PPARδ作为乳腺肿瘤的代谢启动器和免疫耐受

摘要

PPARδ是一种配体激活的核受体，调节与增殖、代谢、炎症和免疫相关的基因的转录。在这个转录因子家族中，PPARδ独特之处在于，它在代谢和组织特异性的环境下启动肿瘤发生，特别是在乳腺上皮中，并可以调节某些组织的自身免疫。这篇综述讨论了它在这些过程中的作用，以及它如何最终影响乳腺癌。

1.介绍

PPAR核受体家族由PPAR组成α, PPARγ, PPARδ/β同型，作为异二聚体与RXR配合物，其特异性由PPAR配体和共激活剂的高亲和力结合决定[1］.与其他核受体类似，ppar包含一个n端反式激活结构域、一个dna结合结构域、一个配体结合结构域和一个c端配体依赖的反式激活区域[2］.PPAR与DR-1反应元件(PPRE)结合，其共识序列AGG(T/ a)CA被PPAR异二聚体伙伴特异性识别[3.］.配体激活的ppar与辅激活因子cepa /B和NCOA3相互作用，并在非配体状态下与辅抑制因子NCOR2相互作用[4- - - - - -7］.三种同型，PPARδ对脂肪酸的调节起主导作用β-氧化、葡萄糖利用、胆固醇运输和能量平衡[8- - - - - -10而且还调节细胞周期、凋亡、血管生成、炎症和细胞谱系规范[11- - - - - -14］.这些多方面的功能表明了PPARδ在正常生理中具有重要的稳态作用，其异常表达可影响肿瘤发生的起始和促进。本文综述了近年来与PPAR相关的研究进展δ这些过程主要与乳腺肿瘤的发生有关。

2.PPARδ和肿瘤发生

PPAR的作用δ在肿瘤发生方面的研究已经进行了近20年，它是否发挥致癌或抗肿瘤作用在很大程度上取决于靶向组织和所使用的基因靶向策略[14- - - - - -16］.然而，在乳腺的背景下，大多数动物模型证实PPARδ具有致癌作用。可以想见，这部分是由于PPAR促进肿瘤作用之间的竞争造成的δ以及PPAR的抑瘤作用γ．PPARγ激动剂减少乳腺癌变[17- - - - - -19]，与PTEN的诱导相关[20.，21]和BRCA1 [22肿瘤抑制活性，以及通过Cox2/Ptgs2途径减少炎症[23］.相反,PPARγhaploinsufficiency [23或显性阴性Pax8-PPAR的表达γ转基因(24，直接或间接抑制PPARγ［21，25增强DMBA乳腺癌的发生。在MMTV-Pax8-PPARγ在小鼠中，癌发生率的增加与Wnt、Ras/Erk和PDK1/Akt信号通路的增强、PTEN表达的减少和更像干细胞的表型相关[24］.PPAR各自的阴阳功能δ和PPARγ是否与PPAR的能力一致δ通过PI3K和PDK1通路在伤口愈合中提高存活率[26，27]，以及乳腺癌和内皮细胞对条件激活PPAR的增殖和血管生成反应δ［28］.PPAR诱导PDK1信号通路δGW501516激动剂在dmba处理的野生型小鼠中的作用[19， PPAR表达增加δgw501516处理的MMTV-PDK1小鼠[29]，并减少MMTV-Cox2小鼠进入PPAR后的乳腺肿瘤发生δ零背景(30.进一步支持其致癌潜力。这一结果最终被MMTV-PPAR的产生所证实δ发生浸润性乳腺腺癌的小鼠，其进展因激动剂刺激而加速，但不依赖于激动剂刺激[31］.从临床角度来看，这一结果与PPAR表达增加相一致δ在浸润性乳癌[12，32]，并通过PPAR的表现形式δ预测这种疾病低存活率的信号网络[33］.

