文摘

本系统的文献综述描述不良事件(AEs)患者软组织肉瘤(STS)接受二线或晚抗癌疗法。进行了搜索PubMed、EMBASE,科克伦中心注册的对照试验研究与先进的成年人或转移STS接受系统性的抗癌疗法在入学之前pazopanib的随机对照试验,另一个针对癌症代理或细胞毒性化疗。204年的出版物,七篇文章代表六个独特的研究符合纳入标准。额外的安全结果pazopanib ClinicalTrials.gov被确定。血液毒性是常见的所有治疗评估(pazopanib、trabectedin达卡巴嗪±吉西他滨,吉西他滨±多西他赛、环磷酰胺、和异环磷酰胺)。研究不同AE类型、评估的时间和结果报告,尽管患者群体和AE评估时间相对pazopanib和trabectedin相似。AEs,更普遍比pazopanib trabectedin贫血、中性粒细胞减少、恶心/呕吐、和海拔在天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶。一个AE与比trabectedin pazopanib厌食症更为常见。只有pazopanib研究报告AE频率和安慰剂。荟萃分析的计划并不可行,因为没有共同的比较器。 More well-designed studies that include common comparators are needed for comparison of safety effects among treatments for STS.

1。介绍

软组织肉瘤(STS)是恶性肿瘤,开始在任何的中胚层组织四肢,躯干,腹膜后腔,或头部和颈部1)和包括超过50个组织学亚型(2]。2014年,据估计,将有12020个新STS病例和4740例死亡从STS在美国(美国)3]。整体估计在美国5年生存率为65.3%,5年存活率是18.4%在遥远肉瘤患者传播(3]。

STS治疗方法包括手术、放疗和全身抗癌疗法(细胞毒性化疗或者靶向癌症代理)。手术和放疗是标准的患者初始治疗方案主要可切除的STS;然而,50%的患者复发(4]。先进,患者不可切除的,或转移性STS,化疗是主要的治疗方法。广泛使用细胞毒性化疗方案包括达卡巴嗪、阿霉素、表阿霉素和异环磷酰胺单一代理和蒽环类组合(例如,与异环磷酰胺、阿霉素、表阿霉素有或没有达卡巴嗪)。美国国家综合癌症网络(5)和欧洲社会的医疗肿瘤学家(6推荐一个蒽环霉素(单独或结合其他代理)作为一线治疗转移性STS在大多数情况下,虽然一线治疗建议可能随组织学亚型和以前的治疗。其他细胞毒性化疗药物在临床试验中显示活动是吉西他滨,多西他赛,vinorelbine,聚乙二醇脂质体阿霉素,temozolomide [5],trabectedin [6]。所有这些代理可以与重大不良事件(AEs),包括各类血细胞减少、发热性中性粒细胞减少、恶心、脱发和疲劳。可能会出现一些长期AEs,包括与阿霉素心肌病和其他蒽环霉素(4]。

最近,一些抗癌药,包括伊马替尼、舒尼替,和pazopanib演示活动特别是STS组织学亚型(5]。伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠道间质瘤的批准,但它未能显示活动其他组织学亚型的STS (7]。舒尼替,multityrosine激酶抑制剂的血管内皮生长因子受体(VEGFR -) 2,血小板源生长因子受体- (PDGFR)βc - kit,表现活跃在局部晚期或转移性STS患者非随机二期试验(8]。Pazopanib multityrosine激酶抑制剂的VEGFR-1, VEGFR-2 VEGFR-3 PDGFR -αPDGFR -β和c - kit。Pazopanib和trabectedin是唯一治疗批准在美国作为单一疗法治疗晚期STS患者谁收到了之前的化疗(9)(尽管trabectedin没有批准在美国时的系统文献综述本文中描述)。在美国以外,trabectedin批准治疗失败后在先进的STS蒽环霉素和异环磷酰胺或先进的STS患者来说,这些代理不合适10]。在美国,它是表示高级脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤患者后anthracycline-containing方案。

一般来说,症状缓解的目标是与细胞毒性化疗和抗癌药治疗转移性疾病患者。有一个缺乏发表的随机对照试验的数据(相关的)评估这些疗法与最好的支持性护理相比,也没有靶向制剂的研究展示了一种生存优势转移STS日期(4]。鉴于姑息治疗的性质,低毒性在这个人口方案是可取的。

没有单一的数据源地址与系统相关的广泛的AEs抗癌治疗,也就是说,细胞毒性化疗(经典化疗药物如阿霉素和异环磷酰胺)或抗癌药(药物开发目标特定的蛋白在癌细胞如pazopanib)在STS中。解决这个差距,更好地理解这种疾病这些药物的安全性,我们进行了系统的文献综述回顾pazopanib的耐受性和相关的毒性和其他抗癌药和细胞毒性化疗治疗晚期或转移性STS中使用。随后的荟萃分析,如果可行,计划比较相关信息报道AEs pazopanib和其他疗法在STS的管理和治疗。

