文摘
肉瘤是罕见的肿瘤和异构,但他们拥有许多特征可能促进免疫治疗反应。主动策略包括疫苗和被动策略涉及细胞过继免疫治疗的临床应用。这些临床试验的结果表明不同选择患者受益。最近的突破免疫抑制检查站被迅速引入多种肿瘤类型包括肉瘤。预计这些新兴免疫疗法将展示各种肉瘤的临床疗效。不断调整免疫治疗肉瘤病人的能力无疑将产生进一步的热情和临床研究治疗方法。
1。介绍
最早的一些抗肿瘤免疫反应的证据指出肉瘤肿瘤约会超过一百年前。演示的开创性工作由威廉·b·Coley患者自身的免疫系统的能力拒绝多个转移性肉瘤肿瘤注射肿瘤链球菌生物的生活准备指定为“绿青鳕的毒素”(1]。Coley指出客观抗肿瘤反应不仅在注入的病变,但也在noninjected遥远肿瘤网站显示一个abscopal效果。由于毒性,Coley精炼他的毒素包括heat-inactivated细菌和一半的患者超过1000例证明某种程度的响应(2]。不可预知的毒性和异构毒素制剂,绿青鳕的毒素被降级是一个历史性的好奇心。然而,病人的激活内源性抗肿瘤免疫反应,生成遥远abscopal抗肿瘤效应的能力,瘤内注射局部肿瘤控制是当前的复苏在癌症免疫治疗的基石。虽然大多数的这些新的免疫治疗策略包括典型的“免疫原性肿瘤”如黑色素瘤,有越来越多的证据表明,肿瘤可能受到包括肉瘤(3]。速度的限制步骤的肉瘤免疫治疗领域的本质是相对罕见的和异构。尽管存在这些障碍,数据肉瘤免疫疗法的积累包括使用疫苗,检查点抑制剂,过继免疫治疗。此外,最新进展在这些模式预计将转化为未来的肿瘤免疫治疗的临床试验。
2。疫苗疗法
肿瘤疫苗刺激免疫反应通过特定的肿瘤抗原表位,同时增加激活肿瘤特定的t细胞和b细胞(4]。疫苗治疗软组织肉瘤最调查免疫治疗模式(STS)和正在进行的研究中继续探索其未来的景观STS疗法。肉瘤是理想的疫苗目标肿瘤类型的异质性及其广泛的免疫原性蛋白和抗原的表达,包括cancer-testes抗原家族(NY-ESO-1, MAGE-A3、PRAME LAGE-1),神经节甘脂(GM2,阻止GD2, GD3)肉瘤specific-fusion蛋白质(SSX, FOXO1、EWSR1和TLS切),和热休克蛋白(5]。各种疫苗策略已经使用包括针对上述抗原,肿瘤溶解产物,树突状细胞与抗原,脉冲,最近,热休克蛋白(6]。
cancer-testes抗原NY-ESO-1代表STS疫苗建立一个有吸引力的目标。表示在80%的滑膜肉瘤和几乎所有的黏液样/圆细胞脂肪肉瘤(7,8]。鉴于这种抗原的流行,许多正在进行STS关注NY-ESO-1阳性肿瘤免疫治疗试验。结果是等待从最近完成了I / II期研究,调查了政府的重组NY-ESO-1免疫刺激剂(Resiquimod和/或Poly-ICLC)在恶性肿瘤患者表达NY-ESO-1,包括肉瘤(NCT00948961)。类似的积极研究探索NY-ESO-1重组抗原和佐剂的免疫反应,GLA-SE (NCT02015416)。
另一个正在进行第一阶段试验检查的作用通过intranodal重组NY-ESO-1注射有或没有哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)抑制剂西罗莫司NY-ESO-1表达肿瘤(NCT01522820)。抑制mTOR已表现出强烈影响疫苗诱导CD8 + t细胞反应,导致更大的抗肿瘤功效[9]。II期临床试验的结果从纪念斯隆-凯特琳癌症中心利用疫苗来源于自体肿瘤细胞热休克蛋白复杂(NCT00005628)患者的复发性软组织肉瘤也悬而未决。
