PPARs和1型糖尿病的发展

文摘

过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)是一个转录因子家族的葡萄糖和脂类代谢的关键作用。PPARs表达在许多细胞类型包括胰腺β细胞和免疫细胞,调节胰岛素分泌和T细胞分化,分别。此外,各种PPAR激动剂预防糖尿病的非肥胖糖尿病(NOD)小鼠模型的1型糖尿病。PPARs因此兴趣的1型糖尿病(近年来),因为他们代表了一种新方法针对胰腺和免疫系统。在本文中,我们审查的角色PPARs在免疫反应和β细胞生物学和潜在的治疗在近年的目标。

1。介绍

近年来是一种自身免疫性疾病引起的胰腺β细胞功能失调或被autoreactive T细胞导致胰岛素分泌减少,高血糖(1,2]。近年来的发病率正在增加,国际糖尿病联合会估计表明,患者的数量( 年)从2015年到2017年翻了一番3,4]。然而,不同地理位置与高发病率在芬兰(> 60例/ 100.000 /年)和撒丁岛(100.000 ~ 40例/ /年),而中国已不到一个例/ 100.000 /年(5]。最强的遗传易感性是DR3-DQ2 HLA单体型和DR4-DQ8 90%的诊断儿童有一个或两个单在斯堪的纳维亚半岛(6,7]。50多个基因位点导致的遗传疾病易感性,虽然通常的分子机制仍然未知的(8]。不到10%的遗传易感个体发展近年来,证明环境因素如饮食和微生物内转至病理中发挥关键作用9,10]。人们此前认为,患者几乎完全丧失的β细胞的疾病。然而,最近的一些研究表明,最近诊断为近年来患者保留40%的insulin-positive小岛(11- - - - - -13]。此外,小岛隔绝内转至病人可以恢复分泌胰岛素的能力当nondiabetogenic环境中培养在体外(14]。因此,β细胞功能障碍可能在内转病理学方面发挥重要作用。目前的治疗方法,临床疗效有限,集中在抑制持续的免疫攻击或刺激β细胞再生(15,16]。因此,策略,抑制免疫反应,促进β细胞功能有很强烈的需要。PPAR家族是一个理想的目标这样一个战略,PPARs都消炎、调节β细胞生物学,和胰腺lipidome调节。

2。PPARs

PPARs在1990年代被鉴定为介质的过氧物酶体增殖17]。他们属于核受体类转录因子2总科和调节一系列生物过程的调节基因的表达。在哺乳动物中,已确定三个亚型:PPARα(NR1C1), PPARβ/δ(NR1C2)和PPARγ(NR1C3)主要控制脂质代谢基因包括运输、存储、脂肪生成,脂肪酸氧化(FAO) (17]。PPARs是重要的代谢紊乱和多个目标瞄准PPAR的药物α(一类,例如,非诺贝特、苯扎贝特和氯贝酸)和PPARγ(例如,thiazolidinediones troglitazone、罗格列酮、吡格列酮,和ciglitazone)已被用于治疗高脂血症和2型糖尿病。PPARs是动态的,因为他们穿梭在细胞核和细胞质之间,虽然他们主要和既定存在于细胞核(18,19]。PPARs nuclear-cytoplasmic穿梭是由绑定PPAR配体的c端域(图1)[19]。结合配体诱导的构象变化导致heterodimerization类维生素a X受体(RXR)家族成员(20.,21]。这个复杂的绑定到特定的DNA序列,称为过氧物酶体扩散者的反应元素(PPRE)高度保守的锌指DNA结合域的N末端(22]。结合配体也导致离解辅阻遏物和招聘共激活剂蛋白质,导致增强目标基因的转录(23]。没有配体,而是PPARs招募辅阻遏物,抑制靶基因的转录24]。PPARs参与的机制称为“transrepression”,这是一个ligand-dependent但PPRE-independent机制的基因压抑NF等通过与其他蛋白质相互作用κB AP1和统计25- - - - - -27]。生成和稳定corepressing复合物,这通常结合,抑制促炎基因(21]。

