大鼠膀胱由双作用PPAR致癌作用受体激动剂

文摘

尽管临床承诺,双作用PPAR的活化剂和(这里称为PPAR+受体激动剂)经历了高人员流失率在临床前和临床开发早期,由于毒性。在某些情况下,中断是由于致癌效应在大鼠膀胱上皮,上皮细胞层衬里膀胱、输尿管和肾脏骨盆。慢性PPAR的药理活性总是在大鼠和小鼠与癌症有关。慢性PPAR的药理活性在某些情况下还会导致癌症的老鼠和老鼠。移行细胞细胞coexpress PPAR以及PPAR,使其合理的PPAR的移行细胞致癌性+受体激动剂可能是由于(夸张的药理学)受体介导的影响。基于先前PPAR出版模式的数据+受体激动剂ragaglitazar,可用的文学PPAR的角色和在啮齿动物致癌作用,我们提出一个模式的行动为PPAR的致癌效应假说+河鼠膀胱上皮受体激动剂,结合受体介导和非标靶细胞毒性效应。拟议的行动模式正在研究的假设是在我们的实验室,对理解人类的老鼠癌症的相关性发现,和发展中快速体外或短期体内筛选方法自开发新的双作用PPAR激动剂化合物。

1。介绍

选择性小分子受体激动剂的过氧物酶体proliferator-activated受体α和γ用于治疗代谢紊乱。PPARα受体激动剂(一类)用于降血脂效果,和PPARγ为他们的胰岛素受体激动剂(thiazolidinediones)敏化效应(1- - - - - -3]。此外,PPAR双作用受体激动剂α和PPARγ,这里称为PPARα+γ受体激动剂,已被证明有明显的治疗优势选择性PPAR受体激动剂在动物以及人类3,4]。不幸的是,PPAR的比例很高α+γ受体激动剂表现出致癌效应在鼠类(临床前安全性测试2- - - - - -7]。基于6 PPAR致癌性的发现α+γ和5 PPARγ匿名发展化合物在大鼠和小鼠,FDA认为“multispecies PPAR激动剂,multistrain, multisex,多点致癌物质”(表1)[8]。FDA进一步得出结论,“机械的数据解释肿瘤形成行动模式是不可用的。肿瘤站点与已知的PPAR受体分布相一致。致癌潜能与PPAR激动剂效能。受体介导的机制不能排除“8]。

因此,在发展PPAR损耗率α+γ受体激动剂已高,与其他在tesaglitazar(机器人),naveglitazar (LY519818) muraglitazar, ragaglitazar, farglitazar,和imiglitazar (TAK559)最近被停止由于临床心脏、肾脏或肝脏毒性,或临床前研究3- - - - - -5]。这六个发展PPARα+γ受体激动剂代表不同nonthiazolidinedione化学结构,不同的PPAR之间的平衡α和γ激活(3,5,7,11]。4双作用受体激动剂临床致癌性发现已发表muralitazar ragalitazar, tesaglitazar, naveglitazar nongenotoxic标准测试。Muralitazar引起胆囊腺瘤(雄性老鼠),脂肪细胞肿瘤(雄性和雌性大鼠)和膀胱肿瘤(雄性老鼠)27]。Ragalitazar引起膀胱和肾盂肿瘤(雄性和雌性大鼠)28- - - - - -30.]。雌性老鼠Naveglitazar引起的膀胱肿瘤,致癌性的评价在雄性老鼠受到贫穷的生存(31日]。Tesaglitazar引起间质肉瘤(雄性和雌性大鼠)13]。

PPAR的参与α和PPARγ癌症发病机理一直广泛审查(2,5,6,32- - - - - -36]。虽然PPARα激活显然是在啮齿动物致癌9,32,33啮齿动物PPAR)γ数据是有争议的,看来啮齿动物PPARγ激活可能致癌以及肿瘤抑制活性,可能在其他依赖细胞和生理环境5,6,8,9,34,36]。此外,潜在的啮齿动物PPAR之间的相互作用α和PPARγ在coexpressing细胞,据我们所知,基本上没有了。最后,啮齿动物的人类相关性数据是未知的,有迹象表明,例如,PPARγ受体激动剂可能对某些人类癌症如肺癌临床效益(37]。

