文摘
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是由过多的脂肪堆积在肝脏,影响世界人口的35%左右。各种情况下导致非酒精性脂肪肝的发生和发展,包括一系列广泛的疾病,从简单的脂肪变性到非酒精性脂肪肝炎(纳什),肝硬化和肝癌。虽然提出了一些治疗,没有明确的治疗非酒精性脂肪肝。近几十年来,一些药物与其他代谢紊乱相关评估在临床前研究和临床试验中由于非酒精性脂肪肝的相关性与其他代谢疾病。非诺贝特是血脂异常的fibrate药物批准可用于调制的肝脂肪积累,针对过氧物酶体proliferator-activator受体,和脂肪从头合成。这种药为非酒精性脂肪肝提供潜在的治疗效果由于其能力降低肝脂类的积累,以及其抗氧化,抗炎,antifibrotic属性。更好地阐明病理生理过程潜在的非酒精性脂肪肝,以及测试治疗代理/干预,实验动物模型被广泛使用。在本文中,我们首先回顾了实验动物模型被用来评估非诺贝特的保护作用在非酒精性脂肪肝/纳什。接下来,我们调查了非诺贝特对非酒精性脂肪肝的肝脏微循环的影响,然后总结了非诺贝特的有利影响,相比其他药物,用于治疗非酒精性脂肪肝。最后,我们将讨论可能的副作用非诺贝特对肝脏。
1。介绍
肝脂肪变性是由于过量积聚的脂肪在肝脏。各种情况下导致肝脂肪变性的发生和发展。非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一个术语,指的是肝脂肪变性引起的未知因素,它包括范围广泛的疾病,从简单的脂肪变性到非酒精性脂肪肝炎(纳什),肝硬化和肝癌1- - - - - -5]。
在过去的二十年里,非酒精性脂肪肝病(NAFLD)吸引了太多的关注。这种代谢紊乱,引起肝细胞的脂肪积累存款,影响大约35%的世界人口(6]。一些治疗评估,如饮食限制,胰岛素增敏剂,和减肥,但是没有明确的治疗非酒精性脂肪肝。尽管大多数这些疗法可以减少肝损伤指标,他们不能改善组织学异常(7]。目前,一些药物与其他代谢紊乱被评估在临床前研究和临床试验由于可能的非酒精性脂肪肝的相关性与其他代谢疾病,如高脂血症、肥胖、高血压、心血管疾病、和胰岛素抵抗[8- - - - - -10]。例如,PPAR -γ受体激动剂,如吡格列酮,被批准用于治疗2型糖尿病,法案通过减少内源性葡萄糖生产出路)和糖质新生11]。吡格列酮改善肝脂肪变性,外围和肝脏炎症,肝病,纤维化(12]。此外,新的药物胰岛素增敏剂的药理目标是优先目标线粒体丙酮酸载体,同时最小化直接绑定到转录因子PPAR -γ(13]。重要的是,线粒体丙酮酸代谢丙酮酸的糖质新生至关重要,因此,非酒精性脂肪肝的发展。其他metabolic-related药物glucagon-like peptide-1受体(GLP-1R)受体激动剂,已被批准用于治疗肥胖和2型糖尿病。一些调查表明,GLP-1R受体激动剂可能代表另外一个策略管理的非酒精性脂肪肝明显调节减少胰岛素抵抗,血糖,和肝脏脂质含量,以及改善肝脏组织学(14,15]。然而,根据一些先前的研究,非酒精性脂肪肝这些代谢紊乱的关系是复杂的(14,16,17]。的一个关键药物的靶向肝脏脂肪堆积的调制策略,包括针对过氧物酶体proliferator-activator受体和脂肪从头合成18]。非诺贝特是一种fibrate药物批准血脂异常,是评价药物的治疗非酒精性脂肪肝(19]。非诺贝特是PPAR -α受体激动剂,主要表现在肝脏。这种药物引起肝脂质氧化,导致减少肝三酰甘油的浓度(20.]。具体地说,非诺贝特控制脂类和碳水化合物代谢,促进脂蛋白脂肪酶活性,并显著降低血液中甘油三酯水平。