的PPAR亚型有很大程度上的结构和功能重叠但他们表达模式不同。PPARα代谢活跃的组织中高度表达包括肝脏、肾脏和脂肪组织。PPARα被激活在禁食和参与控制酮生成、脂蛋白、糖质新生,氨基酸分解代谢,粮农组织、和炎症反应28]。PPARβ/δ几乎是无所不在地表达和参与粮农组织和激活具有抗炎效果的促炎细胞因子的分泌减少(29日]。PPARγ是表达各种组织包括脂肪、小肠、肝脏和肾脏(30.,31日]。它是参与调节脂肪细胞分化,脂类存储,和单核细胞分化成巨噬细胞32,33]。PPARs,由于他们的免疫监管职能,与一些自身免疫性疾病,即。,多发性硬化症34],红斑狼疮[35),自身免疫性甲状腺炎(36],Graves眼病[37),类风湿性关节炎38],牛皮癣[39),和格林-巴利40]。同样,PPARs也被认为是目标治疗慢性炎症性疾病(20.,41]。一个有趣的特性是,女性似乎比男性更容易受发展自身免疫性疾病(42]。这可能是连接到PPAR表达式作为老鼠的研究发现,雄性老鼠PPAR的高表达α在T细胞和雌性老鼠相比,表达雄激素敏感(43]。

多态性在PPARβ/δ和PPARγ导致近年来的遗传易感性和启动子区域影响的严重性胰岛自身免疫(44]。此外,PPARγ与胰岛素抵抗和2型糖尿病的发展45]。

3所示。PPARs和免疫系统

在近年的发病机制包括β细胞之间的相互作用和组件的先天和适应性免疫系统46]。许多不同的免疫细胞已经涉及包括B细胞和巨噬细胞47,48]。然而,重点主要是T细胞,证据表明,近年来的发展由于调节性T细胞缺陷(Treg)函数(2,46]。后期内转至患者的胰腺样本的研究发现CD8⁺T细胞是最主要的人口胰岛渗透(下降顺序)巨噬细胞、CD4细胞⁺T细胞、B细胞和浆细胞(49]。为什么宽容是迷失在一些人仍然未知。

代谢途径的ATP生产有着重要的作用在调节免疫细胞的功能。分化激活CD4⁺T细胞因此取决于代谢途径;Th1、Th2和Th17细胞糖酵解而使用亚群有高水平的脂质氧化50,51]。这样,T细胞分化可以操纵抑制糖酵解块Th17和促进Treg分化(51]。巨噬细胞炎性M1表型的使用糖酵解而抗炎M2表型利用脂质氧化(52]。因此,粮农组织通过PPARs可以诱导免疫变化的调制。PPARs表达在不同类型的免疫细胞包括巨噬细胞、树突细胞,B细胞和T细胞,和所有三个亚型有抗炎活动53]。激活所有PPARs增强小鼠巨噬细胞的极化抗炎M2表型,而M2是PPAR减弱γ和PPARβ/δ淘汰赛中(20.,32,54,55]。删除PPARγ在巨噬细胞块粮农组织和呈现这些巨噬细胞无法做出一个完整的M2表型转换。只有PPARγ似乎有相同的作用在人类巨噬细胞(20.]。这种抗炎效应似乎取决于NF的镇压κB和AP-1 [20.,54,56,57]。

PPARs T细胞调节的作用是更复杂的和亚型之间的差异。亚从PPARα对两个CD4基因敲除小鼠受损抑制活动⁺和CD8⁺T细胞(58]。这是与减少迁移能力和减少几个趋化因子受体的表达。为了支持这一点,PPARα基因敲除小鼠长期的炎症反应,炎症药物如花生四烯酸(59]。的PPARα受体激动剂非诺贝特已被证实能促进FOXP3⁺调节性T细胞在小鼠60,61年]。PPARα参与调节效应T细胞高表达PPAR吗α导致增加生产Th2细胞因子和基因敲除小鼠有增加分化走向Th1表型(43]。同时,非诺贝特治疗预防老鼠Th17细胞的分化(62年]。此外,PPARα受体激动剂WY14643减少人类T细胞增殖和诱导T细胞耗竭的诱捕细胞G2 / S期[63年]。在高脂血症患者中,非诺贝特治疗降低TNFα和干扰素-γ水平(64年]。这些发现在PPAR验证α基因敲除小鼠,因为它们增加了肿瘤坏死因子的水平α和干扰素-γ(43]。