我们目前的手稿在老鼠,观察到双作用PPAR的毒性α+γ受体激动剂似乎目标细胞coexpressing PPARα和PPARγ定性,导致不同的靶器官选择性PPAR的概要文件α和PPARγ受体激动剂(表1)。然后,我们回顾文献,目的是构建一个模式的行动的致癌效应假说ragaglitazar鼠膀胱上皮。由于可用数据的复杂性,这是根据定义投机,并涉及probablilities的重量,而不是结合事实,但行动的模式提出假说形成了我们自己的基础研究有关的机制PPAR在大鼠膀胱上皮受体激动剂诱发癌症。

2。比较正常生理的PPARs老鼠和人类尿道上皮:对安全PPARallelograms

表达式的PPAR记录膀胱上皮发生早期发展和跨物种是守恒的17,38),这意味着一个组织的作用。在正常的人类尿道上皮,PPARγ终末分化中表达最强烈的表面细胞层(39,40),和表达却降低了中高档泌尿道上皮细胞癌(41),进一步表明在移行细胞cytodifferentiation潜在的作用。

正常的人类尿道上皮从泌尿患者标本分离没有历史的移行细胞癌可以经常建立在初选无血清细胞培养和维护通过多个串行亚文化(通常是6 - 10)与一个有限细胞系寿命(42,43]。这些文化显示出再生表型相关和不自然地表达基因/蛋白质/终端分化[末42,43]。

激活PPARγ受体激动剂(troglitazone或罗格列酮)在有限的文化中正常的人类泌尿道上皮细胞(NHU细胞培养)已被证明诱导表达的基因/蛋白质标记与晚/终端移行细胞分化,包括uroplakins、细胞角蛋白,紧密连接成分(40,44- - - - - -46]。提出通过PPAR differentiation-inducing机制γ端依赖传导中介转录因子,包括HNF3α、IRF-1 FOXA1,分化是专门被PPAR的感应γ拮抗剂,或siRNAs PPARγ、IRF-1 FOXA1 [46]。NHU细胞培养的诱导分化troglitazone需要抑制PI3K / AKT或MEK1 / ERK信号通路下游的表皮生长因子受体(44NHU细胞),这对推动扩散(很重要47]。抑制下游EGFR通路导致PPAR的去磷酸化γ(44]。信号通路调节分化之间的交互(PPARγ)和扩散(EGFR)在膀胱上皮可能的核心调节移行细胞内稳态和开关从静止到再生表型。

虽然PPARγ激活NHU细胞培养诱导分化(40,44- - - - - -46),一些选择性PPARγ和大多数双作用PPARα+γ受体激动剂导致大鼠膀胱癌(表1)[8,48]。此外,最近的一项研究表明,特定的PPARγ受体激动剂罗格列酮是一种强启动子的hydroxybutyl(丁)nitrosamine-induced膀胱癌的老鼠49]。还不知道这个明显的矛盾代表一个物种差异,或在体内和体外实验系统的区别。此外,众所周知,PPAR的结果γ信号是高度与上下文相关,直径相对生物效应在不同的情况下可以看到[5,6,34,36]。解决不同观测NHU体外细胞培养和体内大鼠组织具有明显的相关性阐明双作用PPAR的膀胱致癌性机制α+γ受体激动剂在大鼠,鼠膀胱癌阐明人类相关性研究结果(表1)。使用一个标准的“安全平行四边形”方法对啮齿动物的人类相关性研究结果推断,PPAR信号应该对比老鼠移行细胞细胞在体内和体外,还有老鼠和人类之间移行细胞细胞在体外。

在这个紧要关头,我们最近比较正常大鼠和人类urothelia原位以及文化后,和确认移行细胞表达的所有三个PPARs RXRα和RXRβ由immunolabelling亚型。一些相对表达的差异和不同亚型的本地化是明显的物种之间18]。鼠膀胱上皮也表现出较高的Ki67积极移行细胞增生性池比人类尿道上皮细胞(18),同意高百分比的G2 / M鼠膀胱上皮细胞(30.]。相比之下,人类泌尿道上皮细胞原位出现在G0 / G1[被捕47]。老鼠和人类之间的这些差异的相关性urothelia PPAR信号是目前未知。然而,PPAR和表达模式RXR保留NHU和培养正常大鼠泌尿道上皮细胞,正常开放的可能性,移行细胞细胞培养系统可用于比较PPAR老鼠和人类之间的信号(18,42,43,50]。

