PPAR PPAR研究 1687 - 4765 1687 - 4757 Hindawi出版公司 10.1155 / 2016/3082340 3082340 评论文章 PPAR δ乳腺肿瘤的代谢引发剂和免疫耐受 http://orcid.org/0000 - 0001 - 6936 - 2980 格雷泽 罗伯特我。 1 卡鲁索 斯特凡诺 肿瘤学系 乔治敦大学医学中心和Lombardi综合癌症中心 3970年水库路 西北 华盛顿 直流20007 美国 georgetown.edu 2016年 18 12 2016年 2016年 19 07年 2016年 03 11 2016年 2016年 版权©2016年罗伯特·格雷泽。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

PPAR δ是一个ligand-activated核受体调节与增殖相关基因的转录,新陈代谢,炎症和免疫。在这个转录因子家族,PPAR δ的独特之处在于,它在代谢和组织上下文启动肿瘤形成,特别是在乳腺上皮细胞,并且可以调节自身免疫在某些组织。本文讨论了它的角色在这些过程和最终如何影响乳腺癌。

 国家癌症研究所 美国国立卫生研究院的 雅芳基金会为女性 Lombardi综合癌症中心 1。介绍

PPAR核受体家族的PPAR α,PPAR γ,PPAR δ/ β同形像,函数作为heterodimeric伙伴RXR PPAR的特异性由高亲和性结合配体和辅活化因子( 1]。类似于其他核受体,PPARs含有一个氨基端transactivation域,dna结合域,一个配体结合域,c端ligand-dependent transactivation地区( 2]。PPARs绑定到一个DR-1响应元件(PPRE)共识序列gg (T / a) CA所公认的专门的PPAR heterodimeric伙伴( 3]。Ligand-activated PPARs与辅活化因子CEBPA / B和NCOA3 unliganded状态与辅阻遏物NCOR2 [ 4- - - - - - 7]。的三个同形像,PPAR δ在调节脂肪酸中扮演主导的角色 β胆固醇氧化、葡萄糖利用率、运输、和能量平衡 8- - - - - - 10]也调节细胞周期、凋亡、血管增生,炎症和细胞谱系规范( 11- - - - - - 14]。这些表明,PPAR多方面的功能 δ有一个关键在正常生理自我平衡的作用,其异常表达会影响启动和促进肿瘤形成。本文讨论了与PPAR的参与有关的最新进展 δ在这些过程主要与乳腺肿瘤发生有关。

 2。PPAR <斜体>δ< /斜体>和肿瘤发生

PPAR的作用 δ在肿瘤发生了近二十年,以及它是否会产生一个致癌或antioncogenic作用在很大程度上取决于目标组织和基因打靶策略利用( 14- - - - - - 16]。然而,在乳腺的背景下,大多数动物模型确认PPAR δ会产生一个致癌效应。这可以设想导致部分PPAR的肿瘤促进效应之间的竞争 δ和PPAR的肿瘤抑制作用 γ。PPAR γ受体激动剂减少乳腺致癌作用[ 17- - - - - - 19),这与PTEN的感应 20., 21]和BRCA1 [ 22肿瘤抑制活动,以及减少炎症通过Cox2 / Ptgs2途径[ 23]。相反,PPAR γhaploinsufficiency [ 23]或表达的显性负Pax8-PPAR γ转基因( 24)和PPAR的直接或间接抑制 γ( 21, 25)增强DMBA乳腺致癌作用。在MMTV-Pax8-PPAR γ老鼠致癌率的增加与增强的Wnt, Ras / Erk和基因/ Akt信号,PTEN表达减少,更多的干细胞的表型( 24]。各自的阴/阳PPAR的函数 δ和PPAR γ符合PPAR的能力吗 δ通过PI3K和提高生存的基因通路在伤口愈合反应( 26, 27),以及乳腺癌的增殖和血管生成反应和PPAR的内皮细胞条件激活 δ( 28]。PPAR的基因信号的感应 δ受体激动剂GW501516 DMBA-treated野生型小鼠( 19),PPAR表达的增加 δ在GW501516-treated MMTV-PDK1老鼠( 29日,减少乳腺肿瘤发生PPAR MMTV-Cox2老鼠进入 δ零背景( 30.进一步支持其致癌潜力。这一结果是由代MMTV-PPAR最终证明 δ老鼠,发达浸润乳腺腺癌的发展加速了,但不依赖,刺激受体激动剂( 31日]。从临床的角度来看,这个结果是整合增加PPAR的表达式 δ在浸润性乳腺癌 12, 32)和PPAR的表现 δ信号网络,预测穷人生存在这种疾病( 33]。

