PPAR研究

Chiglitazar is a promising new-generation insulin sensitizer with low reverse effects for the treatment of type II diabetes mellitus (T2DM) and has shown activity as a nonselective pan-agonist to the human peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) (i.e., full activation of PPARγ和PPAR的局部激活α和PPARβ/δ)。然而，它没有PPARs的高分辨率复杂结构，其详细的相互作用和激活机制尚不清楚。在本研究中，我们将chiglitazar加入到三种hPPAR亚型的实验分辨晶体结构中，即PPARα,PPARβ/δ和PPARγ，然后用3 μ每个系统的分子动力学模拟。我们的MM-GBSA结合能计算表明，chiglitazar与hPPAR的结合最有利γ(-144.6 kcal/mol), followed by hPPARα(-138.0 kcal/mol)和hPPARβ(-135.9 kcal/mol)，其顺序与实验数据一致。通过残基对MM-GBSA结合能的分解，利用二维相互作用图，对每个复杂系统进行了涉及到chiglitazar结合的关键残基的识别和表征。此外，我们详细的动力学分析支持螺旋12的构象和动力学在决定不同类型配体(例如，完全激动剂和部分激动剂)活性方面起着关键作用。部分激动剂可以采用更线性的构象，灵活性更低，而不是完全向激动剂与拮抗剂构象的方向弯曲。我们的发现可能有助于新一代药物的进一步发展。

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滋养细胞作为构成胎盘的主要细胞，经历着细胞分化过程，如侵袭、迁移和融合。这些过程的异常可导致一系列妊娠期疾病，其潜在机制尚不清楚。有一种蛋白质已被证明是必不可少的胎盘过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPARγ），其在在第一三个月绒毛外滋养细胞（EVCTs）和整个怀孕绒毛细胞滋养细胞（的VCT）的细胞核中表达。在这里，我们的目的是探讨PPAR的全基因组的影响γ通过PPAR治疗EVCTs和VCTsγ受体激动剂罗格列酮。从人绒毛膜绒毛中分离纯化EVCTs和VCTs，培养体外，并与罗格列酮治疗。那么这两种类型的细胞的转录使用微阵列谱量化。差异表达的基因（DEGS）过滤并提交基因本体论（GO）注释和路径分析与ClueGO。在线工具STRING是用来预测PPARγDEG蛋白相互作用，iRegulon预测PPAR的结合位点γ和度推动者。使用clusterProfiler比较EVCTs和VCTs的GO和pathway术语。在Cytoscape中进行可视化处理。从我们的芯片数据来看，在罗格列酮处理的EVCTs (RT-EVCTs)中检测到139个DEGs，在罗格列酮处理的VCTs (RT-VCTs)中检测到197个DEGs。下游注释分析揭示了RT-EVCTs与RT-VCTs在受治疗影响的生物学过程、分子功能、细胞成分、KEGG通路等方面的异同，并预测了蛋白-蛋白相互作用和转录因子-靶基因相互作用的结合位点。这些结果为PPAR的研究提供了广阔的前景γ在滋养层细胞活化过程;RT-EVCTs和RT-的VCT的转录签名的进一步分析应该开辟新的途径为今后的研究和贡献的可能的药物靶基因或途径在人胎盘的发现。

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腺苷受体A1 (A1AR)和A2a (A2aAR)在调节谷氨酸摄取方面起重要作用，以避免谷氨酸积累导致大脑兴奋性中毒;然而，A1AR和A2aAR的确切作用机制尚不清楚。在此，我们报道了在氧葡萄糖剥夺(OGD)条件下，星形细胞膜中A1AR蛋白的表达和细胞内谷氨酸水平下降，而A2aR蛋白的表达升高。共免疫沉淀(Co-IP)实验表明，在OGD条件下A1AR与A2aAR相互作用。2-氯- n6 -环戊基ladenosine (CCPA)和SCH58251分别激活A1AR和失活A2aAR，部分逆转ogd介导的谷氨酸摄取障碍，升高EAAT2和PPARγ蛋白水平，并抑制了应阳1 (YY1)的表达。YY1的沉默和PPAR的激活γ上调EAAT2表达。此外，YY1沉默高架PPARγ在正常和OGD条件下的水平。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)1与YY1相互作用，HDAC1沉默改善了PPARγ启动子活动。综上所述，我们的发现表明A1AR-A2aAR异构体通过yy1介导HDAC1募集到PPAR来调控EAAT2的表达和谷氨酸的摄取γ启动子区域。