2。材料和方法

进行了系统的文献回顾4月9日,2014年,按照系统回顾和荟萃分析的首选报告项目(棱镜)指南19]。PubMed、EMBASE和Cochrane中央登记的对照试验(中央)搜索以定性评估特定的AEs的频率发生在成人患者诊断的先进或转移STS除了胃肠道间质瘤(因为他们在生理上不同于其他STS亚型有关靶向治疗)收到相关的系统性抗癌疗法之前,以及评估的可行性进行安慰剂对照临床试验的荟萃分析。没有时间限制,但只包含英文出版物。研究(身份证:201358)和协议可以在找到http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/201358 ps。搜索策略的一个例子使用提出了额外的文件1:表S1在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2016/3597609。

的参考书目包括额外的相关研究文章综述了不确定在电子数据库中搜索。包括研究相关的成年人(年龄≥18年)诊断的先进/转移性STS收到至少一行一个随机对照试验的系统性入学前抗癌治疗pazopanib癌症或其他目标代理或细胞毒性化疗。原协议为这个系统文献综述只包括研究是盲目的,即使只有单盲。这包含标准的目的是减少偏见的病人和/或调查人员报告的AEs。在完成二级筛查(见部分2。2),我们认为只有一项研究符合所有入选标准(研究pazopanib范德格拉夫et al。11])。因为其他几个研究违反了入选标准只有非盲、协议作了修改,以包括开放允许定性研究文献之回顾。其他入选标准,至少有一只胳膊的兴趣和报告的研究来评估药物的AE的兴趣。

AEs感兴趣的列表(额外的文件2:表S2)最初是在进行文献综述,回顾之前开发的产品标签,我们进一步修改这个列表基于桌面研究和临床经验。主要终点包括任何年级的AEs的频率,包括独立报告的3或4级频率。如果一个荟萃分析是可行的,第二个端点是相同的AEs。研究大部分或所有的患者胃肠道间质肿瘤,儿童肉瘤和其他肉瘤或相关肿瘤具有独特的治疗方法被排除在外。

2.1。数据提取

数据从合格的研究包括试验中提取特征,治疗信息(给药方案),病人的人口统计,捕获的AEs的描述(例如,只治疗或指定期间除了治疗之外,AEs intent-to-treat人口或只对病人接受治疗,最常见的AE和AEs发生在≥%的患者)和数据为选定的端点的地方可用。此外,病人感觉不到任何年级的AE的数量和总数量的患者的安全人口治疗手臂被抓获。一位评论家提取的数据,精度检查了第二个审稿人。

2.2。质量控制和评估

质量控制程序包含和排除文章包括一级(标题/摘要)和2级(全文)筛查资格按照纳入和排除标准,这是由两位研究者独立执行。文章讨论了包含有任何的不确定性与第三研究员。数据提取文章的全文版本。资源通过互联网获得,如结果页面从ClinicalTrials.gov和美国食品和药物管理局肿瘤药物咨询委员会简报文件被保存为PDF文件维护的记录信息,以防电子源是改变或删除。质量控制程序验证第二个研究包含的数据提取的提取数据与原始来源。相关的证据的质量评估是基于指导国家健康研究所和护理卓越单一的技术评估规范为制造商/赞助商提交的证据(20.)和改编自评论和传播中心的卫生保健指导进行评论21]。

2.3。定性数据合成

定性评估的相关识别系统文献综述不涉及统计方法。结果定性描述更详细的结果提出了在支持表。

3所示。结果与讨论

3.1。搜索结果

图1显示了棱镜流程图(22),哪些文档标题后的文章数量排除/抽象的评论和全文评论和文章的数量最终协议修改后符合入选标准。

搜索PubMed、EMBASE,中央确定的204年研究后删除重复。原协议要求包含相关的单,双或triple-blinded。然而,只有范德格拉夫pazopanib研究et al。11)符合所有入选标准。只有一个安慰剂对照研究,分析不可行。

定性并不局限于安慰剂对照研究和相关的活动比较器可以包括在内。二级评审期间,5篇文章代表四个开放与活跃的比较器相关的武器被确认符合所有入选标准的定性评估除了致盲(表1;额外的文件3:表(S3)12- - - - - -14,16,17]。Pautier et al。17)包括两个多中心、非盲、二期研究;患者分层子宫平滑肌肉瘤的原产地和nonuterine网站到两个不同的第二阶段研究进行的一个试验。基于协议的修正案,这四个研究可以包括在定性的安全分析。