PPARβ/δ激活抑制Th1和Th17而促进Th2 [65年- - - - - -67年]。删除PPARβ/δ给了相反的结果。这可能是PPAR的结果β/δ增加粮农组织(68年),从而阻断T细胞的增殖抗原识别后破裂的结果从氧化代谢转向糖酵解(20.,69年]。

PPARγ似乎有调节作用的平衡监管和效应T细胞。减少PPARγ活动增加效应T细胞的数量就是明证增加抗原扩散和干扰素-生产过剩γ为了应对在PPAR il - 12γ基因敲除小鼠(70年]。也有证据表明PPARγ抑制ROR的表达γt,从而分化Th17细胞在小鼠和人类的71年]。PPARγ似乎是参与卵泡的形成辅助T细胞(Tfh)基因敲除的小鼠CD4细胞增加了Tfh细胞激活和生发中心形成的增加72年]。PPARγ受体激动剂troglitazone和罗格列酮在小鼠模型的额外结肠炎被证明将从Th1向Th2免疫反应,与相应的减少Th1-associated转录因子,细胞因子和趋化因子,增加Th2-associated因素(73年,74年]。另一方面,PPARγ缺乏导致CD4的数量下降⁺FOXP3⁺调节性T细胞(75年]。这就是以识别特定Treg PPAR的人口高表达γ在内脏脂肪组织(76年]。PPARγ这些亚群的主要协调器,PPAR Treg-specific删除γ阻止这种细胞的形成。此外,PPAR的损失γ在亚导致增加在PPAR效应T细胞反应γ激活增加的具体数量⁺调节性T细胞(70年,75年,77年]。另一个研究虽然描述了罗格列酮没有影响亚群在过敏性哮喘小鼠模型(78年),因此建议PPAR的效果γ在亚群可能的修复。

4所示。PPARs和胰岛细胞

β细胞是高度专业化的细胞每天每个制造数百万胰岛素分子(79年]。这使得细胞上的巨大压力,胰岛素是容易错误折叠与大约20%的胰岛素分子未能达到成熟的构象(80年]。错误折叠的胰岛素会导致ER应激,这又会导致neoantigens并激活免疫系统的形成导致进一步的β细胞死亡和损失的胰岛素生产(81年]。如上所述,β细胞功能障碍而非β细胞死亡最近强调近年来作为主要贡献者。因此,恢复β细胞功能的可能性已成为一个诱人的研究领域。在这方面,PPAR亚型可能的目标,因为他们是在胰岛细胞中表达82年- - - - - -84年),似乎有重要的作用作为β细胞生物学的监管机构。

PPARα表示在胰腺胰岛β细胞行表达式根据血糖水平(85年]。高葡萄糖压制PPARα在孤立的大鼠胰岛和INS-1E细胞(86年,87年]。的glucose-dependent upregulation胰岛素的表达可能PPAR依赖α随着葡萄糖并不增加胰岛素表达PPAR的小岛α基因敲除小鼠(88年]。PPARα基因敲除小鼠胰岛素mRNA水平降低,Nkx6.1(转录因子基本保持功能成熟的β细胞(89年]),MafA(调节器的胰岛素分泌90年)、GLUT2和葡糖激酶(91年]。PPARα也同样发现移植Pdx-1(转录因子在胰腺β细胞发展重要作用[92年INS-1细胞)和孤立的大鼠胰岛93年,94年]。在一个全身水平,PPARα基因敲除小鼠在美联储normoglycemic状态但高血糖的禁食(85年]。这是与血浆胰岛素水平高出55%。小鼠改善葡萄糖耐量和胰岛素分泌增加从孤立的小岛。