此外,它将极大地提高脂蛋白残间隙,降低低密度脂蛋白(LDL)合成、和适度提高高密度脂蛋白(HDL)水平(21,22]。这种药物的作用机理是其受体激动剂影响过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)α。PPARα是肝脏中大量表达,调节多种基因参与脂肪酸的分解代谢23,24]。它也表明,非诺贝特,调节各种重要基因在非酒精性脂肪肝/纳什,可能控制疾病进展(25]。大量研究报道,非诺贝特展览NAFLD的潜在治疗效果由于几个属性,包括抗氧化、凋亡(它与癌细胞),抗炎和antifibrotic活动(26- - - - - -29日]。此外,一些clinical-based研究得出结论,非诺贝特可能疗效在治疗非酒精性脂肪肝/纳什。我们在表总结这些调查1(30.- - - - - -32]。
如前所述,实验动物模型被广泛用于更好地阐明病理生理过程潜在的非酒精性脂肪肝,以及测试治疗代理/干预可能是有效的治疗脂肪肝。在本文中,我们首先回顾了实验动物模型被用来评估非诺贝特的保护作用在非酒精性脂肪肝/纳什。接下来,我们调查了非诺贝特对非酒精性脂肪肝的肝脏微循环的影响,然后总结了非诺贝特的有利影响,相比其他药物,用于治疗非酒精性脂肪肝。最后,我们将讨论可能的副作用非诺贝特对肝脏。
2。体内非诺贝特对非酒精性脂肪肝的影响/纳什
虽然没有动物模型完全概括非酒精性脂肪肝的表型特征/纳什,然而,常用动物模型复制号码最重要的生化和生理改变观察与非酒精性脂肪肝/纳什。最常见的方法诱导非酒精性脂肪肝/纳什在实验动物模型包括管理dicyclohexylcarbodiimide (DDC)或四氯化碳(三地4)或使用专门的饮食如methionine-choline-deficient (MCD)饮食、高脂饮食(HFD) high-fat-high-fructose饮食(HFFD)、高胆固醇的饮食(HCD) fructose-enriched饮食(美联储)choline-deficient L-amino acid-defined (CDAA)饮食,和产妇高脂肪饮食(mHFD)。
总结和讨论之前最重要的和相关的体内模型的非酒精性脂肪肝/纳什非诺贝特已经评估,我们第一次呈现非诺贝特的影响在不同阶段发展的非酒精性脂肪肝(图1)。
3所示。非酒精性脂肪肝(NASH动物模型造成摄入高脂肪饮食(HFD)
HFD模型代表一个标准的动物模型用于研究非酒精性脂肪肝。HFD通常有一个脂肪含量从45到75年能源脂肪百分比(35]。肝脏中甘油三酯积累游离脂肪酸的供应过剩,结果既发生直接(通过摄入HFD)和间接(例如,通过加强脂类分解)36]。在这个模型中,发生脂肪变性通常1 - 2周后,纳什经常出现后12周。说句题外话,在消费产生的脂肪变性和炎症HFD严重通常低于观察动物喂蛋氨酸choline-deficient (MCD)饮食,将在后面的小节中讨论(37]。重要的是要注意,动物摄入HFD通常表现出肥胖、高脂血症、高胰岛素血十周后,以及葡萄糖耐受不良后12周。在34-36周,据报道,AST和ALT水平明显升高动物消费HFD [38]。然而,长期消费HFD之后,动物被观察到有最小的肝纤维化38]。
张等人2015年的研究表明,20毫克/公斤非诺贝特管理老鼠维持在一个高脂肪和高蔗糖脂肪酸饮食升高血清,同时减少肝脏中的脂肪酸含量(39]。这些作者证明了非诺贝特改善炎症细胞浸润及肝脂肪变性。额外的研究表明非诺贝特施加显著的抗氧化效果(40]。不同研究载脂蛋白依照(APOE2)敲入小鼠上维护HFD-diet显示非诺贝特治疗减少肝巨噬细胞的积累和消除脂肪变性,这是符合非诺贝特的能力表达下调基因两个主要群体参与肝脂质营业额和炎症。这些炎症基因的差别调查人员确定对这些发生后立即非诺贝特管理(41]。
