联合治疗的PPAR配体和花生四烯酸抑制剂肺癌

文摘

肺癌是癌症死亡的主要原因在美国和5年生存率仍然很低。很多研究表明,慢性炎症可能导致致癌作用的进展。由于炎症的刺激,花生四烯酸(AA)代谢产生扩散介质的复杂和动态的交互产品液氧/考克斯酶。一个重要的中介在AA通路的激活是PPAR核蛋白质。针对液氧/考克斯PPAR的酶和诱导激活导致显著降低肺癌细胞系的细胞生长。然而,特定COX-inhibitors一直与增加心血管疾病的风险。仍在探索临床应用的新一代双液态氧/ COX抑制剂。PPAR通过合成配体激活以来噻唑烷二酮类)显示一个伟大的机械的复杂性通过PPAR产生影响端依赖和独立的机制。此外,PPAR也可以参与cox - 2的规定。过度的PPAR报告了扮演一个角色控制入侵和分化。探索PPAR的功能在这种新的上下文,可能提供一个更好的机械模型在癌症的作用,给一个机会来设计一个更有效的治疗方法结合液态氧/ COX抑制剂。

1。介绍

肺癌是癌症死亡的主要原因在美国。尽管肺癌研究越来越多的努力,五年存活率仍在15%左右(1]。

越来越多的证据表明,分子途径参与慢性炎症可能致癌的发展(2,3]。花生四烯酸(AA)代谢密切参与炎症反应。放松管制的上皮癌被认为是早期介入的转换过程4,5]。AA由phospholipidic酶释放膜,主要通过cPLA2α活动(6]。AA可以由两个主要代谢途径:脂氧合酶(LOX)途径生产羟基衍生品和白细胞三烯环氧合酶(COX)生产各种前列腺素途径。过度的液态氧和考克斯一直与肿瘤进展相关的酶(6- - - - - -8),和目标的途径一直是主要的研究兴趣疗法制剂(9- - - - - -11]。然而,特定的cox - 2抑制剂与心血管相关毒性(12- - - - - -15]。它也被报道,产品LOX途径,这个途径抑制剂可能诱发活动peroxisome-proliferator-activated受体(PPARγγ)[9,16,17]。

PPARγ属于nuclear-hormone-receptor总科的特征有一个角色在脂质代谢和脂肪分化(18]。几种合成配体激活PPARγ和减少细胞生长,诱导细胞凋亡在肺癌19,20.]。5-LOX抑制剂联合治疗,PPARγ配体,PPARγ约束力的合作伙伴已经导致了添加剂影响细胞生长和诱导凋亡减少21]。然而,合成PPARγ配体如thiazolidinedione衍生品噻唑烷二酮类)、一个类抗糖尿病的药物,也负责PPARγ独立的影响(22,23]。服用tzd化合物(吡格列酮、罗格列酮、trosiglitazone ciglitazone)显示有趣的糖尿病和代谢综合征的临床活动但也伴随着罕见但重要的临床毒性(24,25]。

新考克斯/ LOX抑制剂最近报道,最初这些药物显示出更有利的胃肠道和心血管耐受性(26]。一起探索这些新代理的潜力,更全面的PPAR的机械模型γ功能,可以提供一个坚实的基础为更好的设计新颖的组合治疗肺癌。

2。液态氧/抑制COX通路

两种亚型酶(COX)已确定和有针对性的临床和药理学的兴趣(27,28]。表征COX-1和cox - 2酶导致模型COX-1在哪既定,cox - 2表达的诱导酶激活炎症反应(29日,30.]。超表达的诱导cox - 2也报告了恶性条件相关的细胞生长,防止细胞凋亡,诱导血管生成在肺癌31日- - - - - -34]。选择性cox - 2抑制剂减少了细胞生长和凋亡增加肺癌细胞系(32,35,36]。然而,增加心血管风险与选择性抑制cox - 2 (12- - - - - -15]。

