文摘
背景。血管紧张素- (1 - 7)[Ang -(1 - 7)是一种内源性抗血管新生与抗癌活性激素。在第一阶段研究Ang -(1 - 7),两三个转移性肉瘤患者经历了疾病的稳定。这第二阶段研究了转移性肉瘤患者的临床和生物标志物的结果。方法。Ang -(1 - 7)是由皮下注射的剂量每天20毫克。如果过度毒性发生在第一组,一剂deescalation队列是允许的。血样测量获得的生物标志物的变化。结果。治疗耐受良好,剂量deescalation队列并不是必需的。等离子体浓度PlGF治疗后在统计学上没有显著改变。显著增加等离子Ang -(1 - 7)观察注射后4小时。中位无进展生存期是2.7个月(95%可信区间;1.4到4.1个月),中位总生存期是10.2个月(95%可信区间;5.3到18.3个月)。两个血管肉瘤患者演示10个月的长期疾病稳定(血管外皮细胞瘤)和19个月(上皮样血管内皮瘤)。结论。Ang -(1 - 7) 20毫克的剂量每日耐受良好。这个未来的第二阶段研究未能证实PlGF生物标志物的影响确定在前阶段我研究。长期的疾病稳定血管外皮细胞瘤和上皮样血管内皮瘤可能值得进一步调查。
1。介绍
肉瘤是一个种类繁多的恶性肿瘤,起源于间充质组织包括骨骼和软组织。虽然几个亚型的肉瘤有特定的有效方案,大多数先进的肉瘤患者接受方案主要基于是否骨或软组织肿瘤的起源。对于大多数肉瘤患者,包括蒽环类结合化疗一线治疗(1]。吉西他滨的紧身上衣和多烯紫杉醇研究和在前线设置也有活动2,3]。阐明关键分子途径,许多靶向制剂包括抗血管新生疗法正在进行二期临床试验(4,5]。到目前为止只有一个这样的目标代理,pazopanib, fda批准用于治疗转移性肉瘤患者的初始治疗后进展(6]。
血管紧张素- (1 - 7)[Ang -(1 - 7)]是一个天然肽具有抗血管新生属性(7- - - - - -11]。最近,Ang -(1 - 7)显示抗癌活性在体外和在活的有机体内(12- - - - - -14]。的影响在体外都与这种药物在血管内皮细胞的抗增殖特性,减少分泌proangiogenic肽从癌细胞8- - - - - -10,13- - - - - -15]。减少生产HIF-1触发血管生成激素的减少α转录在体外(15]。
第一阶段试验使用皮下和管理-(1 - 7)治疗晚期实体肿瘤患者此前曾报导过(16]。本研究评估的最大耐受剂量(MTD)、毒性和药物动力学Ang -(1 - 7)当皮下连续5天每天一次21天的周期。本研究确定了400微克/公斤的MTD时间表。相关的严重不良事件,至少可能Ang -(1 - 7)包括深静脉血栓形成(400微克/公斤剂量水平),中风(700微克/公斤剂量水平),和颅神经病变(700微克/公斤剂量水平)。观察到在MTD半衰期很短(36分钟)相当大的内部和interpatient可变性。
临床益处,定义为疾病稳定超过三个月,观察在两三个转移性肿瘤患者治疗的第一阶段研究。这包括一个多形性脂肪肉瘤患者肿瘤测量减少19%。临床效益与等离子体proangiogenic荷尔蒙的水平,减少胎盘生长因子(PlGF)。这种效应是显著在几个时间点后Ang -(1 - 7)管理,最大的减少观察治疗后4小时(15,16]。
目前二期研究试图证实和扩展阶段我研究的结果通过前瞻性评估放射反应RECIST和PlGF变化在一个更大的群体治疗后患者的肉瘤。选择连续每日剂量的时间表是基于药物的半衰期短,课程第一阶段的研究过程中观察到的生物标志物的变化。
2。材料和方法
2.1。病人的资格
患者需要经病理或细胞学上证实骨或软组织肉瘤转移性或不可切除的,可衡量的疾病。患者疾病进展,尽管1或2之前与代理化疗或者靶向抗癌治疗方案。患者必须超过18岁,有一个东部合作肿瘤组(ECOG) 0 - 2的性能状态。患者不能服用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素ⅱ受体阻滞剂在入学的时候。之前被允许使用这些药物。需要实验室标准研究条目包括绝对中性粒细胞数≥1500 /μ≥100000 / L,血小板计数μL,估计肌酐清除率> 30毫升/分钟,总胆红素< 2 mg / dL, AST和ALT <正常上限的3倍。