最近,一项研究使用女性切除卵巢的(OVX)老鼠HFD显示六周的非诺贝特治疗减肥有明显影响(-38%)和脂肪组织质量(-46%)。他们还报道,几个酶(ALT和AST),以及FFA, TG,总胆固醇,降低了。这些发现证明了非诺贝特的显著影响改善肝损伤和血脂异常OVX-mice [42]。胆固醇代谢是一个至关重要的组件在各种过程,会导致肝脏炎症。事实上,肝脏炎症非酒精性脂肪肝的发展的一个关键因素是纳什和最终的肝损伤,这可以减少非诺贝特(43]。类似于以前的文献报道使用各种非酒精性脂肪肝动物模型(如缺少低密度脂蛋白受体的老鼠们注入,大冢Long-Evans德岛肥老鼠,老鼠MCD饮食,和老鼠HFD),这项研究还演示了积累减少肝脂质(-69%),以及减少巨噬细胞浸润(-76%)(41,44- - - - - -46]。另一项研究用老鼠喂食HFD表明,非诺贝特添加叶酸可能改善其有效性在控制非酒精性脂肪肝的发展。这项研究还显示,非诺贝特促进生产的同型半胱氨酸(Hcy),而变弱的有利影响非诺贝特治疗非酒精性脂肪肝(47]。然而,非诺贝特添加叶酸显著减少Hcy水平,可能由于新陈代谢的增加。具体来说,叶酸介导Hcy remethylation蛋氨酸(47,48]。一个特定研究Sprague-Dawley老鼠喂食HFD表明,非诺贝特可能会减少肝脂肪变性通过这一过程与肝细胞凋亡的减少(49]。细胞凋亡已被证明在非酒精性脂肪肝的发展发挥重要作用。人们认为,细胞凋亡的作用可以通过Blc-2介导的蛋白质,还存在,c-Jun n端激酶(50]。此外,非诺贝特积极刺激PPARα,给予肝细胞凋亡和抗炎作用[51,52]。它也表明,非诺贝特显著降低肿瘤坏死因子的蛋白质含量α。此外,它也被报道,脂肪堆积在枯氏细胞在老鼠HCD减少与非诺贝特政府(52]。
4所示。非酒精性脂肪肝(NASH动物模型造成摄入Fructose-Enriched饮食(美联储)
fructose-enriched饮食(美联储)诱发脂质合成和储存在肝脏和减少机会(53]。果糖是单糖主要由肝脏处理(54]。过量摄入果糖与非酒精性脂肪肝的发展和恶化有关,由于脂肪堆积、氧化应激、炎症、胰岛素抵抗,甚至纤维化(55]。八周后,美联储在小鼠和大鼠的消费会导致简单的脂肪变性,没有肝病的迹象;尽管如此,有一个相当大的体重增加,血糖水平,血浆脂质(56,57]。尽管体重增加显著差异在小鼠和大鼠葡萄糖和蔗糖消费之间,美联储会产生更大的肝脂肪的摄入比蔗糖或葡萄糖(存储58]。
非诺贝特的影响政府一直在几个fructose-induced调查非酒精性脂肪肝动物模型。最近,据报道,在观察微小脂肪抑制非诺贝特治疗Sprague-Dawley老鼠食用美联储(59]。在另一个类似的模型与高果糖饮食诱导,结果表明,非诺贝特抑制肝脏中脂肪堆积,减少氧化应激,提高体重和血糖状态,确认非诺贝特治疗糖尿病药和抗脂肪肝的属性(60]。值得一提的是,体重的减少可能是由于肝脏分解代谢的脂质(61年]。然而,值得注意的是,其他研究已经表明,非诺贝特不影响体重(62年]。新战略,涉及与非诺贝特和反义oligonucleotide-fat特定蛋白质cotreatment 27 (ASO-Fsp27)老鼠high-trans-fat,高胆固醇,高果糖饮食八周,结果显示改进在几个纳什/非酒精性脂肪肝的症状,包括炎症、肝脂肪变性、纤维化和氧化应激。重要的是,沉默Fsp27与ASOs本身没有产生同样的有利影响(63年]。Fsp-27 fat-specific蛋白质被称为脂质droplet-associated蛋白质和调节甘油三酯(TG)存储在肝细胞(64年]。TG存储是肝细胞,禁食期间是必要的(65年]。动物和人类一些调查表明Fsp-27在肝脏是深刻的表达升高在病理条件下(例如,脂肪变性)66年- - - - - -69年]。上述发现Fsp27和非诺贝特似乎证实他们的协同效应,以及突出非诺贝特的至关重要的作用,在改善非酒精性脂肪肝和纳什63年]。
