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研究文章|开放获取
他喷他多在常规的临床实践数据的老人，亚组分析缓释剂对重度慢性骨关节炎疼痛
安德烈亚斯Schwittay，1 梅兰妮Sohns，2 吉特Heckes，2 和 基督教埃林
2
1实践全科医学，特别疼痛治疗和姑息医学，莱比锡海峡。2，04564Böhlen博士赛默飞世，德国
2Grunenthal GmbH, Zieglerstr. 6,52078，亚琛，德国
摘要
背景。他喷他多缓释剂（PR）已被证明有效并在宽范围的慢性疼痛条件一般耐受良好。该小组分析研究它的好处的老年患者在日常临床实践严重的慢性骨关节炎（OA）的疼痛。患者与方法。所有慢性OA疼痛患者的数据均取自前瞻性的、为期3个月的他他他多PR非介入试验数据库。老年OA患者资料(>65岁;ñ= 752)were compared with the data of younger OA patients (≤65 years;ñ= 282)。结果。几乎所有的患者(老年人98.7%，年轻患者99.3%)在开始接受他培多PR治疗之前都接受了长期的止痛药物治疗，但都出现了严重的疼痛，并伴有相当大的睡眠质量和生活质量的损害。Tapentadol PR在两组患者中均能有效缓解疼痛，在年轻患者中效果略好。然而，平均基线疼痛强度7.1 (SD 1.5)降低了3.8分( ),老年人的睡眠和生活质量也有显著提高:睡眠质量提高了3分，生活质量提高了3.4分，社交活动提高了3分，独立性提高了2.7分(所有的措施;11点规模)。观察结束时，68%的老年人临床相关疼痛降低至少50%(与基线相比)，87.9%达到了预期的疼痛降低目标和/或额外的个体化治疗目标(两者都是在基线检查时预先确定的)。只有8.4%的老年人出现药物不良反应，最常见的是恶心(2.7%的患者)和头晕(1.5%)。结论。他喷他多PR老年患者在日常临床实践提供了有效且耐受性良好的治疗重度慢性疼痛的OA。特别有利的耐受性暗示他喷他多PR作为一种治疗选择被认为是经典的强阿片类药物之前。
1.介绍
慢性疼痛是欧盟一般成年人口的一种常见保健问题，会造成很高的人口总成本[1]。许多慢性疼痛的病人是老年人，而这一数字在考虑到人口老龄化的增加。疼痛治疗是在这个年龄组的挑战;疼痛通常是多因素的，并且可以是更难以评估，特别是，当交流和认知能力下降[2]。此外，多种共病可使疼痛的治疗复杂化。
Tapentadol的延长释放(PR)已经被证明是有效的，并且在很多慢性疼痛的情况下都有良好的耐受性[3];长达2年的治疗试验数据也表明良好的长期安全性和有效性[4]。自引进他培他多以来的常规临床实践数据分析证实了该药物的总体安全性良好[五]。中、重度慢性疼痛性骨关节炎(OA)是导致老年人残疾的主要原因之一[6，他他多PR在几项临床试验中都有有益的效果[4，7-13]包括对长者的试验及亚组分析[11-13]。对羟考酮控释（CR）中的比较表明更好的疼痛缓解和他喷他多下PR治疗更加改善的总体健康状况[14]。耐受性方面，特别是胃肠道副作用方面，也更有利[12-14]。后者被认为是降低的结果μ阿片负载[15]，因为有两种协同作用机制(μ-阿片受体激动和去甲肾上腺素再摄取抑制)在他他多分子内[16]。为了研究在真实的临床管理条件下老年患者使用他培多PR的情况，我们从一个非介入性他培多PR试验数据库中提取所有慢性OA疼痛患者的数据[17]和老年人相比，OA患者与年轻关节炎患者（≤65岁）中的数据的数据（> 65岁）。
2.患者与方法
本文数据来源于2010年10月至2011年6月在常规临床实践(全科医师和内科医师)中按照Section进行的前瞻性非介入试验数据库4，23小节，第3句和第67条，德意志联邦共和国[的医药产品法的部分区域617]。根据法律规定，德国联邦药物和医疗器械，法定医疗保险医师协会德国和医疗保险基金的德国联邦协会通报了试验。该试验研究在临床实践中他喷他多PR的日常管理。成人患有严重的慢性疼痛，谁式的，被医生表示他喷他多用于治疗公关处理意见，可以报名参加。所有的处理决定是只在主治医生的判断。他喷他多PR是根据产品的特性的电流的概要在在规定的时间[18]根据以前的治疗和疼痛的严重程度。Adjustment of initial tapentadol PR doses within 3 days was recommended in case of insufficient analgesia (maximum recommended daily dose of 500 mg).