MMTV-PPAR签名的特性 δ老鼠是ER的发展+/公关+/ ErbB2−类似肿瘤腔内B亚型乳腺癌[ 31日用降低ER表达),更高的ki - 67染色,和更高的组织学分级 34]。自ER mRNA相对较低,这些小鼠免疫组织化学染色法相比,它表明PPAR δ例如,可能影响ER稳定转译后的磷酸化的ER Ser167 mTOR / S6K [ 35),一个通路激活在小鼠模型(图 1)。ER的发展+肿瘤MMTV-PPAR δ老鼠是类似于在DMBA-treated MMTV-Pax8-PPAR γ老鼠( 24不可逆转的PPAR]和DMBA-treated野生型小鼠接种 γ抑制剂,GW9662 [ 25]。这些发现支持PPAR的概念 γ和PPAR δ,通过直接竞争 36),代数余子式竞争( 37),和/或ligand-dependent激活( 38)反对行动影响ER的扩张+家族肿瘤亚型。有趣的是,呃+MMTV-NCOA3肿瘤的老鼠( 39, 40),而不是其他MMTV-driven转基因模型( 41),这表明它是PPAR δ共激活剂复杂本身,而不是MMTV启动子驱动的扩张+血统。这一结论也支持MMTV-NCOA3和MMTV-PPAR之间的相似之处 δ老鼠mTOR的激活信号轴( 39, 40在ER),这表明它的重要性+肿瘤细胞腔的规范。

炎症之间的相互作用、代谢和mTOR MMTV-PPAR乳腺的信号 δ老鼠。PPAR δ激活PPRE-containing与代谢相关的基因(Olah, Ptgs2、Pla2和骑士),入侵(Mmp12 Klk6)和炎症(S100a8/9 Saa1/2/3)。花生四烯酸(AA)是一个衬底Ptgs2,磷脂酰胆碱的成分(PC)所需的前列腺素合成。Lysophosphatidylcholine (LPC)生成从PC磷脂酶A2 (Pla2)和lysophosphatidic酸(LPA)和磷脂酸(PA)是由磷脂酶D(骑士)。通过G LPA刺激mTOR protein-coupled受体,直接激活mTOR PA。mTOR抑制剂RAD001 (everolimus)抑制肿瘤发生在这个动物模型。最终的结果是炎症,增加细胞外基质重塑,免疫抑制,肿瘤。改编自( 31日]。

MMTV-PPAR的另一个有趣的特性 δ小鼠肿瘤的发病之间的关系,upregulation Plac1 [ 31日],microvillous膜蛋白主要表达在滋养层,但不是在大多数体细胞组织( 42)(图 1)。Plac1 reexpressed在几位恶性肿瘤 43- - - - - - 45,减少Plac1乳腺癌细胞抑制增殖和入侵 43]。这些发现表明,Plac1可能作为诊断生物标记如图所示的结直肠癌患者的预后更有利的表达Plac1自身抗体( 46]。一组有限的乳腺癌标本配对分析表明Plac1表达式是大多数活检升高,但不是在邻近正常组织(艾萨克斯和格雷泽,未发表的结果),这是符合循环Plac1 RNA的存在在大多数乳腺癌科目( 43, 44]。MMTV-PPAR Plac1的高水平的表达 δ老鼠也表明Plac1可能PPAR的转录控制下 δ证明了其对PPAR的依赖 δ辅活化因子CEBPA和CEBPB 47)和ppr的存在在老鼠和人类的启动子区域 Plac1( http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=PLAC1&keywords=plac1)。

 3所示。PPAR <斜体>δ< /斜体>和炎症

最早的PPAR的识别功能 δ是其凋亡、趋化因子和炎症的行为通过Akt介导和ρ通路在伤口愈合在角化细胞 26, 27, 48]。这是第一个表明PPAR δ炎症性疾病,可能是一个因素,如牛皮癣( 49)和肿瘤发生。它先前表明,炎症分子,如类花生酸,可以作为内生PPAR δ配体( 50- - - - - - 52]。在结肠肿瘤发生和结肠炎,Ptgs2 PPAR依赖和前列腺素合成 δ( 53, 54),而抑制肿瘤发生的非甾体抗炎药诱导的内源性PPAR的结果 δ拮抗剂,13-S-hydroxyoctadecadienoic酸( 55]。值得注意的是,类似Ptgs2 /前列腺素在MMTV-PPAR表型表达 δ老鼠(图 1)[ 31日),这是符合感应MMTV-Ptgs2小鼠乳腺肿瘤发生的 56),但不是在PPAR δ空鼠( 30.]。这些发现表明前馈机制,即transactivation前列腺素E2的受体,Ptger4 PPAR δ( 57),加上花生四烯酸的一代磷脂酶A2 ( 58E)和前列腺素的生物合成2(铂族元素2通过Pges2),抒发一种自在自为的炎症反应。

除了前列腺素轴的激活,PPAR δ急性期蛋白的表达增加Saa1, Saa2, S100a8, S100a9,以及几位激肽释放酶基因家族的成员 31日),所有这些都升高+乳腺癌[ 59, 60),其启动子区域包含ppr。S100a8和S100a9配体蒸机(晚期糖成品受体),另一个PPAR-dependent基因介导急性和慢性炎症,肿瘤的发展,在几种类型的癌症和转移和增生性疾病( 61年, 62年),包括胃致癌作用( 63年和牛皮癣 49]。因此,有强有力的证据表明PPAR负有责任 δ在推动多个炎症通路与肿瘤发生。