5。非酒精性脂肪肝(NASH动物模型诱导的蛋氨酸Choline-Deficient (MCD)的饮食
缺乏营养的饮食已经被用来解释不足性脂肪肝反应大多数hypercaloric饮食方面提供一个“第二次打击”,肝脏代谢。几个重要的化合物,如蛋氨酸(一个重要氨基酸甲基供体),在缺乏营养的饮食中要么不足或缺失。此外,缺乏营养的饮食可以更少用l -氨基酸的抗脂肪肝的饮食蛋白质。多样化的饮食类型,包括methionine-deficient (MD), choline-deficient (CD)和蛋氨酸choline-deficient (MCD)饮食,已经开发和广泛利用肝病临床前研究。缺乏营养饮食的主要好处是,他们诱导纳什的组织学特征(例如,轻度至中度纤维化)在短时间内比肥饮食(70年]。
上述饮食都在不同程度上引起肝病。例如,纳什可能是由于喂养一个医学博士或CD, MD饮食饮食本身,而是会导致轻微的肝细胞损伤(71年]。另一方面,MCD老鼠开发1 - 3周后肝微小脂肪和炎性细胞浸润和大量perisinusoidal纤维化5 - 7周后;因此,这只老鼠模型被广泛用来评估具体的药理干预措施的有效性。
最近对老鼠的研究报道,saroglitazar(3毫克/公斤)展示了更大的有效性对于减少炎症、脂肪变性、纤维化和不断膨胀的相比,非诺贝特(100毫克/公斤)和吡格列酮(25毫克/公斤),这两种药物只是部分降低炎症和提高整体肝功能(44]。老鼠MCD饮食的另一个调查表明,fenofibrate-nanoliposomal配方(20毫克/公斤/天七天)导致了11.8倍的血浆浓度增加非诺贝特和大约降低54.7%肝脂质相比,非诺贝特(即。未密封的非诺贝特)。然而,随着剂量的增加到40毫克/公斤/天,这些作者表明,血浆浓度的非诺贝特增加了57.3倍,和降低肝脂质是35%,相比,未密封的非诺贝特孤单。有趣的是,高剂量的nanoliposomal非诺贝特(40毫克/公斤/天比20毫克/公斤/天)导致更小的减少肝脂质(72年]。然而,这些结果似乎表明,非诺贝特的nanoliposomal配方能够有效治疗非酒精性脂肪肝的MCD小鼠模型(72年]。
使用nanoparticulates非诺贝特一直探索的体外。具体地说,一项研究试图改善非诺贝特治疗非酒精性脂肪肝的疗效使用非诺贝特封装在可降解聚氨酯(PU)纳米颗粒。非诺贝特/聚氨酯纳米粒子使用HepG2细胞体外进行评估,以及与非酒精性脂肪肝引起的小鼠MCD的饮食。非诺贝特/聚氨酯纳米粒子表现出为非诺贝特体外持续释放概要文件。重要的是,相比非诺贝特,非诺贝特/聚氨酯纳米粒子不仅显著降低TG含量HepG2细胞孵化与油酸也减少肝脏TG水平和增加等离子体非诺贝特浓度与非酒精性脂肪肝(老鼠73年,74年]。
6。非酒精性脂肪肝(NASH动物模型诱导的管理3、5-Diethoxycarbonyl-1, 4-Dihydrocollidine (DDC)
性脂肪肝小鼠模型已经开发出治疗后3 5-diethoxycarbonyl-1, 4-dihydrocollidine (DDC)八个星期。DDC小鼠模型建立的非酒精性脂肪肝/纳什展品cholestasis-related门静脉周的纤维化,脂质过氧化反应,pericellular胶原沉积(75年,76年]。
