,其中包含诱导催化亚基、适应生成肽抗原表达。它最近表明,突变和多态性immunoproteasome催化亚基PSMB8与一些炎症和autoinflammatory疾病包括Nakajo-Nishimura综合症,蜡烛综合症、肠结核分枝杆菌感染。这种全面审查了疾病在蛋白酶体与人类疾病相关的基因多态性,蛋白酶体功能的生理调节这些多态性。考虑到大量的子单元和中央的重要性蛋白酶体在人体生理学以及快节奏的检测蛋白酶体与人类疾病相关的多态性,可能其他蛋白酶体与疾病相关的基因多态性将检测到在不久的将来。虽然疾病有关的多态性现在容易发现,使用这种基因信息的挑战将是临床受益。

1。介绍

在过去的十年里,基因分型进行了重大改进效率,测序技术和统计方法,为研究人员提供更好的机会来定义序列变异的作用在人类疾病的发展1- - - - - -3]。许多人类疾病目前已知有遗传因素。所有人开始他们的生活从父母遗传生殖细胞突变。然而,人类遗传密码不断受到突变可以发生在细胞分裂或暴露于环境因素如紫外线辐射后,化学物质,或病毒。这些突变可能导致改变功能的蛋白质,蛋白质畸形,甚至缺少蛋白质。这些变化发生的由于特殊的突变对生物功能没有影响(沉默突变),有些可能是有益的,有些可能会导致疾病。这些群体内遗传多样性是重要的遗传变异。

(GWA)全基因组关联研究已经确定了等位基因相关的复杂的障碍;然而这些等位基因似乎与疾病相关的只有在特定的人群。大多数调查使用密集的地图单核苷酸多态性(SNPs)以及单来自这些多态性。确定底层SNP或单体型与疾病之间的因果关系是当前一个重大的挑战。多态性(称为“等位基因”)经常发生(或更高频率的1%)在普通人群中比突变(4,5]。单核苷酸多态性(snp)是最常见的人类DNA多态性的多态性,占90%。大多数单核苷酸多态性有两个等位基因是指定的“大”和“小”基于他们的观测频率一般人群。在每个SNP,一些基因型可能因为染色体都是父系和母系血统:主要的等位基因的纯合子,杂合的,或者小的等位基因纯合子。据估计,超过1000万个snp发生在我们的整个基因组(每100 ~ 300基地)6]。因为大量的在整个基因组单核苷酸多态性,调查的大量个人的snp是耗时和昂贵。全基因组测序对大样本数据也不可取,因为许多snp是罕见的和(“独生子”)仅出现一次或两次(“双张中的一张牌”)分析样品。

单体型是指个体的集合短串联重复序列基因突变在相邻位置(位点),是一起遗传的。基因组扫描方法找到区域与疾病相关的现在更有效由于努力如人类基因组单体型图6]。人类基因组单体型图包含单体型及其单核苷酸多态性的地图,允许用户选择一组单核苷酸多态性研究已知的基因组区域和疾病之间可能存在的相关性研究。较小的实验室现在能够分析多个基因属于相同的路径,而不是分析单个单个基因多态性。这些进步导致新发现的基因多态性在蛋白酶体与重大人类疾病有关。

1.1。Ubiquitin-Proteasome系统(UPS)

UPS是降解细胞内蛋白质的主要途径。的细胞过程所涉及的UPS系统令人印象深刻,包括细胞周期调控、细胞分化、去除异常和错误折叠的细胞内蛋白质,和一代的抗原肽(7- - - - - -10]。UPS-mediated蛋白质降解的第一步包括泛素化,它充当一个信号退化,由一系列酶促反应而引起酶,细胞壁的反应涉及至少三种类型E1, E2和E3(图1)。ubiquitin-activating酶(E1)生成激活泛素(乌兰巴托)通过一个ATP-dependent机制。激活乌兰巴托是ubiquitin-conjugating转移酶(E2),连同泛素蛋白连接酶(E3)、结扎乌兰巴托赖氨酸残基在蛋白质基质(11]。泛素化的过程发生多次导致ubiquitinated基质蛋白酶体或公认的蛋白酶体相关蛋白。一旦绑定到蛋白酶体,polyubiquitin衬底上标签被deubiquitinases允许乌兰巴托回收的细胞。然后展开deubiquitinated衬底和易位到20年代核心由19 s调节粒子。一旦进入核心,基质降解的蛋白水解酶20 s蛋白酶体。蛋白酶体包含三个蛋白水解活动:caspase-like (我),trypsin-like (2我),chymotrypsin-like (5我)活动。

细胞的蛋白酶体功能的重要性是以实验证据表明,蛋白酶体在特定组织的蛋白水解能力随年龄增长而下降,这蛋白酶体活性下降有关生物体的寿命(12- - - - - -16]。相比之下,长期裸鼹鼠和百岁老人蛋白酶体水平升高和活动(15,16]。衰老细胞的受损蛋白质水平增加,可能增加蛋白酶体上的负载(17]。这个提议的蛋白酶体活性和蛋白酶体衬底负载之间的不平衡已经建议负责蛋白质总量的累积老化细胞。蛋白酶体的影响蛋白水解能力的复制寿命酿酒酵母研究了利用遗传系统,允许大量的UPS组件操纵在转录水平(18]。增加UPS-related转录因子的水平Rpn4上调UPS组件和提高复制的寿命和抗proteotoxic压力。蛋白酶体能力的提高对寿命的影响是独立于proteotoxic应激反应(18]。

在酵母模型对神经退行性疾病,蛋白酶体容量升高导致改善间隙有毒亨廷顿的片段,表明延长寿命的可能与消除受损蛋白质在老细胞(18]。过度的蛋白酶体deubiquitinating亚基Rpn11扩展寿命在飞19]。在秀丽隐杆线虫蛋白酶体的差别,对这些监管粒子单元导致大幅缩短寿命的20.]。