MMTV-PPAR的一个特征δ小鼠是ER的发展⁺/公关⁺/ ErbB2⁻类似腔B亚型乳腺癌的肿瘤[31]，表现为ER表达较低，Ki-67染色较高，组织学分级较高[34］.由于与免疫组化染色相比，ER mRNA在这些小鼠中相对较低，这提示PPARδ可能影响ER的翻译后稳定性，例如，mTOR/S6K对ER Ser167的磷酸化[35，在这个小鼠模型中激活了一条通路(图1)．ER的发展⁺肿瘤MMTV-PPARδ与dmba处理的MMTV-Pax8-PPAR中观察到的情况相似γ老鼠(24]和dmba处理的野生型小鼠给予不可逆的PPARγ抑制剂,GW9662 [25］.这些发现支持PPAR的观点γ和PPARδ，或直接竞争[36，辅因素竞争[37和/或配体依赖激活[38有影响急诊室扩张的相反作用⁺家族肿瘤亚型。有趣的是,呃⁺MMTV-NCOA3小鼠也出现肿瘤[39，40]，但在其他mmtv驱动的转基因模型中没有[41，表明它是PPARδ而不是驱动内质网扩张的MMTV启动子⁺血统。MMTV-NCOA3和MMTV-PPAR的相似性也支持这一结论δ小鼠激活mTOR信号轴[39，40，表明它在急诊室的重要性⁺肿瘤细胞腔的规范。

MMTV-PPAR的另一个有趣的特性δ肿瘤发生与Plac1上调之间的联系[31，一种微绒毛膜蛋白，主要在滋养层中表达，但在大多数体细胞组织中不表达[42)(图1)．Plac1在几种恶性肿瘤中重新表达[43- - - - - -45]，而乳腺癌细胞中Plac1的减少则抑制了癌细胞的增殖和侵袭[43］.这些发现表明，表达Plac1自身抗体的结直肠癌患者预后更佳，表明Plac1可能作为一种诊断性生物标志物[46］.对一组有限的配对乳腺癌标本的分析表明，在大多数活检中Plac1表达升高，但在邻近的正常组织中没有(Isaacs和Glazer，未发表的结果)，这与大多数乳腺癌受试者中存在循环Plac1 RNA一致[43，44］.MMTV-PPAR中Plac1的高表达δ小鼠也提示Plac1可能受PPAR的转录控制δ它对PPAR的依赖证明了这一点δ共激活剂CEBPA和CEBPB [47以及在小鼠和人类的启动子区存在PPREsPlac1（http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=PLAC1&keywords=plac1)．

3.PPARδ和炎症

PPAR最早被认识的功能之一δ是其通过Akt和Rho途径介导的抗凋亡、趋化和炎症作用，以响应角质形成细胞的伤口愈合[26，27，48］.这是PPAR的第一个迹象δ可能是导致炎症性疾病(如牛皮癣)的因素[49)和肿瘤发生。先前的研究表明炎症分子，如二十烷类，可以作为内源性PPARδ配体(50- - - - - -52］.在结肠肿瘤发生和结肠炎中，Ptgs2和前列腺素的合成依赖于PPARδ［53，54而非甾体抗炎药对肿瘤的抑制则是通过内源性PPAR的诱导产生的δ13- s -羟基十八二烯酸拮抗剂[55］.值得注意的是，类似的Ptgs2/前列腺素表型在MMTV-PPAR中表达δ老鼠(图1) [31]，这与MMTV-Ptgs2小鼠诱导乳腺肿瘤发生一致[56]，但不在PPAR中δ空鼠(30.］.这些发现提示了一种前馈机制，即PPAR介导前列腺素E2受体Ptger4的反式活化δ［57]，再由磷脂酶A2生成花生四烯酸[58和前列腺素E的生物合成₂(铂族元素₂)，引发自我维持的炎症反应。

除了前列腺素轴的激活，PPARδ增加急性期蛋白Saa1、Saa2、S100a8和S100a9以及几个激肽酶基因家族成员的表达[31，所有这些在急诊室都被抬高了⁺乳腺癌[59，60及其启动子区域含有PPREs。S100a8和S100a9是Ager(晚期糖基化最终产物受体)的配体，这是另一种ppar依赖基因，介导多种癌症和增生性疾病的急性和慢性炎症、肿瘤发展和转移[61，62]，包括胃癌的发生[63]及牛皮癣[49］.因此，有强有力的证据表明PPAR的存在δ在驱动与肿瘤发生有关的多种炎症途径。

