文摘
肺癌是癌症死亡的主要原因和呼吸道疾病死亡的第三个原因是工业化国家;因为这个原因航空公司和心肺系统已经广泛调查的重点,特别是再生医学的新兴的分支。间充质基质细胞(msc)是未分化的多功能成年人口的自然驻留在人体细胞,可以分化成成骨,chondrogenic,脂肪形成的血统在特定培养诱导媒体。msc有能力迁移和嫁接在网站的炎症和损伤细胞因子,趋化因子,生长因子在伤口的网站,他们可以发挥本地修复效果通过分化转移和分化成特定类型的细胞或通过旁分泌分泌可溶性因子与抗炎和愈合的活动。实验和临床证据对msc在气道缺陷修复功效;虽然临床使用msc,在日常实践中,还没有完全达到呼吸道疾病,我们可以认为,msc不代表任何更多的只是一个实验方法气道组织缺陷修复但他们可以被视为一种“打捞”选择的病人和疾病的治疗工具。
1。介绍
肺癌是癌症死亡的主要原因和呼吸道疾病死亡的第三个原因是工业化国家;因为这个原因航空公司和心肺系统已经广泛调查的重点,特别是再生医学的新兴的分支。
暴露于环境侮辱损害肺细胞;因此肺的愈合能力,促进组织再生和/或恢复干细胞和祖细胞的增殖和分化。
成人人体组织的修复态度瀑布沿着受伤反应谱:一端有组织的持续高速率的一个很好的描述干细胞/祖细胞营业额和细胞层次,如表皮,肠,和造血系统;另一端有器官含有一些干细胞和不能有效地修复,导致损伤后瘢痕,像心脏和大脑;在这两个极端之间的组织有一个低稳态细胞营业额和损伤后反应替代受损细胞,肺,肝脏和胰腺。
大型气道缺陷和气管支气管的裂开后治疗肺切除术临床医生的一个主要问题,因为没有有效的治疗方法是可用的。
Postresectional bronchopleural瘘(瘘)是一种病理气道(支气管)之间的连接和胸膜肺切除术后可能产生的空间和可能是由于不完整的支气管闭合,支气管残肢伤口愈合障碍,或树桩破坏残余肿瘤组织。
受损的临床效果解剖肺切除术后支气管残治疗危及生命的感染性和通气灾难可能达到高潮。对于许多积脓症患者来说,瘘的存在与否使复苏的区别,长期性和死亡。
间充质基质细胞疗法可能代表一个治疗选择尚未解决的问题和几个其他的呼吸道疾病,如慢性阻塞性肺病和ARDS。
2。间充质基质细胞
间充质基质细胞(msc)是未分化的多能的成年细胞的人口自然驻留在人体和通常定义为plastic-adherent,拥有广泛的纤维母细胞自我更新属性和潜在的区分在活的有机体内和在体外为各种各样的间叶细胞谱系细胞(1];它们可以分化成成骨的、chondrogenic和脂肪形成的血统在特定培养诱导媒体(2]。
msc被描述为II主要组织相容性复合体(MHC II) -细胞,缺乏costimulatory分子CD40、CD80、CD86,因此免疫表型(MHC II−,CD40−和CD86−)允许逃避宿主的免疫系统,从而允许没有免疫抑制同种异体的移植(3]。
msc的免疫调节和抗炎作用都进行了广泛的研究和应用于胃肠道,在炎症性肠病和移植物抗宿主病(4,5];它最近被证明msc来自克罗恩氏病人部署吲哚胺2,3-dioxygenase-mediated免疫抑制(6]。
一旦植入,msc能够与周围的微环境,促进组织愈合和再生,恢复生理功能,支持基于相声和营养功能与其他细胞内存在病变组织(7]。msc已被证明对几乎所有起到深刻的抗炎和免疫调节作用的细胞先天和适应免疫系统通过多种机制,特别是细胞因子和趋化因子的分泌,如白细胞介素- 10”(il - 10)、白介素6 (il - 6)、转化生长因子β(TGFB)、血管内皮生长因子(VEGF)、细胞间粘附分子(icam)和前列腺素E2 (PG E2) [8]。
他们最初发现骨髓后,msc被孤立和各种各样的其他特征成人和胎儿组织,包括脂肪组织(9),脐带(10],牙髓[11],肌腱[12)、胸腺、脾(13),角膜(14),肝脏(15),大脑16],骨膜[17),胎盘(18),滑膜和羊膜液(19]。
msc隔绝这些不同的组织是不同的,尽管没有显著差异的资料由不同类型的msc分泌细胞因子被描述;一些定量差异由脂肪细胞因子分泌tissue-derived MSC (AT-MSCs)和骨骨髓来源MSC (BM-MSC)已报告20.]。
除了潜在trilineage分化为成骨细胞、脂肪细胞、内层在体外文化与特定的刺激,实验数据表明,msc还可以分化成其他中层血统,如骨骼细胞、心肌细胞、tenocytes,内皮细胞;此外msc有能力分化成不同类型的细胞的内胚层和外胚层的血统,包括肝细胞、神经元细胞neuron-like功能,胰岛素生产细胞,感光细胞,肾小管上皮细胞,表皮和皮脂导管细胞(8]。msc有能力迁移和嫁接在网站的炎症和损伤细胞因子,趋化因子,生长因子(21)在当地修复伤口的网站,他们可以施加影响通过分化转化为组织细胞或通过旁分泌分泌可溶性因子与抗炎和愈合的活动22]。