1.2。蛋白酶体组件

蛋白酶体是multicatalytic酶是高度保守的。主要细胞内形成由两个大的复合体,20年代和19 s复合物(图2)[21- - - - - -23]。水解酶中发现原始细菌以及细胞核和细胞质的真核生物。蛋白酶体的复杂是至关重要的细胞过程,如删除任何蛋白酶体基因在真核生物中是致命的24,25]。20年代蛋白酶体,或核心粒子,包含蛋白水解网站负责蛋白质降解。20年代蛋白酶体是一个28-subunit barrel-like四个环的子单元(两个结构和两个戒指,安排包含七个子单元),每个环。每一个和亚基发生在重复和三个的亚基蛋白水解能力:1(编码PSMB6基因),caspase-like蛋白水解活动;2 (PSMB7),trypsin-like活动;和5 (PSMB5),chymotrypsin-like活动。基因和蛋白质的蛋白酶体的组件的名字如表所示1。19 s蛋白酶体复杂,或监管复杂,最重要的是调节底物识别、处理和运输底物的催化室核心(20多岁26]。调制20多岁和26 s水解酶的转译后的修改已被证明影响蛋白酶体活性(27]。十九年代比20年代结构更复杂,有六个不同的atp酶展开球状蛋白质,绑定polyubiquitin链non-ATPase监管子单元,non-ATPase监管子单元分裂泛素的半个polyubiquitinated蛋白质。ATP-dependent 19年代监管复合物参与展开,把polyubiquitinated基质到20年代复杂的内部。一旦进入20年代核心基质降解为寡肽。而不需要ATP水解分裂底物肽债券,需要ATP衬底展开和易位到蛋白酶体的20年代核心室。19 s蛋白酶体可以取代其他蛋白酶体催化剂复合物(也叫11,编码PSME基因),或PA200 (PSME4)[28- - - - - -30.]。PI31 (PSMF1)的20年代蛋白酶体抑制激活19和11年代和抑制蛋白质和肽底物的水解20 s蛋白酶体31日,32]。细胞,多种形式的不同组合的蛋白酶体活化剂(图共存3)。这些不同的形式有不同的蛋白水解活动和功能,可能是疾病的一个重要因素。

另外两个20 s蛋白酶体基因,PSMA8和PSMB11(编码5 t)发生在特定的组织,但目前不知道最近报告了与任何疾病有关33,34]。在哺乳动物睾丸,大多数水解酶含有一个精细胞/精子特异性亚基PSMA8和PA200活化剂(33]。这些哺乳动物睾丸的水解酶,称为spermatoproteasomes,组蛋白polyubiquitin-independent退化的很重要。另一个催化水解酶亚基,5 t,被发现表示只在皮质胸腺上皮细胞(34]。更换5、5我和5 t选择性降低chymotrypsin-like活动的蛋白酶体34]。thymoproteasome(蛋白酶体5 T)是重要的发展CD8 (+) T细胞在胸腺中起着关键作用生成类MHC I-restricted CD8 (+) T细胞在胸腺选择曲目(34,35]。

2。20 s蛋白酶体突变和多态性

尽管所有PSMA和PSMB基因有已知的基因突变38),只有少数20 s蛋白酶体已经检测出多态性与疾病相关的基因。表2显示了蛋白酶体基因的多态性与疾病相关联。对齐的人类PSMA(图4)和人类PSMB(图5蛋白质序列显示PSMA和PSMB蛋白质有同源性。系统发生的分析PSMA和PSMB蛋白质亚基显示所有子单元相互进化相关(图6)。目前的证据表明,两本构20年代的基因,PSMA6和PSMA7与人类疾病相关的多态性。

2.1。PSMA6

蛋白酶体的基因,PSMA6蛋白,编码一个246残渣1。这种蛋白质在结构上重要的形成外20年代的环核心蛋白酶体。的1蛋白质功能也可能被转译后的调制的修改包括磷酸化、糖基化,和赖氨酸乙酰化作用60,84年]。在人类中,PSMA6最密切相关PSMA4和PSMA2(图6)。的位置PSMA6基因发生在一个区域包含微卫星,与冠状动脉疾病(CAD) (85年),2型糖尿病(T2DM)病人体内(86年),和严重的疾病87年]。

2.1.1。冠状动脉疾病

之间没有联系的两个单核苷酸多态性(rs1048990和rs12878371)PSMA6基因,以及两个单核苷酸多态性KIAA0391基因和一个SNP的下游基因,与CAD沙特人口(1071病人和929个对照组)检测(85年]。这两个基因,KIAA0391和PSMA6。据报道,这都使个人计算机辅助设计,形成一个集群的进化染色体地区14 q13.2。有趣的是,两个单染色体区域(五个snp在100 kb染色体14)的区域包括KIAA0391和PSMA6基因,1 a-2g-3c-4a-5a和1 a-2g-3g-4a-5a,显示的风险增加CAD和心肌梗死(MI),而另一个单体型,1 t-2g-3c-4g-5a,显示减少CAD和MI的风险(85年]。后结果表明,可能会增加疾病风险因素确定调查单,而不是单核苷酸多态性。其他最近的实验数据表明,单比个人更预测snp在确定风险因素复杂疾病(90年]。