协议修正案要求重新开放研究排除一级审查。确定了四项研究[15,23- - - - - -25]。综述了这些研究的全文以确定其合格性的基础上修改协议,且只有一个是符合纳入定性评审(Demetri先生和他的同事们的研究[15])。

3.2。包括研究

共有六项研究从7出版物(布拉姆韦尔et al . 1986年,1987年和1993年代表1研究Pautier等人代表2研究)包括综述:一个双盲安慰剂对照研究[11)和五项相关的(12- - - - - -17]。六项研究都是多中心(表1;额外的文件3:表S3):三个研究跨国公司(11,12,15)和三个进行在只有一个国家16,17]。有一个III期研究(11),剩下的研究都是在二期(12,15- - - - - -17]。治疗手臂大小范围从22到239。研究最大的患者群体是那些评估pazopanib ()[11)和trabectedin ()[15]。

药物试验的评估包括pazopanib与安慰剂(11];环磷酰胺与异环磷酰胺(一项研究在三个报告)(12- - - - - -14];两种不同剂量的时间表trabectedin [15];达卡巴嗪±吉西他滨(16];和吉西他滨±多西他赛(两项研究报告)(17]。

可以预见的是,偏见的风险的主要来源是包括所有研究缺乏致盲除了pazopanib研究中,这是双盲(第4 - 9附加文件:表S4-S9) [11]。随机化的方法的适当性是描述的不够四(五报告)的研究12- - - - - -14,16,17]。

3.3。跨越

研究不同在他们是否允许跨越到另一研究患者治疗后疾病进展发生在最初分配方案。病人被允许跨越到另一研究药物在布拉姆韦尔et al。12- - - - - -14),评估环磷酰胺与异环磷酰胺和德美特里et al。(15),评价不同剂量trabectedin的时间表。研究由范德格拉夫pazopanib与安慰剂et al。11),患者不允许交叉疾病进展时,但postprogression疗法包括trabectedin、吉西他滨,紫杉烷,异环磷酰胺、达卡巴嗪和抗血管新生代理(26]。没有讨论的交叉Garcia-Del-Muro等人的研究达卡巴嗪±吉西他滨(16)或吉西他滨的两项研究±达卡巴嗪(17]。不明确表示,报道AEs仅限于前交叉,但是我们做出这种假设当报告结果。交叉在临床试验的主要作用是使总体存活率比较随机治疗组,但总体生存并不是本文的重点。

3.4。患者群体

大多数患者在所有的研究转移而不是不可切除的局部晚期疾病(额外的文件10:表S10)。虽然布拉姆韦尔等人的研究环磷酰胺与异环磷酰胺允许chemotherapy-naive患者进入研究,它提出了一个独立的AE(白血球减少症)分层结果病人是否收到之前的化疗(12- - - - - -14]。

的性能状态数量在所有的研究中并不存在很大的不同。尽管一些研究允许性能状态的患者2招收[16,17),大多数患者在所有的研究中有一个0或1的性能状态(附加文件10:表S10)。研究的平均年龄是相似的在大多数(大约50年)除了nonuterine平滑肌肉瘤组织研究Pautier et al。17),平均年龄在62到64年的吉西他滨±多烯紫杉醇组。

主要组织学的研究平滑肌肉瘤,代表100%的病人在研究吉西他滨±多烯紫杉醇通过Pautier et al。17),27%到66%的患者在其他研究。脂肪细胞/脂肪肉瘤患者被排除在研究pazopanib [11),但他们代表了3%到34%的病人在研究环磷酰胺和异环磷酰胺(13),达卡巴嗪±吉西他滨(16],trabectedin [15]。除了这两项研究仅包括平滑肌肉瘤患者(子宫和nonuterine) (17),10%到16%的患者滑膜肉瘤。

除了子宫平滑肌肉瘤(Pautier等人研究的17),两性都充分体现在研究。大多数或所有的病人在回顾了研究转移性疾病(相对于不可切除的局部晚期STS)。中位数年龄是40到64年(额外的文件10:表S10)。