 4所示。PPAR <斜体>δ< /斜体>和新陈代谢

PPAR δ是中间代谢的主要监管机构之一,包括脂肪酸合成和 β氧化,尤其是在脂肪和肌肉组织 13, 64年]。在MMTV-PPAR δ老鼠,PPAR δ函数的积分器通过lysophosphatidic酸生物合成的代谢和肿瘤发生(LPA),代谢产物,促进乳腺肿瘤发生[ 65年, 66年),磷脂酸(PA),代谢物,直接激活mTOR [ 67年)(图 1)。LPA / PA信号通路也耦合Pdk4, PPAR δ监管的丙酮酸氧化抑制剂会增加不饱和脂肪酸,花生四烯酸,LPA, PA MMTV-PDK1老鼠的生物合成( 29日, 31日),按照长链不饱和脂肪酸的能力作为内生PPAR δ配体( 50- - - - - - 52]。此外,PPAR δ移植的脂肪酸结合蛋白(FABP)基因家族 68年),促进脂肪酸运输和加强表皮生长因子受体,ErbB2-mediated扩散( 69年, 70年和入侵 71年]。最后,PPAR δ和脂肪酸氧化需要保持干细胞的不对称分裂( 72年),一个可能与ER+肿瘤规范和一个未知的迄今为止在乳腺肿瘤发生。

 5。PPARs和免疫耐受

与肿瘤进展相关的主要机制之一是免疫耐受产生免疫的选择宽容的肿瘤微环境( 73年]。这可以通过几种机制发生与适应性免疫有关,包括扩大肿瘤浸润调节性T细胞亚群),myeloid-derived抑制细胞(MDSC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM) [ 74年, 75年)(图 2)。亚群有助于激活免疫逃逸的程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)受体通过配体的免疫和肿瘤细胞表达,PD-L1(未显示),从而抑制效应由CD4 T细胞功能+辅助T细胞、CD8+细胞毒性T细胞。MDSC也分化成TAM与T细胞抑制属性( 76年),这一过程由炎症Th2细胞因子,最终导致肿瘤恶化。虽然有许多研究这些途径的免疫耐受,PPAR的角色 δ在这个过程中没有被检查在乳腺肿瘤模型。然而,提示其在适应性免疫功能的作用可能从研究糖尿病肥胖老鼠。在肝脏和脂肪组织,PPAR δ需要保持胰岛素敏感性通过Th2细胞因子,促进M2巨噬细胞极化( 77年, 78年tam的特点),并促进宽容识别“自我”( 79年),以防止糖尿病。这表明,PPAR δ可能在肿瘤发生发挥类似的作用,但明显不同的结果。作为讨论的部分 2,PPAR δ调节炎症Saa1/2/3和S100a8/9途径,肿瘤小鼠与MDSC扩张( 80年)和转移( 81年]。免疫耐受由亚群、MDSC和TAM依赖于铂族元素2合成,生成的活性氧NADPH氧化酶(NOX1)和色氨酸损耗由吲哚胺2,3加双氧酶(IDO) [ 74年)(图 2),所有PPAR的转录控制下 δ。MDSC Treg乳腺肿瘤的浸润是依赖于铂族元素2合成和被罩激活( 82年),和CD8的抑制+通过PD-1 / T细胞激活PD-L1轴是依赖mTOR激活( 83年),MMTV-PPAR通路被激活 δ老鼠( 31日]。__arg1音标以来,IDO2诱导一氧化氮合成酶(NOS2) Ptgs2, Ptger4,和NOX1都受辅活化因子CEBPA / B,也与PPAR这种能力的函数 δ,这表明,PPAR机制 δ可能控制肿瘤微环境中的适应性免疫代谢。这一结论也与我们最近发现Plac1一致,这是在MMTV-PPAR δ老鼠,介导免疫耐受小鼠乳腺癌细胞的移植所需的趋化因子的表达MDSC-mediated激活亚(h .元,r·格雷泽,未发表的结果)。因此,有令人信服的证据,虽然在某些情况下,间接表明,PPAR δ通过调节代谢和炎症基因表达的能力作为一个变阻器来控制自身免疫在正常组织和肿瘤发生过程中免疫耐受。

肿瘤代谢之间的相互作用、基质和肿瘤微环境中免疫细胞。肿瘤基质细胞表达参数、被罩、Cox2 / Ptgs2和伊诺/ NOS2,产生活性氧(ROS)趋化因子,招募treg Th2细胞因子,MDSC,肿瘤相关巨噬细胞(TAM)块效应T细胞激活。改编自( 84年]。

 6。结论

遗传和药理PPAR的操纵 δ表达为其提供强有力的证据作用,调节新陈代谢,炎症和免疫协同的方式最终影响乳腺肿瘤发生。这个结论表明可能的新靶点药物开发,控制这一过程,补充当前开发免疫疗法治疗癌症的方法。

 相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

 确认

作者承认国家癌症研究所的支持下,国家卫生研究院,雅芳基金会对于女性来说,和一个癌症中心授予Lombardi综合癌症中心的支持,乔治敦大学。

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