CAD是一种复杂的疾病,几个分子途径以及位点和候选基因影响已经提出对CAD的易感性有关。函数序列变异,−8 c / GPSMA6被发现会增加对CAD (72年]。713名白人缺血性中风患者(708控制)和166名非裔美国人缺血性中风患者(117控制)进行了使用优势比(ORs)从多变量逻辑回归模型对20个snp之前显示与心肌梗死或CAD (72年]。的PSMA6 (SNP rs1048990)被发现有一个保护协会与缺血性中风在白种人和非裔美国人(即。,减少缺血性中风的风险)。调查1330例和2554年从日本和韩国的人口控制PSMA6基因型显示,没有证据表明该协会与人口(43]。调查6946 MI患者和2720控制显示的纯合子GG基因型无关多态性在英国人口少(2.1%)比日本人口(8.9%)91年]。之间没有联系PSMA6多态性和MI被发现在英国人口。另一个基因关联研究PSMA6−8 c / G使用210印度北部CAD病人和232个对照组没有显示任何联系PSMA6变体和CAD (92年]。

2.1.2。心肌梗死

在病例对照研究协会中国1884 MI病人和2643个不相关的控制,基因分型的PSMA6 多态性表明这个SNP与MI (73年]。没有关系PSMA6 与性别、年龄、或其他传统的心血管危险因素检测。最近的一项荟萃分析的15991例病例和16784例对照从10个病例对照研究表明,−8 c / G的序列变异是一个风险因素CAD的易感性增加,但序列变异和CAD变化之间的关系在不同种族人群(60]。亚组分析的−8 c / G多态性数据显示增加CAD在东亚人的风险,没有显著的关联其他种族人群。亚组分析显示在所有人口增加MI的风险。

2.1.3。2型糖尿病

有趣的是,同样的的变体PSMA6与CAD基因被发现与2型糖尿病和糖尿病引起的代谢特征在两个中国人口74年]。73年白人MI患者和151名对照基因分型的变体PSMA6基因之间没有联系PSMA6 和MI (75年]。然而,34个糖尿病受试者MI显示重要的联系PSMA6 比85年基因频率控制(75年]。活检标本取自几个病人显示乌兰巴托的缺血性左心室水平和蛋白酶体20年代活动与血浆葡萄糖水平显著相关,与T2DM病人在乌兰巴托水平和20年代蛋白酶体活性高于刻意(75年]。实验数据表明,PSMA6 多态性导致MI磁化率在2型糖尿病,可能通过upregulation UPS。的PSMA6 多态性也报道有关多发性骨髓瘤患者的存活率较低(93年]。

2.1.4。甲状腺机能亢进

甲状腺机能亢进是一种自身免疫性甲状腺疾病,其特征是由于循环自身抗体甲状腺机能亢进。这是最常见的一种甲状腺疾病和一些免疫和甲状腺相关基因似乎影响易感性甲状腺机能亢进(94年]。一个270 kb的染色体区域(14 q13.2-14q13)包含PSMA6多态性和关联分析的5个微卫星重复50拉脱维亚坟墓患者的疾病和116名对照格雷夫斯氏病(87年]。一些特定的等位基因HSMS006和HSMS801(微卫星多态性)经常被发现在一些等位基因HSMS006少坟墓中经常被发现的患者与健康对照组相比。HSMS602等位基因被发现在坟墓的患者在健康对照组(但不87年]。需要进一步分析确认的重要性PSMA6甲状腺机能亢进。

2.1.5节讨论。牛皮癣

几个银屑病易感性位点已被发现(95年]。两个GWA研究的荟萃分析包括1831例病例和2546例对照给102潜在位点。三级复制使用来自密歇根的4064例病例和4685例对照研究,多伦多,纽芬兰和德国发现三个基因组区域,包括一个包含PSMA6和NFKBIA(rs12586317)表明银屑病易感性。苏格兰民族党rs12586317强烈与subphenotypes牛皮癣(银屑病关节炎和纯粹的皮肤的95年]。

2.2。PSMA7

蛋白酶体基因PSMA7编码4、蛋白质,类似于248年的残渣PSMA6在结构。也是转译后的修改磷酸化、糖基化和赖氨酸乙酰化作用60,84年,96年]。的磷酸化4在153年酪氨酸G1 / S过渡和S / G2受损细胞内发展,这表明酪氨酸的磷酸化4在胞内蛋白酶体亚基是重要监管控制(96年]。

2.2.1。智力障碍

测序21000多个基因的编码区从100年患者智商低于50,79影响父母确认新创100年53基因突变(影响77)患者(45]。一个新创杂合的335 c - a颠换PSMA7,导致一个A112D突变,被发现在男性患者严重智力障碍(45),这表明PSMA7智力障碍的基因可能是一个候选人。

3所示。Immunoproteasome突变和多态性

专门的水解酶称为immunoproteasomes(图3)能够裂开基质生成短肽片段作为抗原的淋巴细胞(23,29日,97年]。这些表面抗原呈现细胞(通过MHC复杂)和细胞中发挥重要作用的能力挂载一个特定的免疫反应(97年]。当发生感染时,本地干扰素激素分泌,导致gamma-interferon诱导β亚基的取代本构β亚基。在许多真核immunoproteasomes 19年代复杂的被另一个取代复杂的PA28(或11 s)复杂。胞质PA28复杂由PA28的六元环和PA28子单元的产品PSME1和PSME2基因,分别。核immunoproteasomes包含PA28复杂(PSME3基因)。PA28复合物(帽)明显小于19 s复合物,但更有效地产生抗原肽。它们降解蛋白质ATP-independent地与26 s蛋白酶体(97年,98年]。两个immunoproteasome基因,PSMB8和PSMB9,已被证明是与人类疾病有关。令人惊讶的是,没有多态性基因连接到本构蛋白水解蛋白酶体的活动(PSMB5,PSMB6,和PSMB7)已被发现与疾病相关。有可能是多态性PSMB5,PSMB6,或PSMB7导致蛋白酶体活性的降低可能严重导致胚胎杀伤力。