3.5。以前的治疗

要求包含综述,所有研究数据之前患者接受化疗。大部分或所有的病人都接受研究药物作为二线治疗。

只有布拉姆韦尔et al。12]研究评估环磷酰胺与异环磷酰胺登记没有之前的化疗,患者和单独的AE数据提出了42%的患者接受了之前的化疗。这些病人56(研究人口总数的42%),67%收到只有一个以前的药物,通常一个蒽环霉素,12.5%收到≥3药物。然而,这篇文章并没有报道是否≥3药物相结合,这将导致更少的行治疗。目前还不清楚是否一种药物(通常是一个蒽环霉素)是随着新辅助,辅助,或者一线治疗晚期疾病。pazopanib研究[11),93%的患者接受了先前的系统性抗癌治疗先进的疾病,56%收到≥2行先进治疗疾病。同样,trabectedin研究要求病人收到先前的蒽环霉素和异环磷酰胺(合并或顺序)疗法,但它没有限制这种治疗晚期疾病设置,所以一些患者接受研究药物作为一线治疗先进的疾病(15]。之前的方案数的中位数为先进的疾病,所以至少一半的病人在这项研究中获得了trabectedin第二或later-line治疗,接受它作为seventh-line治疗。同时,大约三分之一的病人收到代理不是先进的STS监管机构批准,包括吉西他滨、多烯紫杉醇和其他调查药剂。

在pazopanib研究中,93%的患者接受了先前的系统性治疗先进STS和56%的患者接受pazopanib第三或later-line疗法(11]。与其他研究相比,似乎pazopanib研究中的患者更多地进行预处理,基于先前的系统性抗癌行数。

研究达卡巴嗪±吉西他滨(16),所有病人收到先前的蒽环霉素治疗,异环磷酰胺,或两者兼而有之。作者描述了人口“严重进行预处理,”似乎是不定地定义关于癌症患者。在这项研究中,77%的患者疾病进展发生在1年之前的治疗。

两项研究的吉西他滨±多西他赛(17),符合条件的患者接受doxorubicin-containing方案之前只有一个。大多数病人收到doxorubicin-containing方案作为一线治疗或,在辅助治疗1年内疾病进展,被认为已经收到一线阿霉素。少数患者有一个时间间隔与蒽环霉素>辅助治疗后1年。

3.6。AE报告的方法

不同的方法用于评估安全试验(额外的文件11:表S11)。三项研究使用AE定义从美国国家癌症研究所(NCI)常见术语标准(CTC) [11,16,17),一个研究使用医学词典管理活动定义与严重程度的分级NCI CTC (15]。另一项研究使用世界卫生组织年级毒性(12- - - - - -14),这是唯一研究清楚安全评估的时间框架(“第一道菜和治疗后”)。

pazopanib研究报道治疗诱发的AEs (11,27),而其他的研究没有说明是否所有AEs或治疗诱发的AEs被报道。达卡巴嗪的研究±吉西他滨只展示了“临床相关的毒性”[16]。白血球减少症是唯一AE分别报道患者化疗经验研究环磷酰胺与异环磷酰胺在布拉姆韦尔et al。12- - - - - -14]。

只有Pautier等人研究的吉西他滨±多西他赛没有安全结果报告的数量和比例的病人经历AE (17]。相反,这个研究报告“百分比的周期患者的毒性。“trabectedin研究两种类型的结果15]。

本报告使用“频率”意味着病人经历一个特定的百分比AE发生最严重的年级或病人经历AEs /周期的百分比。“率”不是适合比较研究中作为AE评估的时间可能不同,因为患者治疗不同的大量的时间,推导出从周期数的中位数(额外的文件11:表S11)管理。

3.7。不良事件

如前所述,白血球减少症患者是唯一AE报道之前的化疗研究环磷酰胺与异环磷酰胺(12- - - - - -14]。只有两个其他的研究报道白血球减少症(11,16,18),所以这AE分开总结了剩下的AEs。pazopanib试验,三年级白血球减少症发生在3名患者(1%)接受pazopanib和没有病人(0%)接受安慰剂(11]。3和4年级白血球减少症患者发生在更高比例的环磷酰胺与异环磷酰胺(12- - - - - -14]。布拉姆韦尔等人的研究还包括chemotherapy-naive病人,和白血球减少症患者更糟糕之前的化疗。发生严重的感染是相似的(~ 7%)在两个治疗组所有患者(有或没有以前的化疗)。白血球减少症发生在患者接受吉西他滨+达卡巴嗪比单独使用达卡巴嗪,但年级4只观察白血球减少症患者仅达卡巴嗪(16]。

AE比较的研究报告的比例感兴趣的病人经历AEs (11,15,16,18)如表所示2- - - - - -5。在pazopanib研究中,AEs发生在更高的频率比安慰剂pazopanib嗜中性白血球减少症,血小板减少症,天冬氨酸转氨酶(AST)高程,丙氨酸转氨酶(ALT)高程,胆红素升高,厌食,体重减轻,腹泻,恶心/呕吐、味觉障碍,粘膜炎、疲劳、和高血压11,18]。静脉血栓栓塞事件发生在一个小比例的患者在pazopanib和安慰剂组,pazopanib组更高的频率。