简而言之,大多数关于PPAR的知识γ信号在膀胱上皮源于NHU细胞培养(40,44- - - - - -47关于PPAR],和很少的信息存在α信号响应的膀胱上皮(51,52]。然而,根据观察,为双作用PPAR膀胱癌出现过多α+γ受体激动剂(表1),直接实验表明PPAR之间的串音α和PPARγ在膀胱上皮以及其他细胞类型(19,28,53- - - - - -55),我们目前的假设是PPAR的同时激活α和PPARγ可以以某种方式调节增殖和分化的平衡,导致双作用PPAR致癌α+γ受体激动剂在大鼠膀胱上皮(图3)。

3所示。排名Ragaglitazar的致癌作用的可能机制和Naveglitazar鼠膀胱上皮:PPARt PPARcel的是什么?

Ragaglitazar与双PPAR苯基丙酸衍生物α+γ受体激动剂活性(56,57]。在2年鼠致癌性化验、乳头瘤和癌来自过渡上皮(移行细胞)衬里的尿道被观察到的所有组接收ragaglitazar,雄性和雌性动物(29日]。移行细胞乳头瘤和癌观察膀胱,输尿管和肾盂29日]。在鼠标2年的研究中,一个膀胱肿瘤是观察高剂量雄性老鼠29日]。更高的灵敏度比老鼠老鼠移行细胞肿瘤诱导的ragaglitazar可能由其他双作用PPAR共享α+γ受体激动剂(表1)。

四个非独家的机制最初认为ragaglitazar-treated移行细胞肿瘤的老鼠(图1):(i)受体介导的影响母体化合物,与激活PPAR引起的致癌作用α和γ转录因子在膀胱上皮,夸张的药理效应,(ii)不会影响母体化合物的代谢产物(母体化合物本身不是基因毒性),(iii)母体化合物的细胞毒性效应或代谢物在膀胱上皮,引起癌症由于proliferation-driven慢性伤口愈合反应,(iv)由于尿尿的形成固体(尿石病)诱导母体化合物和代谢物变化,导致癌症由于慢性膀胱上皮的刺激。

众所周知,某些代理导致膀胱癌症在啮齿动物中继发于尿石形成(48,这样对人类致癌效应是不相关的,因为在人类膀胱癌尿石不使(60]。urolithiasis-mediated机制将主要影响(尽管不是全部)雄性老鼠由于雄性空白尿石的功效低,主要在腹侧膀胱(图的一部分1)[48]。因此,urolithiasis-mediated机制主要是排除的观察ragalitazar导致输尿管和肾盂肿瘤也支持这样的结论膀胱肿瘤的发生在女性29日]。尿路结石在ragaglitazar-treated动物详细随访检查,没有发现在尸体剖检,没有发现微晶核坚持扫描电镜的膀胱上皮,沉积物没有尿液中增加了光学显微镜,观察无显著变化尿成分(29日]。同样,naveglitazar没有造成尿成分的变化(31日]。

探索机制(ii),分析尿代谢物的质谱分析和考核的DNA损伤尿道上皮隔绝ragaglitazar-treated老鼠通过单细胞凝胶电泳试验(彗星)进行。Ragaglitazar展出多个在大鼠尿液代谢产物(> 10),但是在总体上低尿排泄,DNA损伤没有被观察到的膀胱ragaglitazar-treated老鼠(29日]。