3.1。PSMB8

PSMB8(蛋白酶体亚基8)型干扰素诱导的基因表达(IFN -),导致蛋白质的upregulation这个基因的产物,5我,它取代了本构催化亚基5 (PSMB5)[99年]。人类的276我被表示为一个残留蛋白质需要72年的蛋白水解去除残留产生一个成熟的亚基(One hundred.]。虽然5我前肽不是必不可少的纳入20 s蛋白酶体,这个序列的存在提高了效率我公司和蛋白酶体成熟101年]。两种拼接形式的人类5我已发现,但两种形式会导致相同的成熟的蛋白质,作为可变剪接发生在前肽失踪在成熟的形式5我。更换5,我增加的能力immunoproteasome疏水后裂开肽和基本的残留物。老鼠缺乏PSMB8基因水平降低了MHC类我细胞表面表达和效率低下的内源性抗原(为什么102年]。的选择性抑制剂5我onx - 0914(以前称为公关- 957),阻止类I-restricted MHC抗原在体外在脾细胞和在活的有机体内在老鼠103年]。在小鼠模型,抑制5我扭转了类风湿性关节炎的迹象,减少细胞浸润,细胞因子的生产,和自身抗体水平,这表明我有一个重要的作用在调节致病性免疫反应(103年]。PSMB8最近被证明有一个角色在细胞因子的生产103年]。onx - 0914阻止il - 6的生产,IL-23, TNF -通过~50%或更大的(103年]。onx - 0914也改善关节炎的疾病在两个小鼠模型(103年]。

基因变异的PSMB8与许多疾病的发展,包括病毒感染、自身免疫性疾病和恶性肿瘤。图7显示了一个示意图好的注释的多态性以及外显子组织PSMB8。蛋白质的结构的产物PSMB8表现出与疾病相关的三个残基的位置也显示在图7。疾病有关的突变的多态性的残留物PSMB8从斑马鱼高度保守的男人(图8)。

3.1.1。JMP综合症

JMP综合征(常染色体隐形autoinflammatory综合征的特点是关节挛缩、肌肉萎缩、小红细胞的贫血,和panniculitis-induced脂肪代谢障碍)患者显示肝脾肿大和hypergammaglobulinemia以及脂肪代谢障碍的手臂,脸和胸。使用全基因组纯合性映射,一个错义突变纯合子(c.224蛋白酶体基因,Thr75Met)PSMB8这个编码5我(LMP7)亚基中检测出两个谱系从葡萄牙和墨西哥JMP综合症(54]。种族隔离的谱系的其他成员的突变发生在一种常染色体隐形的方式。测量的蛋白酶体活性的eb病毒转化淋巴母细胞溶解产物控制主体和受影响(T75)血压得到较好的控制病人显示chymotrypsin-like活动下降,但类似trypsin-like和caspase-like活动受影响的病人相对于控制话题。两个影响患者的血清显示2.8 - 3.5倍,1.6 -9倍和7 - 19-fold增加干扰素的水平,分别引发,il - 6。这些结果和其他结果从这些患者,如增加血清球蛋白和红细胞沉降率没有高程等其它细胞因子il - 1、TNF -,建议开展大量炎症和一个潜在的独特生物标志物签名JMP综合症患者。

3.1.2。Nakajo-Nishimura综合症

Nakajo-Nishimura综合征(NNS)在1939年首次报道Nakajo [104年]。NNS是一种罕见的、明显的炎症和消耗性疾病通常开始于早期阶段和只在日本病人报告105年]。这种疾病的临床特征包括长和厚的手指,世袭lipomuscular萎缩和关节挛缩,周期性高热、过度-globulinemia结节性红斑,肌炎(106年,107年]。甘油梯度离心法提取分离的永生化lymphoblastoid细胞系获得从一个发自耐心,他的杂合的父母,和一个健康的控制显示,这三个蛋白水解蛋白酶体的活动减少NNS病人相对于健康控制。由于较少的样本调查,结果应该被谨慎但表明G210V突变与immunoproteasome活动减少有关。NNS细胞还显示未成熟前20 s蛋白酶体前驱的积累的5我到复杂。在计算机建模的G210V表明这装配缺陷可能是由于接近5我,4,6挨着导致构象变化Thr73和Lys105催化中心的一部分PSMB8。有趣的是,一些G210V突变5我子单元纳入成熟的蛋白酶体似乎不够裂解。这些结果表明G210V突变的影响5我的催化活性和组装20 s蛋白酶体。的多态性PSMB8导致Q49 K氨基酸的变化5我被发现与幼年型类风湿性关节炎(108年]。幼年型类风湿性关节炎的一些特征类似于发自。

3.1.3。蜡烛综合症

慢性非典型中性皮肤病与脂肪代谢障碍和高温(蜡烛综合症)是最近描述autoinflammatory综合症(77年]。Autoinflammatory疾病不同于自身免疫性疾病,因为它们主要是由于先天免疫系统的改变,而不是扰动在适应性免疫109年]。蜡烛综合症患者通常显示反复发烧,低或正常红血球的贫血,身体发育迟缓,和临床特征变量包括黑棘皮症(皮肤色素沉着过度),斑秃(现货秃顶)和多毛症(狼人综合症)109年,110年]。最近的全基因组分析九个影响病人在八个家庭表明突变PSMB8可能的分子基础蜡烛综合症(55]。四个病人纯合子和两个错义突变(c.224杂合的),两个病人为无义突变纯合子PSMB8(c.405),一个病人没有突变。这些观察序列变化从750年健康对照组染色体。只有两个患者的四个相同的突变共享相同的单体型,表明突变热点。