两国trabectedin时间表,大多数治疗实验室异常发生在更高的频率与每三星期的24小时输液计划比每周3小时输液计划(15]。这些AEs包括nonhematologic AEs海拔在AST、ALT和胆红素以及血液AEs中性粒细胞减少和血小板减少。毒品nonlaboratory AEs通常是两治疗组之间的相似,除了恶心/呕吐与每三星期的24小时输液更常见的时间表,和呼吸困难发生更频繁的每周3小时时间表(28%)和发生在17%的病人接受建议每三星期的24小时的时间表。

Garcia-Del-Muro等人研究评估吉西他滨±达卡巴嗪,只有血液AE血小板减少症发生更频繁地在AEs报告为临床相关仅在收到达卡巴嗪组(16]。所有其他报道AEs在达卡巴嗪+吉西他滨的手臂更常见,包括血液AEs贫血、发热性中性粒细胞减少、中性粒细胞减少、nonhematologic AEs腹泻,恶心/呕吐。

当AE频率为周期期间AE发生的比例,trabectedin每三星期的24小时输液计划继续频率高于每周3小时输液计划(15]。然而,胆红素高程相等的两组之间,便秘发生在更高的频率与每三星期的24小时输液时间表。

脱发、衰弱和液体潴留所有发生在一个更高比例的患者接受吉西他滨+多烯紫杉醇的周期比接受吉西他滨单药治疗的病人(17]。除了一些出现的年级3/4衰弱,这三个AEs严重性等级1/2。热/感染发生在两个治疗组之间的相似比例的周期,和这些事情大多是1/2级严重性。

3.8。Liver-Related AEs

pazopanib组更多的病人经历了海拔AST、ALT和胆红素比安慰剂组(表2)[11,18]。患者经历的比例3和4年级AST, ALT,和胆红素海拔≤10%,临床评估的安全,包括实验室评估,在基线,周4、8和12,此后每隔8周,剂量修改AEs。

几乎所有患者接受trabectedin每三星期的24小时输液计划部门经验丰富的AST和ALT升高,和≥32%有三年级海拔15]。3和4年级海拔在AST和ALT非累积的瞬态持续时间的平均海拔7到8天。三年级增加AST和ALT在抓捕更高比每周3小时24小时输液计划部门注入时间表(表2)。只有一个病人在每个trabectedin臂三年级胆红素升高,没有患者4级胆红素升高。

肝酶和胆红素海拔没有研究报道达卡巴嗪±吉西他滨(16]。

3.9。胃肠道和Eating-Related AEs

厌食、体重减轻,腹泻,恶心/呕吐都与pazopanib一样,发生在40%,48%,58%,和54%的患者(表3)[11]。厌食症也是常见的病人接受trabectedin通过每三星期的24小时的输液管理计划(22%)、腹泻(24%)、恶心/呕吐(75%)[15]。pazopanib和trabectedin试验,3/4级事件发生在相对较低的频率(≤6%)。没有出现的年级与pazopanib 3/4减肥(11]。加吉西他滨达卡巴嗪各年级腹泻和恶心/呕吐的频率增加,但没有3/4级出现的腹泻和类似的低频率(2%)的两个治疗组恶心/呕吐(16]。

3.10。口腔或味道

只有pazopanib研究报道味觉障碍(味觉障碍)和粘膜炎(表3)。pazopanib组均高于安慰剂组。没有3/4味觉障碍的发生和出现的只有三个年级三年级pazopanib组粘膜炎(11]。

3.11。其他AEs

脱发的研究报道达卡巴嗪±吉西他滨;这AE发生在低频率(7%和2%,分别地。),和所有出现在严重程度(表2级4)[17]。任何年级的衰弱的频率增加的吉西他滨,但三年级衰弱频率是相同的两组之间(16]。咳嗽是报道毒品AE在17%和18%的患者接受trabectedin每周3小时和24小时每三星期的时间表,分别为(15]。呼吸困难发生更多trabectedin的每周3小时的时间表(28%)比推荐每三星期的24小时安排(17%)。

任何年级栓塞发生在较低的频率(≤5%),但比与安慰剂(pazopanib经常出现11]。疲劳也与trabectedin明细表(68% - -75%),主要是1/2级(15]。疲劳也与pazopanib常见(65%),但是49%的患者接受安慰剂也报道疲劳(11]。高血压,主要是年级的1/2,发生在41%的病人接受pazopanib和7%的患者接受安慰剂。