LOX途径更为复杂,因为至少六种不同的酶在人类已确定,和它没有被广泛地为临床应用开发(37]。液态氧的研究表达和活动在正常和癌变组织表明15-LOX-1 15-LOX-2通常表示在正常组织和良性病变,而5-LOX和12-LOX缺席在正常上皮细胞中表达和既定上皮肿瘤,如肺癌、结肠癌、皮肤、食管、胰腺癌、前列腺癌(38]。针对5-LOX与特定抑制剂或抑制5-lipoxygenase激活蛋白(瓣)导致减少细胞生长和凋亡增加肺癌和乳腺癌细胞系(39]。报告,5-LOX下游代谢物减少是由于从5-LOX代谢产品的转移到其他液态氧(12-LOX和15-LOX)和COX通路。底物的抑制5-LOX由其他可用代谢酶的液态氧和COX通路。这个结果被描述为内过氧化物分流(39]。这个属性的AA通路又增加了一层复杂性机制。为了解决这种复杂性,香港等。40分析,在上皮肿瘤细胞系,AA代谢酶的表达之间的相关性和特定的酶抑制剂对细胞生长的影响。没有相关观察诱导酶(LOX-12 LOX-15, cox - 2)。然而,LOX抑制剂对细胞生长的影响更强比COX抑制剂在体外持续表达的酶,LOX-5, COX-1 [40]。兴趣,pan-COX抑制剂ketorolac没有体外抑制口腔肿瘤的生长,但它与heterotransplant增长显著减少体内(11]。Cytokine-producing炎症细胞存在于体内试验。刺激巨噬细胞等炎性细胞能够产生各种细胞因子可以促进经济增长的不同上皮细胞的克隆种群。香港et al。11]表明,il - 6,通过STAT3信号,一个重要的角色在口腔癌监管旁分泌和自分泌方式。这份报告表明炎症细胞的潜在作用COX-driven刺激肿瘤细胞生长的细胞因子的生产。

最近的动物研究表明cox - 2在正常组织组成型表达,在胃粘膜保护过程中发挥作用,肾内稳态,内皮PGI₂生产(41,42]。这个结果与前面描述的选择性抑制cox - 2后血栓性并发症的风险,积极寻找另一种策略43]。因为AA的一个途径代谢的抑制可能产生的活动替代途径,双重抑制液态氧和COX通路已被建议作为一种新的方法来提高临床实用程序(44]。此外,抑制cox - 2增加白细胞三烯的生产(LTs),特别是在胃粘膜。鉴于LTs及其有害的促炎效应影响胃粘膜,双重抑制液态氧和COX通路可能改善胃耐受性(45]。另一方面,自由菊AA可能诱导浓度细胞凋亡在肿瘤细胞(46]。因此,阻塞液态氧/ COX通路同时可以防止招聘AA通路内的备用路径和可能导致的积累AA可以增加细胞凋亡诱导。

使用液态氧和考克斯特定抑制剂已被描述在结肠癌和胰腺癌模型(47,48]。最近,施罗德et al。49)报道,治疗肺癌A549细胞株1198年转化细胞,来源于BEAS-2B,浓度与临床相关的三重组合塞来昔布(COX抑制剂),MK886,牧师5901 (LOX抑制剂)导致显著的抑制生长和诱导细胞死亡的细胞系。有趣的是,癌变前的细胞,来源于BEAS-2B,揭示了一个更大的敏感性液态氧比恶性肿瘤细胞A549 / COX抑制剂组合。这个结果提出了AA的可能性,结合代谢抑制剂可能是更有效地比在肺癌治疗癌前状态。

然而,设计一个可能的目标化合物液态氧和COX通路策略,提供了许多福利成本,风险,和负面影响50]。通过使用不同的方法,一些新的化合物能够目标LOX-5和cox - 2设计但迄今为止有限的数据是可用的关于他们的潜在的抗癌药物(51]。第一代化合物表现出双重抑制LOX-5和cox - 2如Benoxaprofen不再使用的是由于他们的肝毒性52]。新一代的化合物提供了一个更加平衡的抑制LOX-5和cox - 2酶作为底物竞争对手。Licofelone是最有希望的候选人之一,目前对iii期临床试验治疗骨关节炎的抗炎药(26]。Licofelone抑制LOX-5 COX-1, cox - 2,减少生产动力和LTs (53,54),并提出了降低胃肠道毒性与非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)萘普生和万络(55,56]。有趣的是,最近有报道说,Licofelone抑制液态氧/ COX通路和HCA-7结肠癌细胞发生凋亡57]。