3.1.4。细菌感染

结核分枝杆菌(结核分枝杆菌)感染是一种常见的细菌感染,发病率和死亡率的主要原因与所有其他传染性病原体(111年]。肺外结核,这是常见的肠道,骨头、肾、淋巴结、皮肤和其他器官,发生在5 - 20%的结核病例和增加在发达国家和发展中国家112年]。使用pcr限制性内切酶消化,消化的测序,和逻辑回归分析,研究涉及168名中国肠道结核患者和235名正常对照确定了多态性PSMB8(Q145 K)被发现与肠道有关结核分枝杆菌感染(78年]。结核分枝杆菌抗原肽是由immunoproteasome mhc i,随后呈现在细胞表面的分子导致CD8 +细胞毒性T淋巴细胞消除结核分枝杆菌受感染的细胞。老鼠缺乏这三个immunoproteasome催化亚基显示缺陷提出几个主要组织相容性复合体(MHC)类我在树突状细胞抗原表位(113年]。在病毒感染在活的有机体内,我肽MHC类immunoproteasome-deficient动物显著降低与野生型小鼠相比,而影响了菜籽肽MHC II级。这些削减MHC类我肽和类的类型变化我肽在突变小鼠引起移植排斥的野生型细胞(113年]。

3.1.5。癌症

高结肠癌的风险与LMP7-K / Q基因型(PSMB8),而一个低风险与LMP7-Q / Q相关联的基因型在112年的一项调查结直肠癌病人和62个对照组(79年]。刺激结肠癌细胞株与干扰素(IFN)展出LMP7-Q成绩单数量增长了10倍,但只有LMP7-K[增加3.8倍79年]。LMP7-K等位基因显示减少记录稳定性与LMP7-Q相比。总的来说,LMP7-K等位基因似乎减少immunoproteasome形成导致减少肽处理和减少peptide-HLA演示(79年]。Peptide-HLA演讲与癌症的免疫反应是一个关键因素。Immunoproteasomes生成肿瘤免疫原性肽是重要的破坏癌细胞的细胞毒性T淋巴细胞。

3.1.6。强直性脊柱炎

强直性脊柱炎(AS)是一种炎症风湿性疾病影响男性比女性更频繁和强烈与人类白细胞抗原(HLA) -B27和融合的脊柱椎骨(114年]。关节的炎症是很常见的,但身体的其他部位,如眼睛和肠子,还可以显示炎症。第一项研究表明PSMB8基因与病人一样涉及57和102匹配随机控制(80年]。这个调查发现HLA-B27多态性PSMB9和LMP7-Q / Q (PSMB8)比单独使用HLA-B27赋予更高的相对风险。观察一个重要协会LMP7-Q / Q之间的基因型和。

3.1.7。1型糖尿病

一个基因组多态性(G / t - 37360)PSMB8显著相关,1型糖尿病(T1DM)在198年的一项调查无关T1DM白种人患者和192个常规白人控制从美国东南部81年]。R /可多态性PSMB8被发现与T1DM只有在对象包含一个HLA DR4-DQB1 * 0302单体型。然而,这个研究的结果表明PSMB8基因有独立影响T1DM易感性(81年]。

的临床特征PSMB8突变可能是由于的作用PSMB8在自噬PSMB8似乎在细胞凋亡中发挥关键作用。干扰素-导致动脉粥样硬化病变对细胞凋亡的敏感性增加。干扰素-致敏细胞人类动脉粥样硬化病变的纤维帽显示减少mcl1, phospho-Bcl-2 (S70)和phospho-Bcl-X (L) (S62)蛋白质含量。击倒的PSMB8与核保护抗凋亡蛋白mcl1从退化115年]。这些结果表明,炎症之间的immunoproteasome可能是一个关键环节的控制因素和血管细胞凋亡(115年]。

3.2。PSMB9

就像PSMB8表达式,PSMB9基因表达是由干扰素诱导-,导致蛋白质的upregulation这个基因的产物1我,取代了本构催化亚基1 (PSMB6)[99年]。人类的219我被表示为一个残留蛋白质需要20残留的蛋白水解去除生成成熟的亚基。虽然两种记录编码不同亚型已报告(图5),可变剪接发生的地区1我(前肽)被移除的成熟形式,导致相同的成熟的蛋白质。Upregulation MHC-linked的1我和5我子单元放大特定的肽链内切酶活动的蛋白酶体导致增加生产的肽终止几乎完全与疏水或基本的残留物,如发现在MHC分子类我99年,116年]。

1 i-deficient老鼠,生成取代800 bp的区域PSMB9基因与新霉素抗性基因在胚胎干细胞,是可行的,身体健康,无总解剖异常(117年]。纯化脾脏和肝脏的水解酶1 i-deficient老鼠低肽酶活性对疏水性和基本基质(但不是酸性基质)纯化水解酶相比,从野生型组织。抗原递呈细胞能力1 i-deficient老鼠显示降低刺激t细胞杂种细胞特定的核蛋白质包被抗原的甲型流感病毒(117年]。1 i-deficient老鼠也显示只有60% -70%的野生型流感nucleoprotein-specific cd8 + T淋巴细胞水平和产生更少的细胞毒性T淋巴细胞前体。因此1我是重要的抗原MHC类I-restricted抗原的处理。

3.2.1之上。甲状腺机能亢进

一些调查显示60 R / H密码子多态性之间的潜在关联PSMB9(p.60;c.179;rs17587)和各种疾病易感性增加。这PSMB9遗传R / H在密码子多态性60 H等位基因频率的1.1%到34%,取决于民族(118年,119年]。DNA从306年白种人甲状腺机能亢进患者和364年白人控制受试者被追究的R / H多态性的分布PSMB9基因和G / T多态性PSMB8基因(82年]。R等位基因和RH基因型增加甲状腺机能亢进患者与对照组相比。独立,129个家庭的DNA,包括父母、兄弟姐妹与坟墓的影响疾病,影响兄弟。没有优惠等位基因传播发生在杂合子的父母子女要么轨迹,表明协会的R / H在密码子多态性60PSMB9与甲状腺机能亢进是由于连锁不平衡的关联HLA单体型(82年]。