之前的治疗(包括化疗、手术和放疗)入学前必须完成至少4周。患者不合格是否怀孕或护理。男人和妇女的生育潜力被要求同意使用适当的避孕措施(激素、双重障碍的节育方法,或禁欲)之前研究期间进入和参与。
2.2。研究设计
Ang -(1 - 7)是由Bachem AG(瑞士Bubendorf)按照良好生产协议(GMP)条件。Ang -(1 - 7)在抑菌水溶解,过滤,能整除的玻璃小瓶。瓶储存冷冻,解冻后,瓶是维持在冷藏温度不超过两周。
Ang -(1 - 7)是由每日连续皮下注射一次。一个周期被定义为一个21天的时期。毒性评估每周在第一周期和每个后续周期的第一天。没有不可接受的治疗相关的毒性,患者继续治疗,直到疾病进展。
本研究机构审查委员会批准的维克森林大学。这是美国国家癌症研究所注册和ClinicalTrials.gov PDQ数据库NCT00974545和NCT01553539。复制ClinicalTrials.gov清单被确定和随后联系在一起。所有的病人都必须提供书面知情同意。
2.3。剂量组
两个剂量组计划。在第一组,20例治疗每日剂量为20毫克,类似于体重依赖型剂量的剂量为400微克/公斤的MTD在第一阶段的研究。与第一阶段的研究不同,本研究利用连续每日剂量而不是5天每三周。计划临时安全评价进行登记后10位病人在第一组。第二批二十病人计划剂量deescalation队列时,过量的毒性观察在第一组。病人在这一部分人就收到了Ang -(1 - 7)每日剂量为10毫克如果过度毒性观察20毫克的队列。安全事件将引发剂量deescalation包括3中风在任何群体或其他过度毒性的证据。
2.4。病人评估
肿瘤测量使用RECIST执行1.1版本之前开始的治疗,然后每两个周期,直到疾病进展或不可接受的毒性。毒性分级使用常见术语标准的不良事件,3.0版。剂量限制毒性(DLT)被定义为3级或更大的毒性被认为至少可能相关Ang -(1 - 7)治疗。在发生DLT, Ang -(1 - 7)的剂量减少到每天10毫克。
2.5。测量的药物和血管生成激素水平
在第一阶段试验中,统计学意义PlGF浓度的变化确定了4小时后第一Ang -(1 - 7)注入。前瞻性评估这个生物标志物,PlGF以及VEGF水平,Ang -(1 - 7)和II,测量,和我之前第一剂量,4小时后第一个剂量,21天治疗后二期试验。血样立即放在冰在30分钟的收集和处理。血管紧张素肽,血液是一个包含管EDTA的抑制剂,以防止的鸡尾酒在体外代或退化肽,如前所述17]。血浆样本存储在−80°C。Ang -(1 - 7)的浓度(由实验室),Angⅱ(Alpco温德姆,NH)和我(半岛,圣卡洛斯,CA)测定高血压维克森林大学的核心设施使用三种建立等方法(14]。整除的等离子体从同一时间点被Aushon化验生物系统(Billerica, MA)使用探照灯ELISA技术来量化循环血管内皮生长因子(VEGF)和胎盘生长因子(PlGF)。样品发货之前也不清楚。
2.6。统计方法
研究设计了87%力量RECIST标准检测反应率的研究人群的10%。的频率和严重程度,治疗相关的毒性被队列研究。生物标志物的表达水平随着时间的推移,使用非参数进行评估,魏克森讯号等级测试。所有分析都是双面的,值< 0.05被认为是具有统计学意义。分析使用SAS v9.1.3 (SAS研究所、卡里、数控)和占据v10.1 (StataCorp,大学城,TX),由核心生物统计学维克森林大学综合癌症中心的设施。
3所示。结果
3.1。病人
二十个病人登记在2009年12月至2011年12月之间。病人的人口统计显示在表中1。多个亚型肉瘤治疗的研究中,最常见的肉瘤亚型子宫平滑肌肉瘤。
3.2。不良事件
治疗当前的第二阶段研究一般耐受良好。列出了不良事件表2。两个在既存的头痛疾患的患者头痛的感觉是可能与治疗有关。没有发生中风或其他神经毒性。只有一个DLT归结为至少可能是因为治疗发生。这是一个三年级简单的深静脉血栓形成(DVT)与抗凝治疗。
三个死亡发生,在学习上或在30天内完成治疗。所有这三个死亡是由先进的癌症和被认为是不相关的Ang -(1 - 7)治疗。归因对每一个独立的由临床研究机构监督委员会审查。三个病人死在这个试验中,两个病人呼吸衰竭开发从进步发达胆道梗阻与脓毒症肺转移和一个病人由于胆管恶性梗阻的常见。
3.3。怀孕