神经节甘脂丰富表达的肉瘤,使它们的疫苗治疗的目标。其中,GM2,阻止GD2, GD3是最丰富的4,10]。随机双盲,多中心II期试验从纪念斯隆-凯特琳癌症中心研究使用三价疫苗针对GM2神经节苷脂,阻止GD2,和GD3结合免疫佐剂的选择- 821和选择- 821 +安慰剂转移性软组织肉瘤患者,没有残留病的证据(NCT01141491)。PFS的主要终端显示治疗组之间无显著差异;然而,血清学反应的疫苗的手臂与安慰剂(98 21%)和最小的毒性被描述11]。进一步的研究将进一步使用共轭神经节苷脂疫苗定义他们的角色在肉瘤治疗。
基本上所有的滑膜肉瘤代表的融合SYT(18岁q11) SSX1或SSX2 [12]。SYT-SSX衍生肽疫苗评价21晚期滑膜肉瘤患者。干扰素-α被作为辅助剂。而九个病人显示细胞毒性t细胞的增加,只有一个病人减少肿瘤大小(13]。
尽管尝试使用佐剂等gm - csf增加免疫系统反应尚未翻译增加疗效[14,15),正在进行第一阶段试验探索抗原bi-shRNAfurin的角色和GMCSF自体肿瘤细胞(守夜™尤文氏肉瘤(患者)疫苗NCT01061840)。
3所示。检查点封锁
3.1。CTLA-4
CTLA-4是第一个临床免疫受体检查站的目标。正常t细胞活化后,CTLA-4是调节质膜上,t细胞功能的差别导致对这些通过各种机制(16,17]。CTLA-4封锁有巨大的潜力,因为抑制信号抑制会导致产生抗肿瘤的t细胞反应。Ipilimumab是人类单克隆抗体结合CTLA-4。这是FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤(18]。在试点二期研究中,6例滑膜肉瘤患者使用ipilimumab治疗3毫克/公斤每3周和剧作3剂量。这项研究的主要终点是RECIST 1.0反应率。二次端点包括临床受益率测定和评价NY-ESO-1特定的免疫。4名患者完成了所有3剂量,而每个收到1和2 2例由于临床或放射剂量进展。没有RECIST反应观察,时间进程范围从0.47个月到2.1个月。没有证据表明血清或延迟型超敏反应NY-ESO指出。终止研究的发生由于缓慢的权责发生制和缺乏免疫反应(19]。
Ipilimumab表明总体存活率在转移性黑色素瘤10 - 20%的反应率(20.,21]。这些研究证实临床反应的数据可以被推迟,有些病人显示疾病回归或稳定后才完成治疗后数周或数月。鉴于已经从黑素瘤,CTLA-4抑制肉瘤患者的研究应该包括PFS或操作系统作为主要的端点与整合的几种反应条件。现在众所周知,接受免疫治疗的病人,包括ipilimumab,可能在最初响应肿瘤负荷的增加。几种响应标准而设计的一套创新的反应条件来捕获这些独特的响应模式(22]。因此,可能言之过早排除CTLA-4在肉瘤的作用的基础上,研究设计的试点试验。间隔成像研究进行解释时应特别谨慎,因为早期疾病进展可能不会翻译缺乏有效性。
在KIT-mutant要点鼠标模型,发现免疫系统造成伊马替尼的抗肿瘤作用广泛,酪氨酸激酶抑制剂。伊马替尼治疗的CD8 + t细胞激活和诱导调控t细胞凋亡在肿瘤通过减少免疫抑制酶表达(23]。t细胞的关键作用的抗肿瘤效应伊马替尼和要点是进一步探索通过Ib / II期研究ipilimumab达沙替尼,另一种酪氨酸激酶抑制剂,软组织肉瘤患者的扩张要点(NCT01643278)。
3.2。PD-1
程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)受体已经被证明是一种有效的免疫目标实体瘤恶性肿瘤包括非小细胞肺癌(NSCLC),黑色素瘤,肾细胞癌(RCC)在以前未经治疗的反应率超过40%黑色素瘤(24,25]。对治疗的反应可以看到早在12周(25]。令人印象深刻的和持久的反应anti-PD-1 / PD-L1免疫疗法已加上增强安全性和不良事件概要文件。4级肺炎等严重的几种毒性下垂体炎、腹泻、肝炎发生在不到10%的速度在第三阶段的研究中,通常与糖皮质激素(26]。