3所示。PPARγ激活

活跃的PPARγ形成一个异质二聚体类维生素a X受体RXR [22,58,59]。辅活化因子和辅阻遏物与PPAR交互γrxr异质二聚体结合特定区域被称为PPRE (PPARγ响应元素)在目标基因的启动子。不同的交互与PPAR辅活化因子和辅阻遏物γ负责重要的变化对目标基因的转录模式。一些自然PPAR的配体γ已确定,如白细胞三烯、前列腺素D₂前列腺素J₂(15 d-pgj₂),和一些多不饱和脂肪酸。此外,抗糖尿病的药物,如罗格列酮,ciglitazone,吡格列酮,trosiglitazone,包括在群thiazolidinediones噻唑烷二酮类),也是PPAR的配体γ。激活PPARγ在非小细胞肺癌服用tzd诱导细胞生长被逮捕和细胞凋亡60,61年)和影响如PTEN基因的表达,纤连蛋白和整合素α5 (62年- - - - - -64年]。然而,PPARγ配体显示对非小细胞肺癌细胞株的影响仍然是难以捉摸的理解与我们当前的PPAR的概念γ的作用机制。例如,通过增加的磷酸化AMPK罗格列酮抑制细胞生长α和减少p70S6K磷酸化。PPAR治疗γAMPK GW9662拮抗剂,没有影响α和p70S6K磷酸化状态(65年]。

PPARγ从上游的元素也可以监管AA通路;有趣的是,据报道,cPLA2α、负责任的AA释放膜,影响PPARγ活动和调节cox - 2的表达,通过PPAR引发γ响应元素(66年,67年]。

4所示。液态氧/ COX通路和PPARγ相声

放松管制的重要元素AA通路已经观察到肿瘤恶化在几个报告如图1(4,5]。针对超表达的诱导酶,5-LOX和cox - 2酶,来控制细胞增殖是一个逻辑的第一步。的差别但是,正如我们以前讨论过的,对这些基因AA代谢可能诱导途径之一,通过内过氧化物分流,另AA通路,平衡初始效应(68年- - - - - -72年]。

影响液态氧/ COX通路也影响PPAR的活动γ。抑制的5-LOX MK886 PPAR激活的结果γ在乳腺癌和肺癌细胞系(9,21]。塞来昔布抑制cox - 2的减少产生PGE2,会使cPLA2α在肺癌细胞系表达,但也引发PPARγ表达和活动(73年,74年]。另一方面,PPARγ配体ciglitazone可能调节cox - 2表达和产生PGE2 PPARγ独立的机制。因此,它一直推测ciglitazone可能抑制cox - 2 mRNA转录因子参与生产。它也建议ciglitazone可以下调cox - 2通过组蛋白脱乙酰酶机制(75年]。此外,PPARγ配体罗格列酮和吡格列酮减少PGE2的移植独立于PPAR 15-hydroxyprostaglandin脱氢酶γ和cox - 2 (76年]。

MK886,皮瓣(5-lipoxygenase激活蛋白)的抑制剂,导致抑制5-LOX和PPAR的感应γ活动(9]。诱导PPARγ可能是一个直接影响MK886 [77年)或间接影响结果的变化可用AA的平衡为每个不同的液态氧酶抑制5-LOX之后。因此,15-HETE可能增加从而引起PPAR的生产γ表达式[16,17]。一个有趣的例子的双重效果,抑制5-LOX PPAR和激活γ已经提供的Avis et al。21)表明,低剂量的组合MK886, ciglitazone (PPARγ配体)和X受体(RXR视黄α;PPAR转录的伙伴γ超加性的方式),交互,使细胞生长的抑制肺癌细胞株A549和H1299。此外,一个新的化合物,LTB LY293111₄5-LOX受体拮抗剂和抑制剂,能够诱导PPARγ也(78年]。LY293111已经证明是有效地降低细胞生长在不同类型的癌症,如胰腺癌、结肠,淋巴瘤(79年- - - - - -83年]。然而,到目前为止没有结果发表在肺癌。

诱导PPARγ15-LOX代谢物和cox - 2抑制剂和PPARγ对COX - 2活动的影响等结果,指出一个相声AA效应器之间的通路(LOX和考克斯产品)和PPARγ活动。放松管制的相声被认为允许肿瘤恶化。