总之,尿结石和基因毒性尿代谢物的影响可以解释的致癌效应ragaglitazar鼠膀胱上皮。因此,作为一个假设,我们认为ragaglitazar导致老鼠移行细胞癌由受体介导的影响母体化合物(机制(i)上图),这可能是加剧了母体化合物的细胞毒性效应或尿道上皮代谢产物,促进慢性伤口愈合反应机制(3)。这种模式行动的假设(图3(图2),包括非独家的机制1(b) (i)和(iii))同意coexpression PPARα和γ由尿道上皮(17,18,38),与已知的各种倾向PPAR受体激动剂具有细胞毒性效应(36,61年,62年),和已知的细胞毒性和致癌效应之间的正相关关系对某些小分子药物(63年,64年]。同样,总结naveglitazar-induced膀胱癌的老鼠,一种机制涉及的直接影响复合在膀胱上皮PPARs应考虑(31日]。

4所示。早期生物标志物Ragaglitazar鼠膀胱上皮和Naveglitazar行动

行动的模式假设详细(图之上3)预测早期癌前变化应该发生在尿道上皮ragaglitazar-dosed老鼠,反映出夸张的药理学和/或细胞毒性的化合物。

测试是否就是如此,一个方法是开发一个赖氨酸胍缓冲注入膀胱原位的犀牛对待动物,提供选择性溶解的移行细胞层和最小化的风险准备文物(图2)。

这种移行细胞溶解产物从雄性老鼠给口头为2 - 3周进行微阵列的组合,rt - pcr和免疫印迹方法(28]。我们发现ragaglitazar治疗,4天内的转录因子Egr-1强烈调节动物的膀胱尿道上皮对待ragaglitazar 50毫克/公斤/天(28]。有趣的是,Egr-1不是调节大鼠膀胱尿道上皮的每日接收8毫克/公斤/天,罗格列酮(选择性PPARγ受体激动剂)或200毫克/公斤/天非诺贝特(选择性PPARα受体激动剂),但是出现调节大鼠膀胱尿道上皮的接受罗格列酮和非诺贝特(28]。这些发现的意义被证实,但数据支持,在大鼠口服给ragaglitazar,表达Egr-1在膀胱尿道上皮,敏锐地感应和PPAR coactivationγ和PPARα是需要这个。其他早期的变化观察到膀胱尿道上皮S6核糖体蛋白的磷酸化,和c-jun转录因子(28]。

显微镜下,肥大(增加细胞大小),增生(细胞数量的增加),并增加扩散(DNA合成增加,衡量BrdU合并)观察ragaglitazar-dosed骨盆膀胱和肾脏膀胱上皮的老鼠,在3周内每日口服给药(28- - - - - -30.]。由于光学显微镜移行细胞肥大很难用数量来表示,我们利用流式细胞术DNA /蛋白质测量表明,口服剂量的2 - 3周内5-50 ragaglitazar毫克/公斤/天,膀胱尿道上皮进行分散,广义肥大;即肥大影响整个移行细胞的细胞群(30.]。移行细胞肥大也观察到肾脏骨盆(29日,30.]。最后,肥大和增生同样观察膀胱上皮的ragaglitazar-dosed狗和猴子29日]。有趣的是,在naveglitazar-dosed老鼠,移行细胞肥大是最早的改变,在27周,其次是移行细胞增生53 - 79周(31日]。

5。潜在的早期移行细胞后癌症发展变化的相关性

c-jun转录因子是公认的致癌基因(65年),涉及人类膀胱癌发展(66年,67年]。此外,c-jun活动增加与膀胱癌发展在模型小鼠暴露在膀胱致癌物砷(66年,67年]。