Mishto et al ., 2006, (120年60 R / H]发现密码子多态性导致减少chymotrypsin-like蛋白酶体在大脑的活动,而重组多肽模拟内源性底物显示密码子之间没有不同的底物水解资料60基因型(121年]。使用fluorogenic水解的底物选择性1我的测量1我催化活性表明,密码子60 R / H多态性没有改变的活动1我在癌症细胞系测试(122年]。免疫印迹显示的水平1我是高高架在临床结肠癌组织相比,成对的良性的结肠组织。这些影响都显示不一致的结果对这多态性在蛋白酶体活性的影响。

3.2.2。结肠直肠癌

1467个snp基因分型(871年候选癌基因)在2575年白种人结直肠癌病人和2707个对照组显示一个与44个snp和结肠直肠癌123年]。其中一个snp, rs241419 (V32I)PSMB9显示出与结直肠癌的风险增加。然而,验证rs241419与结直肠癌的关系并不是使用kin-cohort分析一级亲属作为其他snp进行验证(123年]。

3.2.3。强直性脊柱炎

193年无关的白种人和中国B27 49个人进行调查以确定PSMB9对疾病易感性基因影响HLA-B27患者(83年]。HLA-B27输入显示的参与PSMB9个人在B27基因的表达。LMP2BB基因型(PSMB9)在546年被调查患者(41白种人和17墨西哥)和4352控制。LMP2BB基因型明显降低了在白人和墨西哥患者随机墨西哥和白人控制相比,分别为(124年]。

3.2.4。19 s蛋白酶体突变和多态性

对齐的人类PSMC(图9)和人类PSMD(图10)显示19 s蛋白酶体亚基之间的亲缘关系。PSMF1分享一些同源性PSMD12(大约40%)PSMD8同源性与PSME4(大约40%)(图11)。有限的数据表明,四19 s基因,PSMD3,PSMD7,PSMD13,PSMD14可能与人类疾病有关。

3.3。PSMD3

的PSMD3基因编码的一员19 s蛋白酶体监管限制,Rpn3。Rpn3是non-ATPase亚基之一,是由534个氨基酸组成的。PSMD3变异在不同人群与胰岛素抵抗有关,这些关系可能是由饮食因素(修改76年]。胰岛素抵抗的发病机制是至关重要的慢性疾病,如CAD、高血压、炎症、和2型糖尿病(125年,126年]。

3.3.1。糖尿病与胰岛素和饮食摄入量有关

UPS可以调节胰岛素信号转导通过几种机制,包括调节葡萄糖转运蛋白,胰岛素受体的泛素化和胰岛素受体底物的降解127年]。十个snp覆盖的遗传变异或接近90%PSMD3被调查。使用两个独立的组:GOLDN(降血脂药物和饮食的基因网络)研究包括820名参与者的北欧血统,和BPRHS(波士顿波多黎各健康研究)研究,其中包括844名参与者被波士顿波多黎各中心人口健康和健康差异,小C等位基因携带者的SNP rs4065321有较高的内稳态模型评估胰岛素抵抗比非携带者在男性的研究。SNP rs709592和膳食碳水化合物之间的相互作用在更高的稳态模型评估胰岛素抵抗受试者GOLDN组T等位基因检测。snp rs4065321和rs709592都明显与饮食因素在GOLDN研究互动。

3.3.2。白细胞计数

总白细胞(WBC)和中性粒细胞计数变化在不同的非洲血统的祖先群体和个体之间的较低(128年]。测量白细胞在人类普遍用于病变和无症状的患者识别或预测慢性疾病。白细胞是由主要的中性粒细胞,先天免疫系统的重要组成部分作为早期防御入侵的微生物。非常低的中性粒细胞数量已经被证明能够让患者容易受到细菌感染,可能导致致命的条件(129年]。PSMD3也被报道与白细胞计数(130年- - - - - -132年]。的rs4065321PSMD3- - - - - -CSF3地区白细胞计数与非洲裔美国人和其他人群。GWA分析13923例的电子医疗记录和基因组学(出现)网络识别两个区域每个独特的主题由基因决定的祖先非洲大陆和欧洲大陆(131年]。这些区域包含了之一PSMD3intronic SNP rs4065321(在欧洲血统的人)发现与白细胞计数显著相关(131年]。GWA研究5771年日本和使用独立的1894名日本确认rs4794822复制研究PSMD3-CSF3作为与中性粒细胞计数显著相关(132年]。苏格兰民族党rs4794822在PSMD3-CSF3不是与淋巴细胞,单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱细胞计数,显示一个特定的协会与中性粒细胞(132年]。

3.4。PSMD7

PSMD719 s蛋白酶体non-ATPase调节亚基7,Rpn8编码蛋白质,参与ATP-dependent ubiquitinated蛋白质的降解(133年]。Rpn8是324残留蛋白质乙酰化改性的K204 K214和可能参与病毒复制(84年,134年]。hiv - 1附属基因产物冲程体积与MOV34(同源PSMD7)[134年]。的诱导细胞周期阻滞于G2 / M期边境冲程体积与改变相关的亚细胞定位MOV34从核细胞核周围的定位以及抑制成熟促进factor-associated组蛋白H1激酶活性。这些结果表明,PSMD7可能参与细胞周期的调控,是hiv - 1冲程体积可能代数余子式134年]。