2.1。数据收集
在最初的试验中，德国共有1432个医疗中心参与了数据收集[17]。医生在三个时间点会诊期间记录病例报告的数据:基线检查、4-6周治疗随访和观察结束后。3个月。文献资料包括患者人口统计资料、疼痛诊断、既往长期止痛治疗、伴随性疾病、开他培多PR的原因、他培多的剂量、伴随性镇痛药、辅助镇痛药和佐剂。患者被问及过去3天的平均疼痛强度，过去24小时的疼痛过程，以及过去4周的睡眠质量、生活质量、社交活动和独立性的损害情况。他们用11分制的数值评定量表(NRS-11)对这些结果进行评分，0 =无疼痛感，10 =疼痛强度所能想到的最严重疼痛，0 =无损伤感，10 =疼痛相关损伤所能想到的最大损伤感。在基线检查期间，医生和患者共同决定在治疗期间要达到的治疗目标。除了疼痛强度目标(NRS-11)之外，他们还从以下方面指定了一个额外的、切实可行的个体化治疗目标:生活质量、身体功能、心理健康等。在观察结束时，患者使用目标达成量表(“比预期好”、“比预期好”、“如预期”、“比预期差”或“比预期差得多”)对这个目标进行评分。19])。他培他多PR治疗的成功取决于(a)疼痛强度降低至少50%，(b)预期疼痛强度，(c)额外的个别治疗目标，(d) (b)和/或(c)(联合反应)。
耐受性是通过监测药物不良反应的发生评估（美国存托凭证;可能，很可能或一定相关试验药物）时（访问和患者自发报告中查询）在整个观察期。这些事件被记录在ADR文档形式。医生并没有作出明确的因果关系评估。完成暗示医师假定症状和他喷他多治疗的因果关系的ADR文档形式;也就是说，他们怀疑的ADR。
在治疗结束时，医生评估他培多PR治疗的不同方面(镇痛、耐受性、疗效和耐受性之间的平衡、依从性、生活质量和整体治疗成功)，患者和医生评估自基线检查以来患者总体状况的变化。
2.2。统计分析
在最初的试验中，主办方从参与试验的医生那里收集完整的病例报告表格，并转发给factum GmbH (Offenbach, Germany)使用数据管理程序DMSys(5.1版本)进行数据处理(双数据录入)。和数据检查(完整性、一致性和可信性)。
所有参与原始试验的膝关节和/或髋关节疼痛性关节炎患者被分为老年组(>65岁)和青年组(≤65岁)。数据提取和有效性分析由factum GmbH (Offenbach Germany)使用统计程序SPSS(15.0.0版本;SPSS公司，芝加哥，美国)。
对数据进行描述性分析;整篇文章的百分比是基于各自组的患者总数(老年人，ñ= 752名，或更年轻的患者，ñ= 282)作为分母，除非另有说明。在试验过程中，疼痛强度、睡眠质量、生活质量、社交活动和独立性的变化值采用Wilcoxon配对符号秩次检验计算。只有具有基线数据和最后访视数据的患者才被纳入这些参数变化的计算和治疗成功标准的计算。
adr用MedDRA版本20.1进行编码。
3.结果
3.1。患者处置和人口统计
总共有1038例患者(原试验人群的33.1%)ñ = 3134]) experienced painful OA. Stratification by age resulted in an elderly group (>65 years of age) of 752 patients (72.4%) and a younger group (≤65 years of age) of 282 patients (27.2%); information regarding age was not available for 4 patients. Thus, 1034 patients were included in effectiveness and tolerability analyses. Table1列出两组的基线特征。大多数老年人是女性;性别年轻的病人组中更均衡。的两组患者超过55％的人对超过两年所经历的疼痛。（;老年人83.9％/年轻组83.3％LBP）患者多有疼痛的膝盖和/或髋关节骨关节炎也从其他疼痛疾病，最常见的腰痛遭遇。大多数（94.2％/ 80.1％）也有伴随疾病;心血管（79.3％/ 46.5％）和代谢紊乱（41.8％/ 39.4％）是最常见的。住院由于在12个月前，他喷他多治疗PR曾记载为年轻组的老年人的29.7％（750分之223）和23.5％（281分之66）疼痛。
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数据为平均值±标准差或患者人数(%);一个所有膝骨关节炎和膝/髋骨关节炎患者;b所有髋关节骨关节炎和髋关节/膝关节骨关节炎患者。 |
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几乎所有的患者（98.7％[748分之738] /99.3% [278/280]）已经接受长期治疗镇痛他喷他多PR治疗开始之前（图1)，主要由几种镇痛药组成(表)2)。与年轻组相比老年患者的比例较高接收芬太尼透皮贴剂和丁丙诺啡。表3列出了在他培多启动前使用的强类阿片类药物的不同剂量。此外，34.2%(256/748)的老年患者和27.1%(76/280)的年轻患者服用了镇痛抢救药物(表)4)。表4同时也列出了患者使用共止痛剂和辅助药物的比例。
(一)
(b)
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数据为患者人数(%);一个多个响应许可。PR，延长释放。 |
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数据的患者数目。一个数据丢失的一个病人。PR，延长释放。 |
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NOS，未另行说明。数据为患者人数(%)。 |
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3.2。用他培他多治疗
转用他他多PR的主要原因是镇痛能力不足(老年人90%/年轻人89.7%)和生活质量不足(70.3%/75.4%);ñ= 751 /ñ = 281; multiple responses permitted). Additional reasons were tolerability issues (39.4%/35.6%), insufficient balance between efficacy and tolerability (31.6%/30.3%), lack of compliance (11.9%/15%), and drug interactions with concomitant medication (7.3%/7.5%).