研究DDC-induced Nikam等人于2018年肝病模型旨在调查非诺贝特的影响。使用DDC模型,这些作者证明了非诺贝特治疗导致显著减少炎症和氧化应激。PPAR的差别,对这些基因α在监护系统模型与非诺贝特治疗抑制。具体地说,肝病的形态学方面,如肝细胞的破坏,形成蛋白质的总量(Mallory-Denk机构),以及细胞的膨胀,以及其他功能,包括海拔在血清AST和线粒体损伤,彻底改善了非诺贝特治疗(77年]。在一个特定的研究中,每天80毫克/公斤非诺贝特管理与脂肪老鼠肝脏导致减少血清TG水平但在血清胆固醇水平没有变化。这些作者也认为肝脂酶(HL)和脂蛋白脂肪酶(LPL)活动增加血清和肝脏,而丙二醛(MDA)水平降低。此外,他们的研究结果表明,非诺贝特政府与脂肪肝导致明显降低大鼠肝组织的脂肪含量,以及改善脂肪肝的病理改变通常观察到(78年]。
7所示。遗传性脂肪肝赢家(FLS)非酒精性脂肪肝/纳什动物模型
赢家& Co .(志贺、日本)开发多成因的脂肪肝赢家(FLS)精益动物,形成自发的胰岛素抵抗,肝病,典型环境下高甘油三酯血症(79年]。在这个模型中,肝纤维化是温和的80年,81年),到目前为止,只有降脂药物调查在这个模型。混合遗传变异ob / ob小鼠模型的回交交配FLS-ob / ob各级大学动物(Yonago、日本)创造了一个更健壮的纤维化纳什模型。这个模型产生肥胖、严重肝脂肪变性、糖尿病、坏死性炎症,年龄相关性pericellular纤维化的发展,和(在某种程度上)自发的致癌作用由于结合两种遗传模型的特征81年]。介绍这两个模型是普遍地用来描述假定anti-NASH药物。
其他研究属于非诺贝特的使用在动物模型包括使用遗传脂肪肝赢家(FLS)小鼠模型。使用这个模型,0.1%非诺贝特治疗12天降低肝脂质过氧化作用,这是建议可能减缓脂肪变性的结果。这些作者还决定,有两个关键的蛋白表达增加抗氧化酶、过氧化氢酶和铜/ Zn-superoxide歧化酶(SOD);虽然,没有显著增加的活动杆。也报道,过氧化氢酶活性显著增加,由于非诺贝特治疗,显著降低脂质过氧化作用[82年]。
8。体外纳什/非酒精性脂肪肝模型
体外模型的纳什/非酒精性脂肪肝通常使用棕榈酸、油酸、诱导脂肪堆积在肝细胞HepG2等细胞系,HepaRG, LX-2。非诺贝特的影响在不同的脂肪肝的体外模型进行了研究。尽管只有少数研究使用体外模型研究非酒精性脂肪肝在文献中都能发现,这些体外模型的调查其他肝脏疾病至关重要。永生化细胞系和主细胞培养通常用来建立脂肪肝疾病的体外实验模型。主要人类肝细胞、星状细胞、枯否细胞或正弦内皮细胞已报告的适当的细胞体外模型(83年,84年]。然而,应该注意的是,有相关的伦理问题和采样限制使用这些细胞培养。原代细胞培养的另一种选择是永生化细胞系,具有长期复制能力,稳定的表型,并导致一致的细胞培养。此外,这些细胞株文化更方便和易于使用85年]。
在纳什的体外模型/非酒精性脂肪肝与HepaRG细胞,由接触supraphysiologic建立油酸的浓度,发现细胞内TG积累与非诺贝特治疗后降低了50%。减少细胞内TG建议的原因归纳脂肪酸氧化后暴露的细胞在两周(非诺贝特86年]。此外,在最近的一项研究中几个纳什/非酒精性脂肪肝的体外细胞模型,包括HepG2 HepaRG,和肝细胞获得人类的皮肤干细胞(hSKP-HPC),主要人类肝细胞(收购PHH)和LX-2细胞,大量的PPARα受体激动剂,如非诺贝特,减少诱导这些细胞培养模型的纳什(87年]。
HepG2的体外研究使用coculture HepG2-LX2细胞显示三种药物,包括吡格列酮,saroglitazar,和非诺贝特的浓度为10μ米,可以扭转棕榈acid-mediated线粒体功能异常的变化,NFkB-phosphorylation, ATP生产,星状细胞的激活44]。