3.12。血液AEs

血液AEs,病人接受pazopanib只有略高的频率比接受安慰剂的病人治疗诱发贫血(表5)[18]。频率的各年级贫血pazopanib研究与pazopanib和安慰剂分别为27%和23%,分别。各年级的频率嗜中性白血球减少症的病人接受pazopanib 33%和7%的病人接受安慰剂。发热性中性粒细胞减少的频率由年级没有pazopanib研究报道。血小板减少症更频繁地发生在患者接受pazopanib和安慰剂。

trabectedin,贫血常见的时间表,但大约有一半的患者进入研究先前存在贫血(15]。嗜中性白血球减少症是最常见的3/4级血液毒性和与每三星期的24小时输液更常见(47%)比每周3小时输液时间表(13%)。4级中性粒细胞减少和trabectedin持续期短,和发热性中性粒细胞减少发生在< trabectedin患者的1%。血小板减少症更频繁地发生在病人接受trabectedin每三星期的24小时输液比根据每周3小时输液时间表安排。

发热性中性粒细胞减少发生在< 10%的患者达卡巴嗪±吉西他滨研究[16]。血小板减少症更频繁地发生在患者接受仅达卡巴嗪和达卡巴嗪+吉西他滨。这些发现适用于所有成绩,3级和4级血小板减少。

4所示。讨论

这个系统综述的目的是比较常见的AEs的广泛影响患者的健康和生活质量基于预定的AEs的列表,由最初回顾产品标签上,然后修改基于桌面研究和临床经验。理想这个系统的文献回顾的结果将是一个定量比较的评估与其他代理pazopanib第二之前或之后行治疗晚期或转移性STS患者治疗。然而,这样的比较是不可能的,因为没有确定的研究中常用的比较器。唯一的随机安慰剂对照研究是pazopanib [11]。

只有6个相关的STS患者接受以前的系统性抗癌治疗遇到的入选标准系统回顾(成人患者,随机设计,和以前的系统性STS的抗癌疗法),强调医学证据的缺乏可用在治疗这些疾病后的先进或转移性设置一线治疗。患者的中位总存活数在大多数武器这些研究是≤1.5年(11,14,15),除了子宫肉瘤患者的生存中值为20和23个月的吉西他滨和吉西他滨+多烯紫杉醇组,分别为(17]。预期寿命较短的患者在这个环境中凸显了需要忍受later-line系统性抗癌疗法。

除了缺乏共同的比较器,比较才会有意义,如果研究类似的患者群体和AE-reporting方法。尽管使用吉西他滨在三个研究,结合独特的比较器的研究达卡巴嗪(16]。另外两个研究不同解剖位置的平滑肌肉瘤和被报道在一起,所以吉西他滨的AEs±多西他赛内比较报告17]。比较吉西他滨+达卡巴嗪和吉西他滨+多西他赛是不可能的,因为这些类型的AE报道不一致;Garcia-Del-Muro和他的同事报道AEs(患者的百分比16),而Pautier及其同事报告周期的百分比与AEs (17]。

考虑到这些限制,血液毒性pazopanib常见的试验,trabectedin,达卡巴嗪±吉西他滨,和吉西他滨±多烯紫杉醇。高频率的3/4级myelosuppression观察与trabectedin [15和达卡巴嗪+吉西他滨16]。trabectedin的毒性和达卡巴嗪报道是一致的与最近报道的第三期临床试验德美特里et al。(28]。trabectedin和达卡巴嗪,嗜中性白血球减少症的比例分别为49%和29%,血小板减少症的分别为30%和36%。trabectedin手臂,经验丰富的ALT水平增加45%和6%的达卡巴嗪的手臂。在一个单独的III期研究一线设置,trabectedin +阿霉素导致较高的3或4级血小板减少症和肝毒性,无改善仅在生存与阿霉素(29日]。环磷酰胺产生极高频率的年级3/4白血球减少症,只有AE与更高的利率在病人接受环磷酰胺,尤其是那些已经化疗之前,在这项研究中,布拉姆韦尔et al。12- - - - - -14]。在我们的间接比较,4级中性粒细胞减少和三年级比pazopanib(血小板减少症与trabectedin更频繁11,15]。厌食症是更常见于pazopanib试验(11),但pazopanib和trabectedin都与疲劳和海拔在AST和ALT在两个各自的试验11,15]。

大多数研究综述报道AE频率百分比的患者(11- - - - - -16]。目前尚不清楚是否有优势报告周期与特定AE的百分比,它表明,病人的数量是被计算的影响。当AEs比例的患者报告的风险,病人统计一次成绩最差的一个特定的AE。另一个困难是,无论是方法告诉任何关于AEs的时间(例如,是否一个AE发生早期治疗,然后消退或恶化)。