意味着他喷他多每天PR剂量为在治疗开始时的基团之间可比较的，但是比在年轻患者观察期（表增加至更大的程度五)。3名患者(其中2名是老年人)接受了高于推荐日剂量的500毫克(600毫克2名患者和750毫克1名患者)。老年人平均治疗时间为87±29.6天(ñ = 745) and 92.3 ± 28.9 days for younger patients (ñ= 272)。两组患者在治疗随访4-6周后继续他培多PR治疗(89.2%[667/748]/93.6%[262/280])，3个月后继续治疗(80.5%[603/749]/82.1%[230/280])。终止治疗的主要原因是镇痛效果不理想(8.4%/6.4%)，adr的发生(6.8%/4.3%)，以及不再需要进行镇痛治疗(如手术;2.5% / 5.7%;ñ= 751 /ñ= 280)。19名老年患者(2.5%)和3名年轻患者(1.1%)因住院而停止治疗。原因包括手术(7例)、跌倒(1例)、中风(1例)、冠心病(1例)、慢性瘘管(1例)、共济失调(1例)、失代偿糖尿病(1例)、呕吐/拒绝进食(1例)、未注明原因(2例)。结肠炎也被列入其中之一);另一位老年患者住院接受神经根周围治疗。只有15名老年患者(2%)和2名年轻患者(0.7%)在他培多PR治疗的头10天内停药。均以adr的发生(1.9%/0.7%)和/或镇痛效果不佳(0.7%/0.4%)作为停药原因。这些患者的初始日给药剂量为2×50mg(9位老年人，2位年轻人)、2×100mg(5位老年人)和2×150mg(1位老年人)。
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数据为平均值±标准差或患者人数(%)。PR，延长释放。 |
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鉴于他喷他多是仅适用于使用到医生的审判开始前有限的时间内，在该试验中使用的剂量是保守的。然而，额外的长期镇痛药物的吸入可以在观察期间被减小（图1)。在他喷他多PR开始治疗的患者71.2％/ 71.5％接受额外的长期镇痛药（主要是nonopioids），只有他喷他多PR和8.5％/ 8.2％接受他喷他多PR加上救援药物两组20.3％接受（ñ= 750 /ñ= 281)。观察结束时，接受他培多单药治疗的患者比例分别增加到32.2%和36.8%，另外有12.9%/10.7%的患者仅接受他培多单药长期治疗，外加止痛抢救药物(ñ= 712 /ñ= 272)。额外的长期镇痛剂主要由nonopioids（图1)。与使用他培多PR前的数据相比，观察结束时急救药物、抗抑郁药、抗癫痫药、止吐药和泻药的摄入量下降(见表)4)。
3.3。治疗效果
在3个月的观察期间，老年人( ;数字图2（a）)，而较年轻组别则增加4.2分( ;数字图2（b）)。在24小时内也观察到疼痛缓解情况。持续疼痛伴疼痛发作的老年患者减少(塔他他多PR治疗前为53.1%，观察结束时为12.5%)，无疼痛间隔时间明显增加(从6.1%到51%);对576名患者进行两次就诊的评分)。较年轻年龄组的数据显示持续性疼痛从51.9%下降到12.7%，无痛间隔从8%上升到60.9%(两次访视212名患者的评分)。
(一)
(b)
在基线检查中，两组患者的睡眠质量和所有生活质量参数均明显受损;社会活动受影响最大(图2)。在观察结束时，所有人都有了显著的改善:睡眠质量提高了3分(老年人)和3.6分(年轻人)，生活质量提高了3.4分/3.7分，社交活动提高了3.0/3.7分，独立性提高了2.7/2.8分(所有人) ;数字2)。不间断睡眠的老年人比例从5.9%增加到26.6%(两次访视的542名患者评分)，而年轻组从4.1%增加到30.3%(两次访视的218名患者评分)。
3.4。治疗成功
两组的大多数患者都达到了治疗成功的所有四个标准(表)6)。观察期结束时的平均疼痛强度(基线时定义)，老年人为3.0±1.2，年轻人为2.7±1.5。达到或超过这一目标的患者为65.1%(472/725)/65%(178/274)。最常选择的额外个体化治疗目标来自以下领域:生活质量(73.3%[537/733]/73.1%[198/271])和身体功能(47.2% [346/733]/53.5% [145/271]);多个响应可能)。两组患者均有85%以上达到其选择的治疗目标和联合缓解目标(表)6)。
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ñ、有有效数据的患者人数;PR，延长释放。 |
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3.5。耐受性