Egr-1 (Zif268)是一个锌指转录因子调节范围广泛的细胞反应如增殖、分化、细胞凋亡、神经可塑性,和新血管形成68年- - - - - -71年]。Egr-1 WT1霍奇金病的密切相关的肿瘤抑制基因,这两个锌指转录因子能够绑定到相同的DNA序列,但施加相反对转录的影响(72年- - - - - -74年]。由于肾脏发展WT1转录因子的重要性(58),所以就不奇怪,Egr-1也有功能性角色通过尿道的长度。Egr-1表达式是调节肾脏发育期间(75年),和后天,Egr-1参与控制肾功能(76年),和膀胱尿道上皮功能(77年- - - - - -79年]。Egr-1超表达和互动与WT1霍奇金病的肿瘤抑制基因可能参与肾胚细胞瘤的发病机理72年- - - - - -74年]。此外,膀胱和前列腺上皮细胞是连续的,常见的发育起源(58,80年,81年,有趣的是,所需Egr-1绝对是前列腺癌的发展在一个小鼠模型(82年,83年]。Egr-1还涉及人类前列腺癌发展(84年]。体外,Egr-1诱导人类膀胱移行细胞癌细胞模型对待致癌物砷(67年],Egr-1身体与BLCA-4 associates,膀胱癌的识别标志,在人类移行细胞肿瘤细胞(85年,86年]。c-jun和Egr-1也被证明身体交互在大鼠自发的嗜铬细胞瘤PC12细胞(70年]。重要的是,它是目前未知的磷酸化c-jun和感应是否Egr-1 ragaglitazar-treated大鼠膀胱上皮的对应于这些转录因子的活动增加。

肥大(增加细胞大小)是一个代理参数增加蛋白质合成(翻译)87年]。有趣的是,核糖体蛋白S6的磷酸化是已知的刺激蛋白质翻译、S6磷酸化也与细胞大小(88年- - - - - -93年]。因此,增加S6磷酸化和肥大观察膀胱上皮的ragaglitazar-treated老鼠可能是因果关系(28,30.]。如前所述,肥大也是最早的naveglitazar-dosed大鼠膀胱上皮的变化(31日]。

移行细胞肥大也可以引起noncarcinogenic代理(94年]。然而,肥大和增加蛋白质合成已报告作为癌前变化后接触模型膀胱致癌物质(95年],平移管制越来越被认为是发挥关键作用在癌症发展(88年- - - - - -90年,93年,96年]。

总之,虽然完全投机,移行细胞早期变化之间的因果关系(肥大、S6磷酸化c-jun磷酸化,Egr-1感应),后来移行细胞癌发展ragaglitazar-treated老鼠可能出现(图3)。正如上面提到的,早期naveglitazar-dosed移行细胞肥大也观察到大鼠(31日]。

6。体外细胞毒性和Nongenomic PPAR激动剂的影响

令人惊讶的是,结构不同的PPAR受体激动剂α和PPARγ显示一个共同的倾向PPAR-independent(非标靶)的影响,特别是有关生长抑制(白细胞郁滞)和细胞死亡的细胞类型(36,62年,97年,98年]。PPAR激动剂的nongenomic行动机制是未知的,但可能有相似之处,例如,nongenomic行动类固醇激素(99年]。

我们发现暴露NHU文化ciglitazone或troglitazone (PPARγ)或ragaglitazar (PPARα+γ)在NHU迅速诱导细胞凋亡细胞(61年]。这些影响是人们独立的或活跃激活和未见非诺贝特(PPARα),L165041 (PPARβ),或罗格列酮(PPARγ)。Proapoptotic受体激动剂诱导迅速、持续增加细胞内钙被切除减毒细胞外钙、指示的参与门店钙条目。Proapoptotic受体激动剂诱导细胞膜破坏,线粒体膜电位的损失,激活caspases-9和3。PPAR agonist-induced凋亡被门店部分减弱钙通道抑制剂,但被PPAR未受影响γ拮抗剂。这表明在结构上不同的PPAR激动剂激活内在正常人类移行细胞细胞凋亡通路PPAR-independent的方式。有趣的是,PPAR受体激动剂与肝毒性和致癌性体内也表现出了最严重的细胞毒性体外,包括细胞凋亡和细胞内持续增加钙(61年]。最近,持续增加细胞内钙与EGF受体的transactivation nongenomic PPAR的行动γ受体激动剂(98年]。

因为PPAR激动剂的nongenomic细胞毒性的行动似乎是相对独立的细胞类型(62年),因为众所周知,体外细胞毒性效应可能会积极与体内致癌效应(63年,64年),我们目前支持合并NHU细胞毒性研究(61年到行动的模式为双作用PPAR的致癌效应假说α+γ受体激动剂在大鼠膀胱上皮(图3)。有趣的是,正常的泌尿道上皮细胞更敏感nongenomic细胞毒性的PPAR比转换移行细胞细胞受体激动剂(41]。因此,nongenomic细胞毒性行为可能假设不仅有助于启动致癌过程(详细图3),但也选择了泌尿道上皮细胞。