所以,基于上述讨论的动物和体外细胞模型的纳什/非酒精性脂肪肝,看起来非诺贝特可能有利于脂肪肝的预防和治疗。
9。非诺贝特对非酒精性脂肪肝的肝脏微循环的影响
肝静脉和门静脉系统无阀的静脉血液循环有重要作用。血液在肝脏通常获得的支流和肝血窦中传阅88年]。多余的脂肪酸来自脂类分解或饮食是正弦曲线的释放到这个网络,它触发非酒精性脂肪肝的发展(89年,90年]。肝微循环的血流量的减少导致受损之间传输血液微脉管系统和肝外血一般体循环。因此,没有足够的氧气和营养所需氧化脂肪酸在肝细胞,刺激发展的更严重的非酒精性脂肪肝(91年]。脂肪堆积在肝脏也可以通过减少影响肝微循环功能正弦信号的数量和体积,降低肝血流量(92年,93年]。特定的早些时候的一项研究调查了非诺贝特对肝微循环的影响在高脂饮食- (HFD)诱导小鼠脂肪肝。体内成像分析显示HFD的不利影响肝血管狭窄的肝血窦和肝microcirculatory灌注。这些作者还发现,在门户小静脉氧张力显著下降,而NADH在肝细胞自体荧光大大升高。这是得出的结论是,非诺贝特治疗显著改善微血管开放,组织氧化和氧化还原状态的影响肝脏和发挥了有益的作用在调节脂质代谢和微血管环境(94年]。值得注意的是,NADH和氧气之间实现平衡是两个重要的因素在肝脏TG合成和脂肪酸氧化。影响这种平衡,非诺贝特可能会抑制肝脏中脂肪变性的发展(94年]。最后,非诺贝特就得以证实vasoprotective影响。它执行这个函数通过促进一氧化氮产量和压制生产endothelin-1 (ET-1)。因此,基因参与正弦微循环及血管语气可能影响后的管理非诺贝特(95年,96年]。总之,基于以上研究,看起来非诺贝特通过多种机制改善非酒精性脂肪肝。
10。非诺贝特对非酒精性脂肪肝的影响与其他药物
各种药物和天然产物正在研究治疗脂肪肝疾病,如吡格列酮,ezetimibe,烟酸,Xuezhikang, saroglitazar,二甲苯氧庚酸、白藜芦醇、普伐97年- - - - - -101年]。这些药物已经显示一些有利影响的改善非酒精性脂肪肝。在本节中,我们比较非诺贝特的治疗效果与其他代理(常规、合成药物的物质,以及天然产物)治疗非酒精性脂肪肝。
我们开始讨论随机临床试验( )目的比较非诺贝特和吡格列酮(PPARγ受体激动剂)治疗非酒精性脂肪肝。这个试验表明,在所有最初的临床参数没有显著差异主题之间接受非诺贝特或吡格列酮。然而,完成两种药物治疗后,收缩压和舒张压的测量,天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)的活动,和血脂(血糖),都是减少;虽然有一个更大的减少AST和ALT活性的吡格列酮比非诺贝特(7]。本研究表明,非诺贝特和吡格列酮在脂肪肝患者提供有益的影响。
我们现在考虑另一种药物(saroglitazar;PPARγ受体激动剂)对非酒精性脂肪肝的影响。HepG2的体外研究使用coculture HepG2-LX2细胞显示三种药物,包括吡格列酮,saroglitazar,和非诺贝特的浓度为10μ米,可以扭转棕榈acid-mediated线粒体功能异常的变化,NFkB-phosphorylation, ATP生产,星状细胞的激活。这些作者报道,在体内部分的研究使用saroglitazar(3毫克/公斤)展示了更大的功效对减少炎症,脂肪变性、纤维化和不断膨胀的相比,非诺贝特(100毫克/公斤)和吡格列酮(25毫克/公斤),和这两个药物只是部分降低炎症和提高整体肝功能(44]。