3.4.1。强直性脊柱炎

患者的血液样本185中国(149名男性)和516名健康对照(412名男性)显示,SNP rs17336700的PSMD7在中国人口的显著相关18]。两个突变,392 - 187 c→T和392 - 192 deltc,发现曾经的患者。苏格兰民族党rs17336700微小等位基因频率为13.0%,显著增加病人相对于对照组。Allele-wise分析还表明更高的频率rs17336700 C等位基因的患者相比,控制(18]。人类的肝脏活检样本73例(包含八个rs17336700 TC杂合子)显示PSMD7基因表达在TC组的1.88倍高于TT组。

3.5。PSMD13

PSMD13是最难理解的蛋白酶体的基因之一。它编码一个376个氨基酸的蛋白质叫做Rpn9是19世纪的一部分涉及监管上限ubiquitinated ATP-dependent降解的蛋白质(135年]。两种亚型的PSMD13在人类产生可变剪接及其翻译产品Rpn11乙酰化在K298 [84年]。

3.5.1。血小板的特征

血小板特征已被证明是高度遗传的和完善的重要壁血栓和癌症的发病机理。调查与血小板相关的基因变异特征识别与变化相关的五个染色体区域循环血小板(PLT)和八个的数量与平均血小板体积(MPV)与全基因组变化的意义136年]。几个snp染色体端粒区域附近的11 p与PLT有关。这个区域包含六个基因,包括PSMD13。像大多数复杂疾病多个基因位点影响个人间血小板的变化特征。

3.6。PSMD14

PSMD14编码Rpn11是metalloprotease(结合锌),特别是劈开K63-linked但不是K48-linked polyubiquitin链(137年]。作为十九世纪的一部分,Rpn11参与ATP-dependent ubiquitinated蛋白质的降解。Rpn11 310残留蛋白质是重要的回收乌兰巴托蛋白酶体基质和也是一个关键deubiquitinating酶调节乌兰巴托轭合物生成响应DNA损伤以及哺乳动物的DNA双链断裂反应的几个方面(138年]。在粟酒裂殖酵母,酵母相当于PSMD14(POH1),已被证明具有多向性的紫杉醇的耐药性,阿霉素,7-hydroxystaurosporine,紫外线是暂时性的过表达在哺乳动物细胞(139年]。这些实验数据都表明,Rpn11是重要的细胞对细胞毒性的易感性代理。Rpn11是磷酸化S150和S224 [140年]。

3.6.1。智力障碍

PSMD142是0.4 Mb的一部分地区q24.2与智力障碍和身材矮小(相关联141年]。一个18岁男性患有轻度智力障碍和身材矮小有0.422 Mb删除2 q24.2被比较基因组杂交检测。这个删除区域包括三个基因:TBR1,坦克,和PSMD14(141年]。虽然不知道是否所有的三个基因表型是重要的,其他协会的蛋白酶体与智力障碍表明基因PSMD14是一个可能的候选基因可能与智力障碍有关。蛋白酶体可能参与智障间接通过改变关键信号蛋白的降解对智力很重要。

4所示。多态性与疾病的风险降低相关

4.1。多发性硬化症

多发性硬化(MS)是一种常见的但复杂的自身免疫性疾病,显示累积immunoproteasomes斑块的影响的大脑区域。的immunoproteasomePSMB9密码子60 hh变体是观察到的风险减少发展中女士于* 02 +意大利女性(142年]。虽然在自身免疫性疾病蛋白酶体的作用只是部分理解,自身免疫性疾病的治疗与蛋白酶体抑制剂已成功在动物模型(143年,144年]。生产类MHC I-restricted抗原表位的蛋白酶体是一个关键的一步autoreactive CD8 + T细胞的活化和监管。Immunoproteasomes携带PSMB960 h等位基因显示较低的抗原* 0201限制抗原决定基髓磷脂碱性蛋白残留111 - 119 ()在体外(142年]。有可能改变proteasome-dependent生产特定MBP抗原决定基在MHC类我女士发病机理可能是重要的142年]。

4.2。蛋白酶体基因拷贝数的降低对疾病的易感性

蛋白酶体的另一种方式可能导致疾病是通过增加细胞内疾病相关责任,从而导致病变的细胞数目减少。一个不同的类基因组不稳定造成的癌症特异性负债最近报道(145年]。利用全基因组拷贝数和损失函数数据(RNAi概要文件)从86年癌症细胞系识别主要蛋白酶体,剪接体,核糖体组件与与人类相关的损失(145年]。细胞包含部分PSMC2人类损失缺乏蛋白酶体组成的复杂的蛋白质产品PSMC2Rpt1,和其他三名19 s后子单元和最终死亡PSMC2抑制(145年]。

5。多态性基因编码蛋白的直接相互作用和影响蛋白酶体功能

除了直接在蛋白酶体多态性影响蛋白酶体功能单元,蛋白酶体相互作用蛋白也可能有突变,影响蛋白酶体功能。26 s蛋白酶体的E201删除atp酶亚基3-interacting蛋白质(PSMC31P),睾丸和结肠中高度表达,与XX有关卵巢发育不全(146年]。XX卵巢发育不全的特点是原发性闭经,缺乏自发的青春期发育,hypergonadotropic性腺机能减退,和子宫发育不全的条纹性腺(146年]。PSMC3IP增强了减数分裂重组蛋白质DMC1-mediated链交换所需配对同源染色体在减数分裂和已被证明与PSMC3调节水解酶通过协会的活动(146年- - - - - -148年]。然而,E201删除对蛋白酶体功能的影响还未确定。

多态性等其他蛋白质的蛋白酶体成熟蛋白(盛大)也被认为是与罕见疾病有关。一个碱基对缺失(−95 c)的盛况与linearis病有关,鱼鳞癣先天性,硬化性keratoderma(公里综合征)在几个欧洲的家庭(149年]。盛大员工与和蛋白酶体中间体和便于装配子单元上亚基环(101年,150年]。调查公里综合症患者的皮肤活检显示改变表皮分布的盛况,4 (PSMA7),5 (PSMB5控制(相比),149年]。公里综合症是最有可能与受损的蛋白酶体组装这将导致蛋白酶体活性和功能改变。测量的蛋白酶体活动病变皮肤样品需要确定蛋白酶体活性却降低了。