有趣的是,和进一步复杂化,一些研究表明,PPARγ受体激动剂之前与nongenomic细胞毒性在高浓度可以在低浓度促进增殖和防止细胞凋亡6,34,One hundred.- - - - - -103年]。这对于PPAR刺激不发生影响γ受体激动剂在NHU文化104年),但弱刺激效果和钟形与不饱和脂肪酸反应已经观察到NHU文化(105年]。简而言之,因为钟形反应激活特定的PPAR可能与受体激动剂的特点,因为检测弱促有丝分裂的细胞培养时的响应(在低药物浓度)可能在技术上更加困难比检测细胞毒性细胞培养(在高药物浓度),钟形响应曲线包括促有丝分裂的现象以及细胞毒性效应可能低估了PPAR激动剂作用的体外研究。

7所示。受体介导大鼠膀胱上皮癌形成的双作用α+γ受体激动剂如Ragaglitazar: PPARadigm或PPARadox

双作用的PPARα+γ受体激动剂muraglitazar也导致老鼠移行细胞肿瘤,但在这种情况下得出urolithiasis-mediated机制是负责任的27,29日,114年,115年]。相反,尿石没有参与移行细胞癌在ragaglitazar或naveglitazar-treated老鼠29日,31日]。此外,tesaglitazar没有诱导膀胱癌在老鼠13]。在致癌的潜在差异的原因四个双作用PPAR鼠膀胱上皮α+γ受体激动剂muraglitazar、ragaglitazar naveglitazar, tesaglitazar是未知的。人们很容易推测PPAR的差异这三个PPAR之间的亲和力和选择性α+γ受体激动剂影响致癌潜力大鼠膀胱上皮(3,5,11]。PPARα和PPARγ激活配置文件可以编译muraglitazar、ragaglitazar naveglitazar, tesaglitazar从不同的研究3,5]。然而,为了评估是否PPAR亲和力和选择性与致癌性,我们相信这将是比较这些双作用PPAR所需α+γ受体激动剂在相同的研究中,最好使用内生PPAR移行细胞细胞的激活和监控α和PPARγcoexpressed在这个细胞类型。例如,从技术上讲,这可能是由,在泌尿道上皮细胞,分别监测已知基因的表达被PPAR激活α一方面,PPAR已知基因被激活γ中列出的(PPAR-regulated基因(15])。不幸的是不要有这样的资料存在。然而,调查结果表1表明,虽然与高度的PPAR受体激动剂γ选择性(即。,具体PPARγ受体激动剂)可导致大鼠膀胱癌,他们可能就没那么容易这样做比与一个较低程度的PPAR受体激动剂γ选择性(即。,dual-acting PPARα+γ受体激动剂)。这个解释的数据表1是投机(无视,例如,剂量水平或PPAR激动剂疗效差异上市代理)的动物实验,但似乎是合理的考虑到相对独特的PPAR coexpression吗α和PPARγ移行细胞的细胞。因此,假设值得进一步探索,PPAR相结合α+γ激活,通过代理PPAR较低γ与高PPAR选择性或高剂量的代理γ选择性,可使移行细胞癌的老鼠受体介导机制(图3)。