范·德·维恩的另一个研究等人发现,磷脂酰乙醇胺N甲基转移酶(PEMT)缺乏白鼠HFD完全保护发展中胰岛素抵抗和肥胖。不过,他们也显示出严重的非酒精性脂肪肝小鼠模型。这些相同的调查人员两种药物相比,包括非诺贝特和ezetimibe,为了防止鼠非酒精性脂肪肝的发展。他们的研究结果表明,非诺贝特显著降低脂肪积累,肝纤维化的炎症和标记PEMT- / -老鼠,一起维护一个保护作用上面直接从肥胖和胰岛素抵抗如前所述。然而,在非诺贝特相比,ezetimibe没有证明改善这些参数(102年]。重要的是,非诺贝特部分逆转肝脂肪变性和纤维化PEMT−−/老鼠开始治疗时即使在非酒精性脂肪肝已建立。总之,他们的工作总结,增加肝脂肪酸氧化通过非诺贝特逆转脂肪肝小鼠缺乏PEMT [102年]。在另一项研究中,非诺贝特和Xuezhikang相比。Xuezhikang是一个传统的中国天然产品包含cholestin组件,可以抑制3-hydroxy-3-methylgutaryl辅酶a还原酶(103年]。在各种非酒精性脂肪肝大鼠模型,非诺贝特的口服剂量100毫克/公斤,或Xuezhikang剂量300毫克/公斤,42天显示减少肝脏脂肪和改善氧化应激的积累。应该注意的是,胰岛素抵抗与非酒精性脂肪肝通常发生和加剧肝脂肪变性,肝纤维化,但非诺贝特和Xuezhikang减少这些负面影响的非酒精性脂肪肝。此外,胶原蛋白沉积和坏死性炎症治疗后有所下降。这些作者没有说明一个重要的区别这两种药物治疗,因为它属于非酒精性脂肪肝;虽然,他们建议非诺贝特的副作用需要进一步调查之前,非诺贝特获得批准的接受治疗非酒精性脂肪肝(104年]。
在其他调查,非诺贝特已经与烟酸。非诺贝特和烟酸降低等离子体TG在肥胖非酒精性脂肪肝患者没有令人不安的肝内TG含量,因为减少血浆和肝脏TG发生由不同的机制。具体来说,分泌的VLDL-TG肝脏与烟酸减少,而等离子体间隙与非诺贝特VLDL-TG增加。然而,一个不良副作用观察烟酸在骨骼肌胰岛素敏感性下降,肝脏和脂肪组织,与非诺贝特(不发生34]。其他药物进行的比较对模型大鼠非酒精性脂肪肝阿布贾使用降血脂药药物二甲苯氧庚酸等人。非诺贝特改进各种参数包括肾小球滤过率(GFR)和血浆同型半胱氨酸的水平,而这并不是观察与二甲苯氧庚酸(PPAR不那么有效α受体激动剂)治疗47]。其他研究已经表明,使用剂量的非诺贝特(PPAR的一半α受体激动剂)和吡格列酮剂量的一半(PPARγ受体激动剂)有更大的功效比单剂量的药物,这被认为是由于更好的调制和平衡一些脂肪和肝组织的基因表达时PPAR的组合α和PPARγ受体激动剂一起使用(105年]。也被报道,可以使用低剂量的非诺贝特结合白藜芦醇,这可能对肝脏的保护作用对脂肪变性比独自代理(106年]。白藜芦醇是一种多酚天然产物与抗炎、抗氧化和antihyperlipidemic属性(107年]。另一项研究使用斯塔姆小鼠模型表明,非诺贝特和普伐可能降低TG水平质而不影响胰岛素敏感性。然而,当伐相比,非诺贝特更有效地抑制肝脂肪变性的发展基于组织化学分析(62年]。伐是一种β-还原酶和肝胆固醇生物合成的有效抑制剂(108年]。
11。副作用与高剂量非诺贝特治疗