PD-1 / PD-L1软组织肉瘤的角色目前正在评估。正在进行二期研究(SARC028)正在探索的角色anti-PD-1患者抗体Pembrolizumab先进的肉瘤。主要结果测量与评估进行了客观反应率在8周,5年。二级结果的措施将包括不良事件,总体生存,无进展生存和免疫相关反应的反应速度,标准(NCT02301039)。这项研究还将探讨CD8 + t细胞在肿瘤组织之前和之后的治疗。最近的数据评估肿瘤浸润淋巴细胞中既存的角色之前anti-PD-1封锁和抗肿瘤反应的预测价值27]。研究表明,肿瘤治疗后回归PD-1封锁需要既存的CD8 + t细胞,负面受PD-1 / PD-L1适应性免疫介导的耐药性。SARC028还将解决这个关键假设。
PD-L1表达式的作用作为一种生物标志物在肿瘤仍然是有争议的28]。仍有挑战PD-1 / PD-L1的标准化测试,由于各种差异anti-PD-L1免疫组织化学检测和信使rna技术。每个测试需要染色平台注册和使用不同的定义的“积极的”测试PD-L1表达式。还有我们在知识方面的技术和临床方面的测试。未来的研究是必要的,它不只是为PD-L1标准化测试,还要评估其作为预测生物标志物在软组织肉瘤患者。
双重抑制通过检查站CTLA-4和PD-1 / PD-L1封锁已被评估在黑色素瘤。Postow等人得出的结论是,以前未经治疗转移性黑色素瘤患者有更高的客观反应率和无进展生存当处理结合CTLA-4和PD-1疗法相比单独CTLA-4抑制(29日]。值得注意的是,与毒品有关的3或4级不良事件被报道在接受联合治疗的患者的54%,相比之下,24%的患者接受ipilimumab单药治疗。
额外的临床研究探索其他免疫抑制剂针对TIM3检查站的作用,LAG-3, 4-1BB,结合BTLA作为单一疗法和可能被证明是有益的治疗软组织肉瘤。
4所示。过继免疫疗法
过继免疫治疗提供了一个选择性的方法消除癌细胞依赖于特定的t细胞反应。这种方法涉及到特定t细胞数量的扩张,将识别一个精确的抗原。自体t细胞收集、扩大和转基因表型改变t细胞受体(5]。过程中T细胞扩张,同时扩大免疫抑制T细胞(T调节细胞)可能发生可能会降低这种方法的有效性。因此,空调方案使用化疗常用的过继免疫治疗之前。在一个最初的肿瘤免疫治疗研究,患者条件与环磷酰胺和氟达拉滨,其次是过继转移对NY-ESO-1自体t细胞转导的细胞。客观的临床反应被认为在四个六个患者滑膜细胞肉瘤(30.]。一个病人实现持久的反应持续18个月。
一个阶段我研究自体t细胞和环磷酰胺治疗转移性或手术患者不能动手术的黏液样/圆细胞脂肪肉瘤和滑膜肉瘤已经完成(NCT01477021)。另外两个研究探索联合治疗使用修改后的t细胞过继转移t细胞与生物治疗,白介素2。几座等人的研究结合启动与tumor-peptide脉冲树突接种紧随其后患者t细胞通过apheresis收获新转移或复发高危儿童肉瘤。病人接受了cytoreductive化疗随后再输注的t细胞和不同剂量白介素2治疗。接受免疫治疗的病人经历了最小的毒性(31日]。NCI在进行第二阶段的研究(NCT01967823),转移性癌症患者表达NY-ESO-1抗原进行是非lymphodepleting制备方案随后anti-NY-ESO-1反应性t细胞受体逆转录病毒载体转导自体外周血淋巴细胞。病人随后收到的最大15剂高剂量白介素2治疗。这项研究目前招募病人。