6。蛋白酶体活性的测量问题,需要测量的蛋白酶体蛋白水解活动

,(从组织)和蛋白酶体活性的测量是很重要的。蛋白酶体活性的测量在不同的人体组织需要一个基本的了解众多nonproteasomal蛋白酶在组织(其中一些还可以打通蛋白酶体基质)和proteasome-specific抑制剂的正确使用。而最常用的蛋白酶体抑制剂MG132,便宜且作为蛋白酶体抑制剂适用于测量chymotrypsin-like蛋白酶体的活动,它不是一个好的抑制剂用于测量caspase-like或trypsin-like蛋白酶体的活动。已知MG132抑制蛋白酶体包括钙蛋白酶以外的其他蛋白酶(151年)和组织蛋白酶A, B,和K (152年- - - - - -154年]。

样本的来源也很重要,因为水解酶显示tissue-dependent成分的差异,互动合作伙伴和转译后的修改,可能由于组织的蛋白质表达的差异(155年]。所有相关蛋白酶体测量病变组织含有蛋白酶体多态性报道到目前为止只测量chymotrypsin-like蛋白酶体的活动。由于蛋白水解活性的蛋白酶体有三个主要类型,是很重要的测量caspase-like的蛋白酶体和trypsin-like活动这些活动似乎都是相互独立的(156年- - - - - -158年]。

7所示。基因-环境交互作用

经过多年的遗传风险因素的强化调查,但是没有单一的遗传风险因素是用于风险评估。最近的全基因组协会(GWA)研究进一步揭示小说遗传因素导致疾病的风险。然而,复制很多GWA研究仍然是必要的。复制一些GWA研究表明,人口更容易受到某些多态性的影响比其他人群相同的多态性。这可能是因为复杂的基因-环境相互作用。基因-环境的关系不是很好理解,但最近的证据表明,这些关系可能比以前更重要。大多数,如果不是全部,疾病源于个人的遗传结构之间复杂的相互作用和环境因素。人们用不同的基因变异有时对同一环境暴露的反应不同。最近的一项研究使用汇集数据来自24个乳腺癌的研究协会联盟侵入性乳腺癌(34793和41099年控制)显示,患乳腺癌的风险相关的一些常见的遗传变异随环境危险因素(如饮酒和奇偶校验)159年]。

8。结论

在过去的五年里,基因研究已经显著增加我们的基本的了解与疾病相关的基因。一些变异,并承诺疾病候选基因决定了疾病包括心血管疾病免疫疾病。已知数量的多态性与疾病和疾病的数量与多态性都可能在未来十年大幅上升。大量的突变和多态性在其他蛋白酶体基因(表1和数字4,5,9,10,12,13)是已知的,但是这些基因变异的功能的影响是未知的。一些与疾病相关的基因突变在蛋白酶体没有被发现在病变组织,如Rpt6体细胞突变(PSMC5),R60Q,发现在结肠癌样本39]。理解这些蛋白酶体突变是否重要在疾病发展需要基本和高级研究来确定这些突变影响蛋白酶体功能以及它们是如何影响细胞的生理机能。仍然需要回答另一个问题是,是什么因素造成一些多态性与疾病有一个强大的协会在一个或几个民族而不是其他种族的人。

研究涉及组织患者也增加了我们对这些疾病的病理生理学的理解。蛋白酶体活动的测量在病变组织很重要,测量在这些组织纯化蛋白酶体活动也需要确定多态性的影响是直接由于调制的蛋白酶体或间接影响。可能一个蛋白酶体亚基氨基酸的变化可能会导致改变蛋白酶体活性的影响与某些酶的相互作用(例如,预防或减少磷酸化在某些网站),或通过影响弱关联改变蛋白酶体活性的蛋白质。还没有考虑另一个因素在决定多态性对蛋白酶体功能的作用是大量的转译后的修改,发生在蛋白酶体亚基(27,160年- - - - - -162年]。异质性的转译后的修改对蛋白酶体单元取决于许多因素,个体间都有很大不同。最常见的转译后的修改可能是磷酸化,可以被非特异性磷酸酶,允许脱去磷酸水解酶纯化从正常和病变组织进行比较。理想情况下,表达野生型和突变体蛋白酶体单元集成到完整的26 s蛋白酶体在细胞培养系统将允许研究人员确定转译后的修改是主要考虑在定义snp蛋白酶体功能的作用。

积极的协会之间的多态性和疾病病例控制协会研究往往不是复制在独立的研究中,许多研究的设计缺乏正确的统计力量。发现任何潜在的协会(163年]。一般来说,更大的人口大小需要关联研究。当人口众多研究是不可用,但足够的可用“较小”的研究,分析GWA研究应该进行。更好的研究小组之间的合作,甚至国家需要允许显著更大的人口研究进行。这些更大规模的研究来帮助解开至关重要环境因素对疾病的影响相关的多态性。除了样本容量有限,由于假阳性结果和发表偏倚的问题仍然是一个重要的问题164年]。

当前的使用标准表型临床预后的生物标志物将继续在可预见的未来,因为这些生物标记基因和整合nongenetic因素。然而,在不久的将来为特定的snp基因分型结果很可能会是有用的在临床诊断和预后评估的患者。SNP标记已经被用于一些疾病的诊断,如威尔逊疾病(165年]。了解该基因的多态性与疾病相关的蛋白质的影响可能会导致新的药物靶点和治疗方法。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

承认

这项工作是由美国国立卫生研究院(NIH)授予HL096819。

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