一个病人怀孕而接受Ang -(1 - 7)在这项研究中,她使用研究药物立即暂停;停药时她Ang -(1 - 7)超过1年。一个不起眼的胎儿超声后,她发表了健康的孩子,她的孩子发育正常。她觉得可能受益于治疗长期稳定的疾病在怀孕之前,和她的疾病证明最小变化而不需要额外的治疗中断超过2年后Ang - (1 - 7)。
3.4。临床结果
研究未能达到10%的反应率的主要终点。没有观察到部分或完全反应RECIST;但是稳定的疾病超过3个月观察9 20例(45%)患者。在本研究中位总存活数是10.2个月(95%可信区间;5.3到18.3个月)。中位无进展生存在这个研究是2.7个月(95%可信区间;1.4到4.1个月)。无进展和整体生存曲线如图1。
两个血管肉瘤患者经历了长时间的疾病稳定;疾病进展的患者都是展示证据之前入学学习。上皮样血管内皮瘤患者表现出一个增加18%病变的大小来衡量放射科医生在前五个月的时间内参加这项研究。这个病人还开发了一种新的肝脏病变入学前五个月。研究开始治疗后,病人表现出稳定的疾病由RECIST为19个月。血管外皮细胞瘤患者证明2新的肝脏病变以及增加22%大小的病灶在入学之前三个月的时间间隔。研究开始治疗后,病人表现出稳定的疾病RECIST 10个月。在治疗医师的意见,两个病人显示证据的临床效益减少疾病的步伐。
3.5。生物标志物的活动
血管紧张素系统肽和血管生成激素的浓度测定治疗前和治疗后在两个时间点。基线的血管生成肽浓度在等离子体中不同患者的样本,如图2。预处理在血管肉瘤患者VEGF浓度最高,而在组织学亚型PlGF浓度表现出更少的变化。
(一)
(b)
Ang -(1 - 7)治疗后,血浆和4 -(1 - 7)浓度增加,如图22天时间点3。没有水平的变化和我和Angⅱ后治疗。重大变化中,并未观察到的VEGF和PlGF肽浓度虽然是一个无足轻重的趋势这两种肽浓度的减少22天。PlGF等离子体预处理浓度,4小时,22天时间点分别为4.3,4.6和3 pg / mL。PlGF血浆浓度的变化在这些时间点(未达到统计上的显著水平和)。
4所示。结论
肉瘤是罕见病药物开发的目的。在临床实践中,然而,肉瘤并不是一个罕见的疾病,而是一组极其罕见的疾病有明显的细胞起源和敏感性不同治疗(1- - - - - -3]。这对药物开发提供了一个重大的挑战。功能性生物标志物定量测量生物效应促进临床药物开发决策需要罕见的和非常罕见的疾病。
长期疾病稳定的临床活动体现在我们的血管外皮细胞瘤的病例和上皮样血管内皮瘤可能值得进一步调查这两种亚型的血管肉瘤。其他抗血管新生化合物已经被测试和演示了这些组织学活动(18- - - - - -23]。PFS这两个病人在我们的研究中值10个月和19个月比较有利PFS达到4.2个月的化疗(22]。
研究有关的抗癌特性Ang -(1 - 7)正在进行。临床前研究表明,引人注目的证据使用抗血管新生的影响在体外,鼠伤口愈合8)和小鼠异种移植模型(13]。我们第一阶段研究表明机械作用PlGF调停其抗血管新生的影响。虽然观察VEGF和PlGF水平下降的趋势在22天在最近的研究中,这些变化并不显著。
关键药物的使用障碍Ang -(1 - 7)是短的半衰期。稳定的化学修改克服这一障碍的药物可能是有用的。另外,改善药物暴露可以通过共同服用ACE抑制剂已被证实的抑制Ang -(1 - 7)降解[24]。类似的化学修饰和药理学方法探索提高Ang -(1 - 7)治疗的心血管效应(25- - - - - -28]。短半衰期在当前的研究中观察到支持这些方法的探索改善药物暴露和最大化的抗癌活性Ang - (1 - 7)。
相互竞争的利益
w·杰弗里·佩蒂有潜在经济利益肽的开发和使用在这个项目学习和他的兴趣是按照维克森林医学院管理政策。
作者的贡献
保罗·d·萨维奇参与的设计研究中,治疗和评估所有参与的病人,和回顾了所有临床结果和数据分析。詹姆斯·洛瓦托参与研究的设计并进行了数据分析。k·布里奇特Brosnihan监督进行了肽的生物标志物分析测量并提供解释。托尼斯a . Miller参与的设计研究和审查临床结果和数据分析。w·杰弗里·佩蒂构思研究回顾了所有临床结果和数据分析,并帮助起草了手稿。所有作者阅读和批准最终的手稿。
确认
这项工作是支持的维克森林大学综合癌症中心(NCI-P30-CA012197)和美国食品和药物管理局,办公室孤儿产品开发(R01-FD003936)。