还包括自然杀伤细胞过继转移策略。这种方法已经炙热的肉瘤临床证据。21例患者接受了收获的细胞自然杀伤细胞,抑制自体肿瘤异种移植小鼠和破坏同种异体和自体肿瘤细胞增长在体外(5,32]。一个持续的I / II期研究(NCT01898663)结合adenovirus-transfected自体树突细胞工程与细胞因子诱导的杀伤细胞表达MUC1和生存素中级和高级肉瘤的治疗。在横纹肌肉瘤的临床前数据显示,survivin-responsive有条件地复制腺病毒监管与多个因素(Surv.m-CRAs)能有效地杀死所有横纹肌肉瘤细胞的数量,包括干细胞和他们的后代33]。在另一项早期的研究中,压抑的生存素导致增加横纹肌肉瘤细胞的致敏t细胞攻击(34]。一个案例报告也描述了戏剧性的结果使用过继免疫治疗与上皮样肉瘤患者,治疗扩大淋巴细胞和自然杀伤细胞。治疗耐受良好,没有明显的副作用(35]。
嵌合抗原受体(汽车)修改t细胞疗法所承诺在血液恶性肿瘤(36]。最近的I / II期研究评估汽车修改t细胞疗法的作用19 HER2阳性患者骨肉瘤(37]。四的17名可稳定疾病12周14个月。三个病人的肿瘤切除,用一个显示超过90%的坏死。所有患者的中位总存活数是10.3个月,没有dose-limiting毒性报告(37]。第一阶段拉斯维加斯研究目前招聘耐火材料或转移性阻止GD2积极肉瘤患者不响应标准治疗。研究使用汽车t细胞和抗体,意识到阻止GD2,表达的t细胞识别水痘带状疱疹病毒。细胞也含有两个costimulatory分子(CD28和OX40基因)(NCT01953900)。
初始评估汽车t细胞肉瘤患者的安全性和有效性为额外的研究,结合过继免疫疗法与其他免疫调节的方法来增强t细胞和NK细胞的扩张和持久性。
5。未来的视野
优化目前的免疫治疗技术的功效的方法之一是通过upregulation肿瘤细胞抗原或修改,增加他们的免疫原性在活的有机体内。脱甲基代理decitabine已被证明epigenetically修改肉瘤细胞,有效地增加各种抗原肽的表达,增加目标t细胞反应的概率38]。波拉克等人也描述了upregulation cancer-testes抗原表达使用decitabine软骨肉瘤细胞系(39]。
在另一项研究中,预处理patient-derived原发性骨肉瘤细胞系的HDAC抑制剂entinostat导致整体细胞毒性增强在体外和抑制肿瘤异种移植生长5,40]。仍然存在着悬而未决的问题关于表观遗传因素的作用与已知的免疫疗法在肉瘤的管理模式。同样,使用多峰性免疫疗法联合治疗当然值得进一步探索。
abscopal影响被描述据坊间传言,在转移性黑色素瘤患者的肿瘤放疗ipilimumab导致反应nonradiated病变除了辐射损伤(41,42]。在一个案例中,anti-MAGEA3抗体被发现在血清学检查,揭示abscopal效果之间的关联和系统性抗肿瘤免疫反应42]。放射治疗有可能克服众多肿瘤免疫逃避机制也产生特定的肿瘤细胞毒性t细胞(43,44]。放射治疗也已被证明能够增加肿瘤细胞(PD-L1的表达45]。早期阶段数据进一步建立的基本原理结合放射治疗和免疫治疗46- - - - - -48]。各种临床试验结合ipilimumab和放射治疗黑色素瘤患者目前开放(NCT01449279,NCT01565837,NCT01497808)。创新的使用方法作为非侵入性策略结合免疫治疗和放射治疗可能适用于软组织肉瘤在不久的将来。
最后,肿瘤细胞的主要进步全外显子组测序(韦斯)允许内生反应性t细胞的识别未知的肿瘤抗原(49]。通过这种技术,独特的目标已确定和相应的t细胞抗原受体基因工程已经插入病人的淋巴细胞(50]。未来试验使用这些方法将提供真正个性化的治疗为异构肉瘤肿瘤是至关重要的。
6。结论
的历史观察肉瘤肿瘤诱导免疫反应已经成熟到今天在使用可行的和有效的免疫疗法。更好地理解的t细胞活化的过程(51),抗肿瘤免疫力肉瘤是一个现实与未来临床应用(图的多种渠道1)。最新进展结合小说肿瘤抗原的免疫疗法和识别韦斯领域当前调查肉瘤临床翻译有很强的潜力。
相互竞争的利益
作者没有利益冲突与此相关的手稿。