3所示。间充质基质细胞呼吸系统
肺是一个高度静止组织,以前认为修复能力有限和易感性疤痕(23];我们现在知道,肺部有一个卓越的修复能力,在需要的时候,以响应特定的刺激和伤害(24]。
肺的组织可以被归类为兼性祖细胞的数量,可以诱导增殖反应损伤以及分化成一个或多个细胞类型(24];呼吸系统的复杂性,单一的肺干细胞生成所有的肺内的各种血统很难想象:肺的两个最有可能的假设是可以应对伤病和压力(a)通过激活干细胞数量或(b)重返地球细胞周期,失去细胞(24]。
肺胚胎发育期间,快速增殖和分化是规则,而不是例外;相反,在成人肺产后生活,目前尚不清楚是否有肺细胞相对广阔的潜在增殖或分化曲目仍然活跃,所以我们把这些发展中细胞祖细胞而不是干细胞,其自我更新能力可能是短暂的24]。
我们可以确定,在呼吸系统中,至少有四个不同的地区不同的干细胞候选人可能被认为是:(1)和近端支气管,(2)远端气管系统,(3)肺泡间隔,和(4)支气管肺泡管结。
气管和主支气管都内衬pseudostratified上皮基底和腔的细胞组成;基底细胞的子集,在小鼠和人类一样,有着广泛的增殖潜能,自我更新能力并能分化为基底,分泌和肺上皮细胞纤毛在活的有机体内(25];考虑到基底细胞没有其他已知的函数在肺,这支持这一概念,基底细胞可以作为气道上皮的组织干细胞,虽然对基底细胞自我更新和分化以及是否涉及不对称细胞分裂和其他干细胞(24]。
在远端气道细支气管上皮是静止的,直到受伤;分泌细胞的一个子集,名叫变体俱乐部细胞,增殖潜力应对受伤但目前还不清楚如果他们经历的过程去分化后再重新进入细胞周期,然后区分扩张(26];附近可以找到这些细胞神经内分泌的身体或支气管肺泡管结,证实了假说的存在微环境祖细胞利基市场的航空公司(27]。
II型肺泡上皮细胞被认为是最好的人选成人肺肺泡的祖细胞(28在开发后期,事实上,或之后各种产后肺泡损伤;有些II型肺泡上皮细胞增殖、自我更新,并形成肺泡上皮细胞类型我29日]呈现自我更新信号如表皮生长因子受体(EGFR) [30.]。
在过渡的细支气管肺泡地区地区肺支气管肺泡管结,一些变体俱乐部具有气道上皮细胞诱导肺损伤后再生潜力(24),定义为支气管肺泡干细胞(过时);然而过时的存在在活的有机体内一直有争议(31日]因此,进一步的研究需要考虑过时,因为真正的干细胞谱系之间存在的一个独特的利基气道和肺泡24]。
4所示。间充质基质细胞对肺和呼吸道疾病
的主要功能气道上皮干细胞/祖细胞是上皮内稳态和气道壁缺陷的修复32]。
干细胞/祖细胞可以用来修复缺陷在气道壁,造成肿瘤,外伤、长期插管后,组织反应或与上皮损伤相关疾病33]。
在许多呼吸道疾病如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、闭塞性细支气管炎,囊性纤维化,气道上皮细胞受损,随后修复和改造34]。
重建气管支气管的缺陷需要在第一时间的可用性呼吸道上皮细胞和成纤维细胞或fibroblast-derived物质的存在33]。
这一事实对气道上皮细胞生长成纤维细胞有积极作用强调这一事实epithelial-mesenchymal的气道不是一个简单的结构和相互作用是重要的(33]。
考虑气道组织缺陷的灾难性后果可能肺切除术后,最终病理气道和胸膜空间之间的通信称为“bronchopleural瘘”(带通滤波器),我们建议,在动物模型中,一个自体骨移植骨髓来源间充质干细胞(BMMSC):它允许支气管残extraluminal愈合的成纤维细胞增殖和胶原基质开发(35)(图1)。
鼓励通过实验性支气管壁修复大型动物和人体器官功能替代其他地方(36),我们进行了自体BMMSC支气管镜的移植治疗一个病人后开发的带通滤波器对例我科胸膜外全肺切除术的恶性间皮瘤(37]。支气管镜的移植骨骨髓来源间充质干细胞在我们的病人似乎帮助关闭这个细口径postresectional bronchopleural瘘,进一步提高再生医学气道疾病(数据的方法2和3)。
有很多正在进行的临床试验解决msc治疗呼吸道疾病的可行性和安全性,关注人类的角色msc治疗受试者的中度至重度慢性阻塞性肺疾病(38,39]。
5。间充质基质细胞成像
串行的可视化和跟踪移植间充质干细胞,包括评估他们的存在在注射部位出现的和可能的迁移或保留在其他网站,仍然需要解决的问题。