5。优化液氧/ COX / PPAR的治疗效果γ相声

尽管努力在研究肺癌基础生物学和癌症早期检测和预防、5年生存率没有明显改善。之前所述,一些报告显示,联合治疗对AA代谢的酶有巨大的潜在的化学预防和化疗(21,49,51,57]。此外,新的药物,如Licofelone,旨在针对双重LOX和COX通路的抑制,已被证明是有效地降低癌症细胞系的增长。最近发布的一份报告,有趣的是,使用一个数学模型来研究AA代谢网络的相互作用,揭示了一种双重抑制剂对液态氧/考克斯是更有效的比单考克斯和LOX抑制剂(84年]。成功的尝试减少癌症细胞生长,通过AA代谢途径,可能有很大的潜力,如果涉及抑制液态氧和COX通路和PPAR的激活γ。还需要更多的研究在这个主题来确认安全的双重抑制剂对胃肠道毒性和心血管耐受性。此外,效率的双重抑制剂在预防肿瘤生长和诱导细胞死亡必须证明在其他癌症尤其是肺癌。

管理系统性毒性对肺癌治疗,我们使用一个区域交付策略85年,86年]。与雾化给药,治疗代理人的直接交付到目标转化细胞群受伤的慢性接触烟草烟雾。尽管有吸引力的结果与相关的动物模型和临床经验(87年),这种方法没有得到严重的商业的关注。然而,雾化药物输送有一定的吸引力避免PPAR的重要并发症γ激活,有关复杂肝肠这些药物代谢(88年]。

越来越多的证据表明,PPARγ作为一个AA通路的关键控制元件。Pawliczak et al。66年,67年表明cPLA2α、负责AA,激活的调节PPARγ通过PPAR表达式和cox - 2和引发表达式γ在肺癌细胞系。最后结果是特别有趣,因为它表明PPARγ还可以刺激经济增长除了作为抑制的细胞生长和凋亡的电感器。尽管几个PPAR的主流活动的证据γ的上下文中,总是增加的LOX途径和/或cox - 2的表达,我们应该考虑更一般的PPAR的角色γAA通路的反馈调节器。

在这种情况下,使用PPARγ受体激动剂,如服用tzd,提供了大量的关于PPAR的信息γ函数。但它也揭示了伟大的复杂性与PPAR的间接影响γ(22,23]。一种方法研究PPARγ功能,没有服用tzd的干扰,是PPAR过表达γ在非小细胞肺癌。过度的PPARγ没有对扩散的影响,但影响anchorage-independent生长,侵袭性和诱导分化的间充质epithelial-like表型(89年]。同样,最近的一些研究表明PPAR的作用γ控制的女性与粘着斑蛋白质相互作用[90年,91年]。为了更好地理解PPARγ功能,更直接的方法是研究超表达的影响和PPAR的沉默γ细胞增殖和细胞凋亡的机制。产生这些数据可以使开发的机械模型可以解释PPAR的低效的响应γ的上下文中,过度的液态氧/ COX通路,在肺癌。这个模型可能也会允许更好地理解液态氧/考克斯交互和PPARγ函数。由于这种方法,结合疗法,基于双重抑制剂的液态氧/ COX通路,可以开发更多的理由的方式,并提供一个更好的结果在化学预防和化疗。

6。结论

考虑到AA代谢的临床意义,它可能是有用的分区这个复杂的生物学的某些方面。例如,众所周知,考克斯产品结构上所需的维护正常的胃上皮细胞,并从临床耐受性的角度来看,最好不要干扰这个函数。

如我们已经讨论过的,慢性损伤启动过度释放的细胞因子和其他炎症介质如花生四烯酸代谢产品可能引发致癌作用。在制定治疗策略,花生四烯酸产品,更加重视的影响水平的介质可能是有益的。对于致癌作用的有利影响,将感兴趣的评价如果减少,而不是完全消除,花生四烯酸水平的产品将有效不引起临床毒性。此外,探索PPAR的影响γ他们活动在不同的上下文中,比如,可以提供相关机械的PPAR的信息γ函数,它可能允许联合疗法的改进设计。

重要机遇存在降低低频的发生但重大的肝毒性,考虑使用雾化药物输送的策略。这可能会极大地使使用组合方法,正如本文所讨论的,早期肺癌管理应用程序。

健壮的临床药理学的发展工具,如尿的PGM的测定,可以允许一个精确的和自适应方法来定义液氧/ COX抑制剂的最佳剂量。这种方法可能会提供一个重要的新机会学习如何更有效地利用抑制液态氧和COX通路的影响,结合PPARγ活化、增殖和凋亡的控制肺癌。

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版权©2008乔迪Tauler和詹姆斯·l·Mulshine。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。