63名老年患者(8.4%)和18名年轻患者(6.4%)在他他他多PR治疗期间发生不良反应。最常报告的发病率是胃肠道和神经系统疾病(表)7)。“停药综合征”或“戒断综合征”指出了4例患者，他们两个老人。The three patients receiving daily tapentadol PR doses over 500 mg did not experience ADRs.
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数据为患者人数(%)。 |
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严重不良反应的报道8名老年患者（1.1％; 15级的ADR）和2名年轻患者（0.7％; 3个不良反应）。In the elderly group, three patients had one ADR (fall, drug ineffective, and severe cardiac failure), four patients had two ADRs (severe diarrhea + severe sepsis, moderate abdominal pain upper + moderate nausea, ataxia + withdrawal syndrome, and moderate abdominal pain + colitis), and one patient had four moderate ADRs (abnormal sensation in eye, eye movement disorder, vision blurred, and visual impairment). In the younger age group, drug withdrawal syndrome was documented for one patient and severe fecaloma + severe ileus paralytic for a second patient.
3.6。评估治疗的
观察结束时，他他多PR治疗对大多数患者被评为“好”或“非常好”(表)8)。医生发现病人的全身情况多或非常多的改进老年患者的75.2％[709分之533]而在年轻患者79.7％[266分之212。患者的收视率略少阳性（69.1％[689分之476]老人和75.9％[257分之195]年轻组）。
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ñ=有有效数据的患者人数。中枢神经系统。PR，延长释放。 |
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4.讨论
老年人骨关节炎患者分析这里不仅带有疼痛的膝盖和/或髋关节骨关节炎，也被其他痛苦的条件下，最值得注意的是LBP折磨。许多人曾患有疼痛的时间超过2年，几乎所有接受了长期镇痛药他喷他多PR治疗开始前。尽管这样的使用，往往强，镇痛药（患者47％给予WHO III药物）的，痛苦的负担是高：在基线的平均疼痛强度被评为严重，睡眠质量和日常运作伴随着相当大的障碍，以及因此显着降低生活质量。不足为奇的是，选择了一个开关，他喷他多PR的主要原因医生们镇痛，并与前镇痛治疗生活质量的不足。
他培多PR治疗3个月对两组患者均有效缓解疼痛，对年轻患者效果略好。然而，总共有68%的老年患者的临床相关疼痛至少降低了50%(与基线相比)，并且65%达到了预期的疼痛强度目标。观察结束时的平均疼痛强度与基线访视时确定的平均治疗目标3.0点仅相差0.4点。该结果与原始试验人群(72%/66%)的结果具有可比性[17)和第二个3个月的他他多非介入性PR试验(65%/60% [20.])。
恶心，头晕，便秘是最常见的老年患者出现不良反应的8.4％，期间他喷他多PR治疗的报道。只有6.8％，中断了治疗由于ADR的发生。认为他喷他多PR治疗医生，深受广大老年患者的耐受性良好，“好”到“非常好”以下类别的超过80％的收视率：胃肠道耐受性，CNS耐受性，和一般耐受性。
患有严重疼痛的患者经常抱怨日常生活受到损害，如睡眠质量下降、社交活动受限以及丧失独立性。这些障碍可能导致社交孤立、焦虑和抑郁，从而可能极大地影响他们的生活质量。结果德国从2010年国家卫生和健康调查显示,严重的影响和频繁的痛苦生活的质量大于社会人口因素的贡献,出现并发症,或健康危险因素如肥胖、酒精和吸烟21]。OA疼痛限制功能。身体活动经常受到限制，这被认为是老年人体质衰弱发作的主要因素[22，导致他们失去独立性，最终搬到护理机构。因此，对于一些患者来说，减轻老年人的疼痛可能是延长独立和参与生活的关键，这一点比其他任何年龄组都重要。此外，它还可能对照顾其家庭的负担和整个社会的费用产生影响。这些功能障碍在我们的老年OA患者中被观察到。他们在基本睡眠质量和生活质量方面表现出相当大的损害，其中社会活动是影响生活质量的最严重指标。不足为奇的是，大多数人认为提高生活质量是一个重要的治疗目标:73%的患者选择了这个领域的额外的个体化治疗目标。他培他多PR治疗有效缓解疼痛，同时显著改善了所有生活质量指标，这有助于药物的整体治疗成功。值得注意的是，三分之一(32.2%)的老年患者在观察结束时不需要额外的长期止痛药物治疗，另有12.9%的患者仅接受了他培多PR联合镇痛药物治疗。