光学方法,主要基于逆转录病毒载体表达荧光蛋白,使可视化不同器官的细胞,确只有牺牲后的动物,作为荧光的组织穿透性是有限的(40]。
因此,其他技术,能够跟踪注射msc在活的有机体内正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层(SPECT)和磁共振(MR)被使用。
PET成像可以通过直接和间接标记的方法进行。直接的方法是基于标记干细胞与放射性化合物等氟脱氧葡萄糖。在增殖细胞中放射性化合物是分配给子细胞;因此细胞收缩的信号测量由于扩散41,42),将为短时间内可见,作为示踪衰变超过109分钟43]。此外,直接标记方法与高射流和低细胞内稳定。间接方法依赖于激活的示踪染料的蛋白质,如单纯疱疹病毒1型胸苷激酶(HSV1-TK),由重组病毒载体转导到细胞(44,45]。应用程序后,示踪剂将通过HSV-TK磷酸化导致代谢重组细胞的捕获。研究证明了该技术用于监测细胞命运的可行性在活的有机体内后,心肌管理(46和在损伤后愈合47]。
SPECT利用放射性核素的放射性衰变和伽马射线提供使用层析重建3 d细胞的位置信息。大多数可用的和fda批准的SPECT同位素是短暂的(例如,tc - 99米(360分钟),ga - 67(4320分钟),在- 111(4020分钟),和i - 123(780分钟))(48]。SPECT也可以结合PET和CT成像和已经成功的在人类msc (hMSCs)成像标记,在动物模型中,尽管发射的影响从示踪染料可以有毒,可能会干扰hMSC函数(49,50]。
PET和SPECT有能力提供功能性心肌数据,因此研究主要在心肌缺血的情况下(51]。
由于其高空间分辨率的能力(从50μ在动物多达300μ米全身临床扫描仪),磁共振(MR)一直被视为一个很好的方法来跟踪细胞在活的有机体内。细胞与积极的造影剂,可以标记等t1加权磁共振成像使用钆,或负造影剂,如超顺磁性氧化铁(SPIO)和超小超顺磁性氧化铁(USPIO)粒子40,52),这是高度敏感的,显性效应在T2 / T2∗弛豫时间。大多数细胞跟踪研究SPIO和USPIO将干细胞用于检测先生,由于明显的信号变化,即使是少量的这些对比媒体可以创建(由于所谓的盛开的工件)。这使得即使是很小的检测标记细胞的数量(53,54]。这样的代理,MRI已被证明是非侵入性允许iron-labeled细胞的位置监控在活的有机体内在几周(55- - - - - -57]。然而,由铁磁纳米粒子标记的缺点包括其他内源性信号丢失的来源可能出现在图像敏感铁(例如,由于血液,含铁血黄素,骨骼,和空气)很难明确地识别区域包含标记细胞(58,59]。另一个缺点是,氧化铁粒子可能保留在组织,即使嫁接(干)细胞死亡,从而导致假阳性信号(48]。此外,大多数fda SPIOs从市场现在已经停产,所以搬到诊所SPIO-labeled细胞在不久的将来将是困难的。
新兴MR成像技术在评价,如成像基于全氟化碳的配方,其优点是高特异性由于虚拟从身体中缺乏萤石(59]。氟信号可以准确量化的图像进行比较19F信号组织感兴趣的一个外部引用,其中包含一个已知数量的氟原子。fluor-based MR成像的主要缺点是它的灵敏度相对较低,相比与铁纳米颗粒细胞成像。
因此清楚的选择成像技术将依靠功效,毒性,具体研究和解决被认为是最好的设置下的评估。
6。结论
实验和临床证据对MSC功效在气道缺陷修复35,37,60];虽然临床使用MSC,在日常实践中,还没有完全达到呼吸道疾病,我们可以认为,MSC不代表任何更多的只是一个实验方法气道组织缺陷修复但他们可以被视为一种“打捞”治疗工具在选定的病人和疾病(图4)。
虽然有些担忧已经表达了对msc潜在肿瘤发展的癌症患者(61年),没有明确的证据存在于特定的MSC注射在组织免费的癌症,没有”原位“肿瘤(62年]。
有趣的临床和实验结果通过msc治疗大骨缺陷(63年,64年]。
令人鼓舞的结果已报告治疗急性呼吸窘迫综合征的使用同种异体脂肪间充质干细胞在一项随机、安慰剂对照试验研究,表明政府的同种异体的脂肪中提取msc似乎是安全、可行的治疗ARDS的65年)以及在第一阶段临床试验披露单静脉输注同种异体骨来源于人类msc在九个中度到重度的ARDS患者耐受性良好(66年]。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
弗朗西斯科·彼得雷拉构思、写和编辑文章;普里索写成像;亚历山德罗Borri和莫妮卡锁定和编辑文章中写道;洛伦佐退伍监督开了家照相馆。