提议不太可能,任何的移行细胞癌中观察到大鼠双作用PPAR对待α+γ受体激动剂是由于受体介导的影响(夸张的药理学)48]。我们有一个可用的数据的不同解释:很明显,PPAR的激活α可以导致大鼠和小鼠的肿瘤(表吗1)[9),更有争议,PPAR的激活γ至少在某些情况下可能导致癌症的老鼠和老鼠(表吗1)[5,6,8,34,36]。特别有趣的是最近发现选择性PPARγ受体激动剂如罗格列酮能促进hydroxybutyl(丁)nitrosamine-induced膀胱癌的老鼠49)(表1)。因此,它似乎是合理的,双作用PPAR的致癌效应α+γ细胞内受体激动剂coexpressing PPARα和PPARγ(表1)可能是由于受体介导机制(夸张的药理学)。此外,PPAR被描述α和PPARγ受体激动剂可能表现出协同效应细胞coexpressing PPARα和PPARγ(19,28,53- - - - - -55]。因此,假设受体介导的致癌性(致癌性由于夸大了药理学)预测,在大鼠组织coexpressing PPARα和PPARγ,双作用PPARα+γ受体激动剂可能有更高的倾向比选择性PPAR致癌效应α和PPARγ受体激动剂,而事实上似乎(表1)。内皮细胞也coexpress PPARα和PPARγ(20.],PPAR之间的协同作用α和PPARγ在内皮细胞被描述19),但hemangiosarcoma频率出现老鼠接受双作用PPAR之间的可比性α+γ受体激动剂和选择性PPARγ受体激动剂(表1)。这可能与在PPAR小鼠膀胱上皮和内皮细胞之间的差异α和PPARγ表达、信号和/或相声。

具体地说,我们不知道任何数据的先验资格受体介导致癌性双作用PPAR的机制α+γ受体激动剂在大鼠膀胱上皮48]。例如,(人类)膀胱上皮似乎并不接受增长/分化信号从尿液39),因此低尿排泄的PPAR激动剂并不排除受体介导致癌效应。同时,众所周知的体外细胞毒性的影响PPAR受体激动剂(5,6,36,62年),包括ragaglitazar [61年),通常由nongenomic(日常)机制,也就是说,不排除受体介导体内致癌效应。事实上,我们当前的工作假说ragaglitazar夸张的药理学和nongenomic细胞毒性可能发生simulaneously,共同促进癌症发展在大鼠膀胱上皮(图3)。最后,群体中膀胱癌与双作用PPAR在雄性老鼠看到α+γ受体激动剂有时被提出作为参数对受体介导致癌效应(48]。然而,目前的数据表明,有性别差异的表达所有PPAR亚型,在不同的物种和组织,包括膀胱(108年- - - - - -113年]。此外,我们的假设意味着雄性老鼠可能代表一个加速肿瘤模型中,任何细胞毒性/膀胱上皮的损伤会引起移行细胞再生,从而促进受体介导致癌效应(图3)。

对未来的一个关键问题是如何区分“受体介导”和“nonreceptor-mediated”膀胱致癌性机制在老鼠实验中。最简单的方法是,我们建议受体介导(夸张的药理学)致癌性机制可能怀疑为双作用受体激动剂诱导carcinogenicity-relevant生物标志物与快速动力学(即大鼠膀胱上皮。之后,至少重复口服剂量)和平均分配在背侧和腹侧膀胱穹顶(28- - - - - -30.]。最大剂量的这种类型的研究逻辑上可以使用的相同2年鼠致癌性研究(心脏重量增加的约。25%,13周已建议两年啮齿动物致肿瘤性研究确定最大耐受剂量)[8),而低剂量会允许评估nongenomic(日常)对生物标志物的影响端点30.]。进一步细化可能通过包括PPARα和PPARγ拮抗剂(15,116年,117年,不活跃的类似物98年),或者,更令人欣喜的调制,膀胱的PPAR表达核方法(118年]。

添加1% NCl鼠饲料诱发系统性酸中毒,直接可测血液pH值降低,减少血液(HC),并增加血液()以及间接地通过,例如,增加尿C和磷排泄由于骨吸收119年]。尿液酸化也发生时,添加1% NCl鼠饲料有时被用来评估大鼠膀胱是否致癌urolith-mediated [29日,48,114年,115年]。然而,尿液酸化,喂食老鼠NCl也被报道减少膀胱肿瘤的发生机制不认为是urolith-mediated [120年- - - - - -122年),和NCl喂养的老鼠也会影响肿瘤的发生在膀胱(123年]。事实上,系统性酸中毒引起的NCl将有深远的影响在整个生物细胞和器官功能,包括膀胱(123年- - - - - -129年]。因此,虽然有些方面N的膀胱功能不受影响Cl喂养(130年),膀胱癌发展系统性酸中毒的影响可能与尿石形成无关。进一步说,可能是诱导酸中毒会直接干扰一些PPAR激动剂的作用131年- - - - - -134年]。简而言之,诱导系统性酸中毒可能没有特别区分机制PPAR致癌性的鼠膀胱上皮(图1)。