Elderly OA patients received mean daily tapentadol PR doses of 199 ± 101 mg, on average 14 mg less than the younger age group (213 ± 103 mg) at the end of observation and less than half the maximum recommended daily dose of 500 mg. This dosage was at the lower end of the mean daily dose range observed for other routine clinical practice tapentadol PR treatment data in cancer and noncancer pain (192–287 mg [17，20.，23-27])。相比之下，平均每日剂量在3个临床试验均约。30.0 mg [3因此高于非介入试验中发现的较高范围。大多数临床试验都是在他培他多PR获得新授权时开始的，医生还没有获得给药经验。因此，他们可能更多地依赖于额外的止痛药，而不是使用完全的他培多PR剂量范围。遵循现有的剂量调整建议可能会进一步改善治疗效果，包括减少对额外长期止痛剂的需求，这对使用多种药物的患者来说是一个优势。
总的来说，在常规临床实践中，他培多PR在治疗老年人疼痛性OA方面是有效且耐受良好的。本研究结果补充了随机对照临床试验汇总分析中达他他多PR治疗≥65岁和≥75岁老年患者的积极结果[12，13]。
由于没有对照组，常规临床实践资料的分析受到限制。然而，我们的数据来源于一项前瞻性的、非介入性的试验，该试验的治疗决定完全由治疗医师自行决定，我们对现实世界的疼痛管理提供了一种见解，并补充了随机对照试验的研究结果与预先定义的试验标准。例如，与均衡组数的随机对照试验相比，我们分析的老年患者比例要高得多(反映了现实情况)。然而，这并不存在问题，因为两组之间没有直接的统计比较，而且两组中大量的患者都允许进行有意义的分析。潜在的混杂因素如性别(老年妇女比年轻妇女比例更高)缺乏平衡，这是我们分析的局限性，因为这使得两组之间不能直接进行比较，并可能反映在两组的结果中。然而，我们分析的重点是他培多在现实生活中对老年患者的有效性和安全性，而不是直接比较两组间他培多PR的疗效。值得注意的是，在本分析中，大多数患者不仅患有疼痛性关节炎，还患有腰痛。数据分析不能区分这两种病理。这两个病态的共存是经常在临床实践中观察到,并不奇怪,考虑到可能造成另一个,例如,疼痛治疗OA不足可能导致问题的姿势导致后续的投诉等身体其他地区的后背。
5.结论
他喷他多PR老年患者在日常临床实践提供了有效且耐受性良好的治疗重度慢性疼痛的OA。在生命的措施全部质量，特别有利的耐受性的显着改善建议他喷他多PR作为早期治疗的选择被认为是经典的强阿片类药物之前。
缩写
| ADR： | 药物不良反应 |
| CR： | 控制释放 |
| LBP： | 腰背疼痛 |
| 评分: | 数字等级量表 |
| OA： | 骨关节炎 |
| 公关: | 长时间释放 |
| WHO： | 世界卫生组织。 |
数据可用性
对案件逐案基础上，作者将分享的亚组分析的请求表。
的利益冲突
AS是格兰泰，德国的顾问;他参与了这项研究，并获得财政报酬为患者完整的文档。MS，BH和CE是格兰泰的员工。
致谢
作者感谢参与原始试验的所有患者和研究人员以及Jerome Rapion (Grunenthal GmbH, Germany)进行的统计耐受性分析。最初的试验是由Grunenthal GmbH资助的。有效性数据的提取和分析由factum GmbH (Offenbach Germany)进行，并由Grunenthal GmbH支付。Elke grosselers.ann和Birgit Brett提供了写作和编辑协助，并由Grunenthal公司支付。赞助商也参与了出版的决定。
参考文献
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