PPARβ/δ是最丰富的PPAR同种型β细胞(83年,95年];然而,没有多少人知道它在β细胞生物学中的作用。PPARβ/δ似乎有一个重要的角色在胰腺胰PPAR发展β/δ基因敲除小鼠胰岛细胞数量的增加,患病率增加β细胞群(96年]。这是与血浆胰岛素水平增加有关,低血糖,和改善葡萄糖耐量,而孤立的小岛有第二相胰岛素分泌增加。这表明,PPARβ/δ是负的监管机构成熟的胰腺的胰岛素分泌,在对比研究证明PPAR吗β/δ促进β细胞分化的干细胞移植Pdx-1 [97年]。GW501516, PPARβ/δ受体激动剂,减弱的palmitate-induced胰岛素分泌功能障碍促进MafA [98年]。此外,这个受体激动剂促进了粮农组织和防止palmitate-induced ER应激在β细胞行99年]。PPARβ/δ也证明了降低ER应激在啮齿动物模型(One hundred.,101年]。此外,GW501516改善β细胞线粒体功能Desnutrin基因敲除小鼠,减少脂类分解,导致改善葡萄糖耐量和胰岛素分泌分子生物学(GSIS) [95年]。

PPAR的作用γ在胰岛素分泌并不完全理解。一些研究表明,PPARγ激活或超表达抑制胰岛素分泌和胰岛素原生物合成102年- - - - - -106年]。例如,它是表明overexpressing PPARγGSIS [INS-1E细胞导致损害的人105年]。然而,其他研究已经表明,PPARγ激活或过度强化GSISβ细胞和孤立的小岛107年- - - - - -110年]。我们所知道的是,PPARγ参与控制的几个关键β细胞的基因。激活PPARγtroglitazone (PPARγ受体激动剂)导致upregulation Pdx-1、Nkx6.1葡糖激酶,GLUT2 [111年,112年]。此外,PPARγ胰腺癌基因敲除小鼠在小岛Pdx-1蛋白质水平降低(113年]。这是由发现PPRE GLUT2序列在启动子区域(114年),葡糖激酶(115年],Pdx-1 [111年,113年]。此外,troglitazone证明增加Pdx-1的半衰期和MafA通过抑制泛素化,否则目标他们通过蛋白酶降解116年]。PPAR的作用γ在胰腺发展并不完全理解为PPARγ胰腺癌基因敲除小鼠高血糖的是尽管正常胰腺形态(113年]。在活的有机体内研究发现,长期罗格列酮(PPARγ受体激动剂)或troglitazone治疗维持β细胞增殖,防止老年大鼠和小鼠的胰腺质量损失(117年- - - - - -119年]。Troglitazone还可以预防老年性胰腺异常和空腹胰岛素水平的增加120年,121年]。

其他研究已经表明,PPARγ受体激动剂改善β细胞功能和防止线粒体改变在肥胖和糖尿病小鼠和大鼠(117年,118年,122年]。此外,PPAR的激活γ防止细胞因子诱导的细胞凋亡(123年],lipotoxicity [124年),和人类胰岛淀粉样多肽毒性(125年,126年]。分子的解释这些发现可能是PPAR的激活γ与降低活性氧的量通过抑制通过NF伊诺κB (123年]。PPARγ激活减少胰岛ER应激在db / db老鼠和糖尿病ER应激小鼠模型(112年,127年]。

5。PPARs调节鞘脂类代谢

我们最近描述了近年来发病与胰腺胰岛的鞘脂类代谢异常。这是说明了新诊断内转至病人有一个减少的鞘脂类硫苷脂和改变表达的几个酶参与了小岛的鞘脂类代谢(44]。鞘脂类代谢也改变了之前的发病糖尿病。外周血单核细胞从儿童发展到近年来改变水平的几个鞘脂类物种和改变在鞘脂类代谢相关基因的表达128年]。PPARα被控制的表达脑苷脂sulfotransferase (CST)的催化作用硫苷脂生物合成的最后一步。PPARα基因敲除小鼠降低了CST表达式与降低血清硫苷脂(129年]。PPARα激活的非诺贝特导致硫苷脂浓度增加胰腺和多个其他器官(44,130年,131年]。这是增加中科表达式在相应的组织(130年,131年]。同样,激活PPAR脂肪酸已被证明α并增加硫苷脂水平通过SPTLC2丝氨酸palmitoyltransferase(子单元),负责监管鞘脂类合成的第一步(132年]。PPAR治疗α受体激动剂WY14643或苯扎贝特导致增加SPTLC2在不同细胞类型的表达式(133年- - - - - -135年]。SPTLC2和中科PPARα绑定序列在基因的启动子区域(132年]。PPARα同样是参与调节硫苷脂的组成物种C16(折叠和分泌胰岛素)和C24(免疫调节)有不同的功能136年,137年]。在胰腺,非诺贝特特别增加了C24硫苷脂从而创建一个抗炎硫苷脂成分(138年]。