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糖尿病视网膜病变(DR)是一种长期和处理不当的糖尿病后发生的疾病，目前是老年人和年轻人失明的主要原因。过氧化物酶体增殖激活受体(Peroxisome proliferation -activated receptor, PPARs)是一种核受体，参与碳水化合物和脂肪酸的代谢，与DR. PPAR的三种亚型相关:PPARG,PPARA和PPARD。在本研究中，我们检索文章从报告Pubmed数据库PPARs的和DR之间的关联，并在两个目录汇编的数据，为人类和动物模型。然后提取的数据与其他相关基因组信息的补充。七检索文献报道的测试之间的关联PPARs的和人类博士一起。其中四人得出结论PPARG和PPARA用DR在欧洲和亚洲的人口，其对DR发展具有保护作用。一项研究报告的致病作用PPARG，而有两篇文章报道两者之间没有联系PPARG以及印度和中国人群中的DR。检索到的六篇文章报告了涉及的测试PPARG和PPARA在DR的动物模型中，包括小鼠和大鼠。综述包括病例对照研究、荟萃分析、表达研究、动物模型和细胞系研究。尽管在基因组浏览器中存在大量PPAR基因的序列变异，但研究人员通常只关注一小部分先前报道的变异。从Ensembl genome browser中提取的数据显示了几个序列变异，它们可能对蛋白质功能产生有害影响，这为进一步的实验验证提供了候选。目前的分析结果将使更全面的方法来理解PPARs的博士在发展。此外，已开发的目录提供了一个标准的基线，用于在未来的研究中报告ppa -表型的相关性。

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细胞可以转移糖酵解和氧化磷酸化之间其代谢响应于外部信号，以制定它们的细胞命运程序。广泛分布α₁-肾上腺素能受体(ARs)在运动过程中受到生理刺激，据报道与激活的高能AMPK通路有关，除了其血流动力学效应外，预期还具有生物学效应。探讨AR刺激对机体各种生理机能的影响及其机制体外和体内实验使用AR激动剂米多君，2-氨基-N- [2-（2,5-二甲氧基苯基）-2-羟基 - 乙基] - 乙酰胺。参与ATP生产各种生物标志物的表达通过Western印迹，反转录聚合酶链反应中，氧消耗速率，酶联免疫吸附测定（ELISA），荧光染色估计，和油红O染色在几个细胞系（骨骼肌，心肌，肝脏，巨噬细胞，血管内皮，和脂肪细胞）。自发性高血压大鼠，血压，血液分析，器官特异性的生物标记物，以及与ATP产生一般的生物分子用Western印迹分析，免疫组织化学，ELISA和超声心动图测量。药理激活α₁C2C12骨骼肌细胞中的-肾上腺素能受体通过增加包括PPAR在内的分解代谢分子的表达，促进线粒体氧化磷酸化和ATP的产生δ，AMPK，和PGC-1α通过细胞内钙信号传导和增加的GLUT4表达，如在锻炼。它也被激活的那些高能分子和与心肌细胞，内皮细胞，脂肪细胞，巨噬细胞和肝细胞中的线粒体氧化磷酸化和影响到他们的相关的小区固有的生物学功能。All of those effects occurred around 3 h (and peaked 6 h) after midodrine treatment. In spontaneously hypertensive rats,α₁-肾上腺素能受体的刺激通过激活PPAR影响线粒体氧化磷酸化和ATP的产生δ，AMPK，和PGC-1α和多个器官的相关生物学功能，提示器官串扰。治疗降低血压，脂肪和体重，胆固醇水平，和抗炎活性;增加的ATP含量和骨骼肌的胰岛素敏感性;和不运动训练增强心肌收缩功能。这些结果表明，激活α₁肾上腺素能受体刺激通过PPAR高能重编程δ这增加了线粒体氧化磷酸化，并在包括骨骼肌在内的多个器官中具有健康和器官特异性的生物学效应，超出了其血管收缩效应。此外，作用机理α₁肾上腺素能受体可通过PPAR主要施加δ。

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哮喘慢性炎症发病机制的复杂性决定了其异质性和治疗效果的不足。核转录因子包括过氧化物酶体增殖激活受体，即PPARs，在调控炎症过程的启动和解除过程中发挥重要作用。PPARs不仅调节脂质内稳态的能力，而且调节炎症反应的活性，使其成为哮喘治疗的重要致病靶点。目前，研究重点主要集中在天然(多不饱和脂肪酸(PUFAs)、内源性大麻素(endocannabinoids)、类二十烷酸(eicosanoids))、合成(纤维素酸、噻唑烷二酮类)PPAR配体及其在哮喘抗炎作用中的信号机制。本文综述了目前有关PPARs的结构和功能及其在哮喘慢性炎症发病机制中的作用的研究进展。PPAR配体作为治疗哮喘的潜在应用正在讨论中。

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