报告类型的AEs在其他方面也是变量,影响可比性。六项研究综述的血液AEs似乎都在治疗成绩最差,因此将可比如果AE的时间评估和病人之间的人口研究都是类似的。nonhematologic AEs是比较困难的变异类型报道:治疗诱发(pazopanib) [11),毒品(trabectedin) [15),和“临床相关”(吉西他滨±达卡巴嗪)(16]。除了AE报道的类型,六项研究综述也不同或不同出现在AE的时间评估。异环磷酰胺与环磷酰胺研究指出,毒性是第一道菜和治疗后评估,但像剩下的研究,报告只有中等数量的周期。Pazopanib每天口服在临床试验(11达卡巴嗪),而trabectedin、吉西他滨,多西他赛,异环磷酰胺,静脉注射环磷酰胺都管理和定期(12- - - - - -17]。可能是作者认为报告周期数的中位数和范围作为AE评估期间的代理。如果是这样,那么每三星期的24小时输液trabectedin研究进度和吉西他滨和吉西他滨+组可能有评估周期为pazopanib相似,与四周平均3 - 5,周期5和4个,分别11,15,17]。Trabectedin每周,吉西他滨±达卡巴嗪、环磷酰胺和异环磷酰胺可能有更短的AE评估期(12- - - - - -16]。

值得注意的是,海拔在转氨酶和胆红素不报道研究pazopanib和trabectedin以外。然而,我们标签达卡巴嗪(30.和吉西他滨31日肝毒性的警告和指示监测肝的功能。达卡巴嗪标签指出,事件造成死亡的数量很低,和死亡主要是观察当达卡巴嗪与其他化疗药物结合使用。吉西他滨治疗其他癌症显示高频率的各年级增加AST和ALT当作为单一疗法,包括3/4级频率约为10%。增加胆红素更常见(所有成绩,13%)31日]。

癌症类型可能对AEs的频率也有影响,可能之前的治疗。例如,疲劳、恶心、厌食、体重减轻、和味觉障碍发生更频繁地出现在患者接受pazopanib STS比其他标记pazopanib迹象,特别是肾细胞癌(11,32]。此外,患者的AEs nonadipocyte / nonliposarcoma STS接收pazopanib主要是1/2级严重性和AEs一般管理在临床实践11]。是否治疗之前,疾病类型,或其他因素影响报告的频率AEs在临床试验中是未知的。

早期系统文献综述第二或later-line治疗的有效性和安全性在先进或转移STS总结年级的3/4,但不是各年级,安全从相关结果和随访时间研究晚期STS以前治疗的患者的蒽环霉素和/或异环磷酰胺(33]。的随机研究Sharma等人审查,亦发现了五个文献综述(11,15- - - - - -17]。两个随机研究审查的沙玛和他的同事们不符合入选标准(Pacey et al ., 2011: AEs不是由治疗组;van Oosterom et al ., 2002:不是动力的比较治疗组)[34,35]。我们包括额外的随机研究(12- - - - - -14)不包含在Sharma等人审查,可能因为数据没有单独提出组织学亚型。还发现在回顾总结在这个报告中,沙玛和同事注意AEs的缺乏一致性报告中相关的(33]。Sharma等人的评论指出,不同年级3/4 AE pazopanib患者频率与细胞毒性化疗相比,后者被关联到一个更高的年级3/4发生血液毒性(33]。

因为我们搜索的文献,eribulin microtubule-dynamics抑制剂,在2016年被批准用于治疗脂肪肉瘤(作为一个代理36]。虽然不包括在我们的研究中,值得一提的是,第三阶段试验的数据评估eribulin和另一个代理,ombrabulin,复发设置已发表(37,38]。和达卡巴嗪相比,eribulin导致血小板减少低利率(6%比28%),但较高的中性粒细胞减少(45%和24%)和白血球减少症(16%和10%),这是与周边感觉神经病变(21%比4%)(38]。Ombrabulin、vascular-disrupting tubulin-depolymerizing肿瘤药物+顺铂与顺铂+安慰剂(37]。尽管有显著的改善无进展生存ombrabulin,更多的病人ombrabulin组有3和4级中性粒细胞减少(31%和9%)和血小板减少(12%和9%)。

4.1。限制

本文的主要限制是少量的随机试验以前治疗的晚期或转移性STS患者。只有pazopanib的研究是一项III期研究;其余研究第二阶段试验,也许是更重要的区别比大小的癌症研究试验。第三阶段pazopanib和二期trabectedin研究都是大(和职责。)11,15]。第二阶段的人口研究环磷酰胺与异环磷酰胺也相当大()[12- - - - - -14),但只有一个子集的病人收到之前的化疗和资格进入这篇评论。小治疗手臂大小(范围,22到57)在大多数的研究综述,常见的AEs将检测到,但是真正的罕见的AEs的风险估计不会很准确,和罕见的AEs(例如,那些发生在< 1%的患者)可能不会观察到。