8。当前机制假说移行细胞癌双作用PPAR激动剂诱导的鼠

我们试图整合ragaglitazar-treated移行细胞的变化观察到大鼠(28- - - - - -30.),结果从ragaglitazar-treated移行细胞细胞培养61年),了解PPARs移行细胞生物学(见图3),新数据对PPAR同种型表达式在老鼠和人类膀胱(18到行动的模式假设为移行细胞癌形成双作用PPAR agonsts鼠膀胱上皮(图3)。

假设完全是投机(图3),但据我们所知,没有冲突与当前的知识PPAR生物学(见图3)。的主要预测假设是(我)coactivation PPARα和PPARγ大鼠膀胱上皮可以产生的影响不同于观察与特定的PPAR激活α或PPARγ(2)双作用PPAR的影响α+γ受体激动剂对早期生物标志物(如Egr-1)取决于结构方面如PPAR选择性、亲和力,和激活受体激动剂的影响,(3)早期生物标志物的变化(如Egr-1感应,磷酸化c-jun S6)都由参与后移行细胞癌发展。

出于实际的原因,我们的重点是早期(癌前)大鼠膀胱尿道上皮(图的变化3),但PPARs参与后期的移行细胞癌进展也可能通过旁分泌(51)或免疫机制(35]。

9。未来的发展方向

在实际实验条件,基于行动的模式假设呈现在图3我们目前优先考虑(我)评估PPAR之间串音α和PPARγ信号在泌尿道上皮细胞,治疗大鼠口服罗格列酮和非诺贝特单独或结合短期研究[28),(2)评估Egr-1移行细胞癌发展的因果作用,例如,从大鼠膀胱染色质免疫沉淀反应实验,(3)对比发现老鼠体内膀胱上皮和有限的文化之间正常的老鼠和人类泌尿道上皮细胞体外。

具体地说,我们认为,癌症早期生物标志物和后来发展之间建立因果关系是理解的关键行动的模式双作用PPAR的致癌效应α+γ受体激动剂在大鼠膀胱上皮(图3)。验证致癌性早期生物标志物在老鼠也应该允许发展中简单的临床前试验等级的致癌潜力发展PPAR受体激动剂(图3)。此外,老鼠的理解机制(图3)将帮助评估大鼠膀胱癌的人类相关性研究[135年,136年]。

最后,最近的一项研究表明,特定的PPARγ受体激动剂罗格列酮是一种强启动子的hydroxybutyl(丁)nitrosamine-induced膀胱癌的老鼠49]。这是诱人的,但显然高度投机性,这obervation融入行动假说的提出模式ragaglitazar-induced膀胱癌在老鼠(图3)。预测是在老鼠体内膀胱上皮,PPARα激活可能提供癌症启动和PPARγ激活癌症促进信号。PPAR的似是而非的癌症启动机制α激活是过氧物酶体形成和自由基的生产。因此,探索具体的PPAR的影响α受体激动剂在大鼠膀胱上皮似乎非常有价值的事业。

命名法

一种蛋白激酶:	蛋白激酶B
表皮生长因子受体:	表皮生长因子受体
Egr-1:	Zif268,早期生长反应蛋白1,锌指转录因子
FOXA1:	Forkhead盒A1
HNF-3α:	肝细胞的核因素3α,翅膀的螺旋转录因子
IRF-1:	干扰素调节因子1
NHU:	有限的正常的人类移行细胞细胞系
PPAR:	过氧物酶体proliferator-activated受体
PI3K:	磷脂酰肌醇3激酶
S6:	核糖体蛋白。

确认

Hanne Vikjær安徒生感谢促进大鼠实验;阿曼达·j·尼科尔,佩蒂特,Bikramjit Chopra,尼尔斯·布鲁纳感谢经验讨论;三个一组b·科恩,s . Sørensen乌拉k . Thinggaard和琳达·e·皮德森感谢帮助动物实验;j·索斯盖特支持纽约对抗癌症。

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