4.PPARδ和新陈代谢

PPARδ是中间体代谢的主要调节因子之一，包括脂肪酸的合成和β-氧化，特别是在脂肪和肌肉组织中[13，64］.在MMTV-PPARδ老鼠,PPARδ通过溶血磷脂酸(LPA)的生物合成，作为代谢和肿瘤发生的整合者，促进乳腺肿瘤发生的代谢物[65，66和直接激活mTOR的代谢物磷脂酸(PA) [67)(图1)．LPA/PA信号通路还与PPAR Pdk4的表达相耦合δ-调节丙酮酸氧化抑制剂，增加MMTV-PDK1小鼠体内不饱和脂肪酸、花生四烯酸、LPA和PA生物合成[29，31]，符合长链不饱和脂肪酸作为内源性PPAR的能力δ配体(50- - - - - -52］.此外,PPARδ上调脂肪酸结合蛋白(FABP)基因家族[68]，促进脂肪酸转运，增强EGFR-和erbb2介导的增殖[69，70]和入侵[71］.最后,PPARδ脂肪酸氧化是维持不对称干细胞分裂所必需的[72这个区域可能与急诊室有关⁺肿瘤规范和迄今为止在乳腺肿瘤发生中未探索的规范。

5.ppar和免疫耐受

与癌症进展相关的主要机制之一是利用免疫耐受产生免疫允许的肿瘤微环境[73］.这可以通过与适应性免疫相关的多种机制发生，包括肿瘤浸润性调节性T细胞(Tregs)、骨髓源性抑制细胞(MDSC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的扩张[74，75)(图2)．treg通过激活程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1)受体，通过免疫和肿瘤细胞表达其配体PD-L1(未显示)，促进免疫逃逸，导致CD4介导的效应T细胞功能的抑制⁺辅助T细胞和CD8⁺细胞毒性T细胞。MDSC也分化为TAM，具有类似的T细胞抑制特性[76，这一过程由炎性Th2细胞因子驱动，最终导致肿瘤进展。虽然有许多关于这些途径在免疫耐受中的研究，PPAR的作用δ这一过程尚未在乳腺肿瘤模型中得到验证。然而，关于其在适应性免疫中的功能作用，可以从糖尿病肥胖小鼠的研究中获得线索。在肝脏和脂肪组织中，PPARδ需要通过促进M2巨噬细胞极化的Th2细胞因子来维持胰岛素敏感性[77，78]具有tamas的特征，并促进对“自我”认同的容忍[79预防糖尿病。这表明PPARδ可能在肿瘤发生中起着类似的作用，但结果却截然不同。如本节所述2, PPARδ调节炎性Saa1/2/3和S100a8/9通路，这些通路在荷瘤小鼠中与MDSC扩张相关[80]和转移[81］.Tregs、MDSC和TAM介导的免疫耐受依赖于PGE₂由NADPH氧化酶(NOX1)产生的活性氧和吲哚胺2,3双加氧酶(IDO)消耗色氨酸[74)(图2)，均受PPAR的转录控制δ．乳腺肿瘤的MDSC和Treg浸润依赖于PGE₂合成及IDO活化[82，抑制CD8⁺通过PD-1/PD-L1轴激活T细胞依赖于mTOR激活[83，这是一种在MMTV-PPAR中激活的通路δ老鼠(31］.因为ARG1、IDO2、诱导型一氧化氮合成酶(NOS2)、Ptgs2、Ptger4和NOX1的转录都是由共激活因子cepa /B调控的，cepa /B也与PPAR共同发挥这一功能δ，这提示了PPAR的机制δ可在肿瘤微环境内代谢调控适应性免疫。这一结论也与我们最近发现的在MMTV-PPAR中过表达的Plac1相一致δ通过上调mdsc介导的Tregs激活所需的趋化因子的表达，介导小鼠乳腺癌细胞的免疫耐受(H. Yuan和R. I. Glazer，未发表的结果)。因此，有令人信服的证据，尽管在某些情况下是间接的，表明PPARδ通过其调节代谢和炎症基因表达的能力，在肿瘤发生过程中作为变阻器控制正常组织中的自身免疫和免疫耐受。

6.结论

PPAR的基因和药理学操纵δ表达为其在调节代谢、炎症和免疫中的作用提供了强有力的证据，并以一致的方式最终影响乳腺肿瘤的发生。这一结论为药物开发提供了可能的新靶点，这些靶点可能控制这一过程，并补充目前开发癌症免疫疗法的方法。

相互竞争的利益

作者宣称没有相互竞争的利益。

致谢

作者感谢美国国家癌症研究所、美国国立卫生研究院、雅芳妇女基金会的支持，以及乔治城大学隆巴迪综合癌症中心的癌症中心支持基金。

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