一些报告表明,非诺贝特确实表现出一些负面影响。这样的一项研究报告说,这种药物增强各种基因参与脂肪酸的吸收和运输,β氧化和TG合成,增强肝脏TG含量。这些作者报道,非诺贝特调节血清和肝脏TG含量在剂量依赖性的方式。他们还观察到海拔在ALT和AST的活动109年]。然而,几项研究已经提出,这肝脏TG积累可能有保护作用,防止游离脂肪酸的毒性作用110年,111年]。非诺贝特也可能限制肝脏炎症的进一步发展通过肝星状细胞(112年]。它也表明,在高剂量非诺贝特原因减肥,但不是在低剂量(109年,113年]。这些作者报道,非诺贝特可能促进肝脏TG积累增加的表达SREBP-1c [109年]。具体地说,它已经被提议的积累在肝脏TG结果的非诺贝特治疗结果PPAR的直接监管α绑定SREBP-1c根据DR1主题,导致增加的表达成熟SREBP-1c [105年,109年]。在人类肥胖、门户假说被提出的游离脂肪酸(FFA)和细胞因子释放脂肪组织是直接连接到肝循环(图1)[114年,115年]。此外,非诺贝特,由其对PPAR激动剂的影响α、触发器的分泌脂肪酸,脂解作用,白色脂肪组织,由肝脏和导致脂质积累(102年,116年,117年]。另一方面,通过抑制VLDL-TG从肝脏的分泌,非诺贝特的作用是改善高甘油三酯血症。提高肝细胞的脂肪酸氧化可以弥补VLDL-TG分泌率越低,导致逆转和/或预防非酒精性脂肪肝(102年]。几项研究也报道称,高剂量非诺贝特能促进线粒体功能异常和肝毒性118年,119年]。具体来说,这些研究表明,每日剂量400毫克/公斤,非诺贝特治疗减少肝脏NAD引起的+/ NADH、诱导hyperacetylation酶的双官能(ECHD)和酰coa氧化酶- 1 (ACOX1)和诱导过度积累的长链脂肪酸(LCFA)和very-long-chain脂肪酸(VLCFA) [118年]。最近的研究表明,整体实力在实验室动物减少非诺贝特口服剂量的0.3%。这是建议由非诺贝特对肝细胞线粒体DNA的基因毒性影响(mtDNA),这是归因于活性氧的积累。此外,活性氧的增加被认为是由于酶的增加β氧化和减少的表达基因编码的蛋白质参与抗氧化防御。因此,这些作者提出,非诺贝特影响肝脏脂质代谢和与氧化应激增加有关,而反过来,介导氧化损伤mtDNA (120年]。最后,一项研究还显示,非诺贝特加剧肝肿大和HFD转氨酶异常的非酒精性脂肪肝动物模型(104年,121年]。
12。结论和观点
本文讨论了非诺贝特对非酒精性脂肪肝的可能的保护作用并钻研不同机制,导致降低TG、胆固醇、FFA、脂肪生成和肝酶(例如,ALT和AST)。非诺贝特不仅促进FA-oxidation还影响肝脂肪酶和脂蛋白脂肪酶的活性。最后,非诺贝特具有抗氧化和消炎作用。在本文中,我们提出了许多研究证明非诺贝特能提供有益作用阻止病情发展,甚至逆转,严重程度,非酒精性脂肪肝的程度。比较研究的基础上,结合PPAR -非诺贝特γ受体激动剂,证明一个更重要的治疗对非酒精性脂肪肝的影响比单独代理。此外,非诺贝特vasoprotective属性,这可能有助于调节肝正弦微循环和血管张力,因此,改善非酒精性脂肪肝/纳什。目前,建议非诺贝特是口服200毫克/天的剂量结合其他药物,特别是PPAR -γ受体激动剂。这种结合可以显著减少脂肪肝患者非酒精性脂肪肝。此外,一些新颖的配方开发并建议治疗非酒精性脂肪肝,如同时coassembly非诺贝特和ketoprofen肽(122年),以及fenofibrate-containing聚氨酯纳米颗粒(73年]和nanoliposomes [72年]。这些制定策略既能提高肝细胞进行定位和药物疗效。其他新颖的制定方法,如非诺贝特纳米晶体的表面工程,也可能产生可行的药品用于治疗非酒精性脂肪肝(123年]。然而,无论特别先进的非诺贝特制定发展,我们建议,首先必须进行广泛的临床研究获得更多决定性的和准确的数据关于非诺贝特治疗非酒精性脂肪肝的疗效/纳什,特别是,目前,没有治疗非酒精性脂肪肝/纳什。
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的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。