涉嫌参与内转病理学的另一个鞘脂类是C16的proapoptotic神经酰胺促进细胞凋亡,线粒体功能障碍,和胰岛素抵抗139年- - - - - -142年),而C24有益的角色在调节代谢健康(141年,143年]。最近,我们证明了非诺贝特改变了神经酰胺组成的胰腺老鼠增加C24和减少C16点头,因此创建一个更有利神经酰胺成分(138年]。WY14643否则发现老鼠的心脏增加神经酰胺水平(134年),这表明瀑特异调控神经酰胺的合成。PPARβ/δ和PPARγ都是已知的和PPAR鞘脂类代谢调节吗β/δ受体激动剂GW0742和PPARγ受体激动剂troglitazone增加新创合成在老鼠的心脏144年]。

6。PPAR激活防止糖尿病NOD小鼠

点头老鼠与人类分享许多自身抗原和生物标志物的病人,和已经从这个模型关于遗传和环境危险因素的识别145年]。点头老鼠实验主要进行女性由于糖尿病的发病率约80%,大约20%的男性相比,(146年]。女性发病率较高可能与性别PPAR的表达的变化α和PPARγ。女点头老鼠增加PPAR的表达式α,而PPARγ减少在巨噬细胞和CD4⁺淋巴细胞相比,雄性老鼠点头(147年]。此外,点头老鼠改变了PPAR的表情α和PPARγ在CD4⁺或CD8⁺淋巴细胞和巨噬细胞而非肥胖diabetic-resistant(也)老鼠148年]。

我们和其他人证明PPAR的激活α非诺贝特或PPARγtroglitazone和罗格列酮导致自身免疫性糖尿病发病率降低(44,149年]。非诺贝特治疗发病后启动甚至可以扭转糖尿病小鼠46%的女性点头(44]。此外,troglitazone防止高血糖,减少小鼠胰岛炎后注射链脲霉素(150年]。PPARs也受各种天然受体激动剂,其中一些已经检查了他们对自身免疫性糖尿病NOD小鼠(表1)。这包括儿茶素(151年,152年),姜黄素(153年,154年),大麻二酚(155年,156年),ω- 3脂肪酸(157年),而辣椒素(158年,159年),诱导PPAR活动和防止自身免疫性糖尿病NOD小鼠。

牛磺酸,刺激PPARα在怀孕和哺乳期间的饮食可以降低糖尿病发展点头的老鼠的后代(160年,161年]。同样,无谷蛋白饮食,从而导致增加PPAR的表达式α和PPARγ(162年),发现降低糖尿病发病率在点头老鼠163年),即使独家曝光的饮食在子宫内164年,165年]。

7所示。结论

大量研究考察PPARs与作为监管者的脂质代谢。然而,炎症亚型也有力的监管机构和β细胞生物学(图1)。PPAR激活T细胞生存的影响,激活和分化可能是有益的在近年来环境但仍在很大程度上优雅的。胰腺生物学的研究也是如此,大多数研究进行2型糖尿病的关系。因此,我们需要进一步的研究来确定精确的角色PPARs内转病理学。PPAR的有益影响点头老鼠受体激动剂是有前途的,我们相信调制PPARs代表一种新的治疗策略针对免疫系统和胰腺。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

从MØM LJH写的手稿与输入,MHJ, KB。阅读和批准所有的作者都最后的手稿。

确认

这篇文章是由克里斯汀•og弗雷迪约翰森喜欢。

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