研究的质量总体上是可以接受的(第4 - 9附加文件:表S4-S9)。除了pazopanib研究的开放性设计创建了一个潜在的偏见的报道AEs。然而,对于实际的原因,许多研究在晚期癌症非盲、和偏见的风险容忍允许定性审查抢救治疗先进或转移。此外,不是所有的病人在Pautier等人研究中接受蒽环类化疗的转移性疾病(17]。在nonuterine平滑肌肉瘤组,五个病人gemcitabine-only臂和四个病人的吉西他滨+多烯紫杉醇的手臂没有收到一线蒽环类化疗的转移性疾病。子宫组中,一个病人在吉西他滨的胳膊,七个病人在吉西他滨+紫杉醇的手臂没有收到蒽环类化疗的转移性疾病(17]。

其他限制是上面提到的:有限的安全信息报告,包括类型的AEs;评估的时间;和变异的AEs(比例的患者和周期的百分比)。最后,非常重要的是,固有的局限性比较研究,跨年,先天没有前瞻性设计比较报道AEs方法,暗示任何比较这些研究应谨慎。然而,鉴于上述限制这样的运动,很可能,以外的一个随机对照试验,这是最好的方法来评估的频率和严重性AEs在STS患者一线治疗后进展。

5。结论

差异的程度之前系统性抗癌疗法和AEs的类型和时间报道杜绝定性比较pazopanib大多数干预6个研究综述。只有trabectedin相当类似的研究在这些方面15]。端点安全并不可行的荟萃分析没有常见的比较器允许间接分析。更常见的AEs trabectedin每三星期的24小时输液时间表与pazopanib各年级,年级3/4贫血和中性粒细胞减少,各年级恶心/呕吐,一年级和三年级海拔在AST和ALT。更常见的AEs pazopanib比trabectedin各年级,年级3/4厌食症。更多的精心设计的研究,包括一个或多个比较器与试验确定这里有需要提供额外的医学证据最好的治疗STS先进和/或转移。

缩写

AE:	不良事件
ALT:	丙氨酸转氨酶
AST:	天冬氨酸转氨酶
中心:	科克伦中心注册的对照试验
CTC:	常见的术语标准
CTCAE:	常见的术语标准的不良事件
ECOG:	东部合作肿瘤组
EORTC:	欧洲癌症研究和治疗组织
g - csf:	Granulocyte-specific集落刺激因子
ITT公司:	意图来治疗
四:	静脉注射
MedDRA:	医学词典管理活动
网:	医学主题词
拿拿淋:	不适用
NCI:	国家癌症研究所
NR:	没有报告
操作系统:	总生存期
PDGFR:	血小板源生长因子受体
PFS:	无进展生存
棱镜:	首选项报告系统评价和荟萃分析
PS:	性能状态
q3wk:	每3周
相关的:	随机对照试验
STS:	软组织肉瘤
TTP:	时间发展
VEGFR:	血管内皮生长因子受体
人:	世界卫生组织。

相互竞争的利益

安Colosia Shahnaz汗,和詹姆斯·a·凯RTI的员工健康解决方案,已收到葛兰素史克(GSK)资金与本研究有关的活动。RTI卫生解决方案也收到葛兰素史克的咨询费和研究经费的活动与本研究无关。米歇尔·d·Hackshaw和杰弗里·m·Skolnik当时葛兰素史克公司的员工的学习和葛兰素史克公司的股票。艾伦Oglesby是葛兰素史克公司的员工和葛兰素史克公司持有股票期权。

作者的贡献

所有作者对论文的写作起到了推波助澜的作用。安Colosia导致的概念和设计研究中,数据采集,数据分析,和解释的研究。Shahnaz汗导致的概念和设计研究中,数据采集,数据分析和解释。米歇尔·d·Hackshaw导致的概念和设计研究。艾伦Oglesby促成了这项研究的数据分析和解释。詹姆斯·a·凯导致的概念和设计研究,数据分析和解释。杰弗里·m·Skolnik导致了概念和设计,数据分析和解释的研究。所有的作者都能访问的数据,导致了写作本文通过评论,评论,和批准的早期草稿纸和所有作者批准出版的最终稿。

确认

资助这项研究提供了RTI健康解决方案由葛兰素史克(GSK)。列出所有作者满足作者的标准而设定的国际医学期刊编辑委员会。编辑支持(装配表和数据,整理作者评论,周全,检查,和引用)和图形服务提供的威廉·r·普尔曼博士CMPP、价格和南希,博士,苍老师的通信、石油醚,是由葛兰素史克。葛兰素史克公司员工(列为作者)导致了研究设计,数据分析和解释,以及论文的写作。

补充材料