之间的关联DRD3 Ser9Gly多态性,在帕金森病抑郁严重程度

文摘

越来越多的证据表明,多巴胺D3受体基因(DRD3)中发挥着重要作用的临床表现和治疗帕金森病(PD)。DRD3 Ser9Gly多态性是最常见的变体研究点。我们的目的是调查的潜在影响DRD3 Ser9Gly多态性在调节静息状态脑功能和关联PD患者的临床表现。我们连续招募了61名特发性PD患者和47名健康对照组(HC)被临床评价量表,为Ser9Gly变体在DRD3基因分型,并进行了静息状态功能磁共振成像。基于DRD3 Ser9Gly多态性,PD患者和高碳钢被分成四组。然后,双向协方差分析(ANCOVA)应用于研究PD的主效应和交互作用和DRD3 Ser9Gly多态性对大脑功能通过低频波动幅度(ALFF)的方法。之间的关联DRD3 Ser9Gly-modulated显著不同的大脑区域,和临床表现都被斯皮尔曼的相关性。PD患者表现出减少ALFF价值观正确的枕下回,舌回、梭状回。显著区别“团体”×基因型之间的相互作用在正确的内侧额叶脑回。集群的ALFF值显示显著的交互HAMD-17得分呈正相关,( , )和快感缺乏成绩( , )在PD患者Ser / g或g / g基因型。因此,D3 Ser9Gly基因多态性可能与抑郁症的严重性的特征是PD患者的快感缺乏。

1。介绍

PD神经病理学的特点是选择性黑质致密部多巴胺能神经元的损失(1),口服服用左旋多巴是PD的标准治疗方法之一。多巴胺受体提供至关重要的决定因素的多巴胺功能(2),毫无疑问,在多巴胺受体基因多态性对PD有影响。有五个多巴胺受体(DRs)亚型,其中根据DR1、D1-like受体DR5由DR2, DR3、DR4由D2-like受体(3]。最经常研究变异点的DRD3 DRD3 Ser9Gly多态性(4]。虽然新兴事实表明DRD3 Ser9Gly多态性与临床表现密切相关(4- - - - - -8)和治疗PD (9,10),结果是不一致的。所以需要密集的研究探索的角色DRD3 Ser9Gly PD的多态性。

成像遗传学是一个集成的研究方法使用神经影像学和遗传学评估遗传变异对大脑功能和结构的影响(11),已广泛用于研究基因的作用在一些疾病,如帕金森病(12),轻度的认知障碍(aMCI) [13),重度抑郁症(MDD) (14]。此外,静息状态功能磁共振成像(rs-fMRI)允许研究缺乏自发的大脑活动任务,记录血液的氧化等级相关(粗体)信号的变化15]。因此,rs-fMRI可以作为一个平台来评估大脑中的基因功能。低频波动幅度(ALFF)检测低频的自发的振幅(0.01 - -0.08赫兹)大胆的信号是一种最可靠的和可再生的rs-fMRI参数和有效地反映了区域功能的神经活动的水平(16]。

在这项研究中,我们首先使用ALFF调查的潜在影响DRD3 Ser9Gly多态性在调节静息状态脑功能和关联PD患者的临床表现。

2。材料和方法

2.1。研究参与者

根据英国帕金森病的社会大脑银行研究标准17特征明显),61年特发性PD患者连续招募了南京医科大学第一附属医院2017年6月至2018年2月。PD患者神经系统疾病的诊断PD以外,其他形式的帕金森症等非典型帕金森症和继发性帕金森症或结合严重认知障碍(心理状况的考试(MMSE)评分< 24)(18),被排除在本研究中。诊断证实了两名有经验的神经学家,Kezhong张和15元,以确保研究的可靠性。此外,我们连续招募47岁——准确性健康对照组无神经系统疾病(包括运动障碍、帕金森症、痴呆等神经退行性疾病),心理障碍,PD的家族史,认知障碍或成像异常从当地个体自愿参与科学研究的广告。参与者与严重的急性或慢性疾病,禁忌症MRI扫描,或最近的历史使用抗抑郁药,抗焦虑或抗精神病药物也被排除在外。所有与会者都东亚人,住在江苏省,中国。尽量减少可能的药物对神经活动的影响,MRI扫描和临床检查在断开状态(至少12小时撤军的药物治疗PD)在PD患者。本研究经伦理委员会批准的南京医科大学第一附属医院,和所有参与者为我们提供了参与实验前书面知情同意。

2.2。临床评估

第三部分统一帕金森病评定量表(UPDRS-III) [19)和Hoehn Yahr(浩英)举办应用PD组电机严重程度进行评估。迪奈蒂此外,我们使用移动测试(20.)来评估PD患者的平衡和步态。此外,我们发现的严重性疲劳,抑郁,焦虑,和冷漠在PD患者使用疲劳严重程度量表(FSS) (21)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD) [22)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA) [23),修改后的冷漠评价量表(梅斯)24),分别。PD患者的认知功能和执行功能评价细微精神状态检查(MMSE)和额评估电池(FAB) [25]。埃普沃思嗜睡量表(ESS) [26)是用于评估PD患者的睡眠。以前的研究报道,DRD3 Ser9Gly多态性与快感缺乏重度抑郁症患者,我们决定测量PD患者的快感缺乏进一步探索的角色DRD3 Ser9Gly多态性在PD (27]。快感缺乏得分是衡量一个快感缺乏HAMD量表的条目。这个项目测量维度构建包括欲望,努力,和终极的快乐22]。Levodopa-equivalent日剂量(LEDD)是根据被广泛接受的方法来计算(28]。

2.3。DRD3基因分型

失明的方式分析的专家没有所有参与者的知识。10毫升的外周血肘前的静脉收集提取DNA。然后,DNA是DRD3基因分型rs6280 (Ser9Gly)。MassARRAY打字机4.0软件(阿金纳公司)是用于处理和分析数据。χ²测试是用来检查哈迪温伯格平衡。然后,实验对象被分为不同的子组(Ser / Ser航空公司和通用电气航空公司)。

2.4。图像采集

所有与会者都扫描使用3.0特斯拉西门子MAGNETOM Verio全身MRI系统(德国西门子医疗解决方案),配备八通道和相控阵头线圈由有经验的放射科医生。紧泡沫填充被用来减少头部运动。扫描了很大的噪音,耳塞。参与者被要求保持清醒,闭上眼睛,少运动。他们也尝试他们最好什么都不去想。使用体积三维t1解剖图像获得3 d magnetization-prepared快速gradient-echo (MP-RAGE)序列(重复时间(TR) = 1900 ms,回波时间(TE) = 2.95毫秒,翻转角度(FA) = 9°,切片厚度= 1毫米,片= 160,视野(FOV) = 230×230毫米²矩阵大小= 256×256,体素的大小= 1×1×1毫米³)。静息状态功能图像获得使用echo-planar成像(EPI)序列(TR = 2000毫秒,TE = 21女士,FA = 9°, FOV = 256×256毫米²、平面矩阵= 64×64片= 35,切片厚度= 3毫米,没有片缺口,体素的大小= 3×3×3毫米³和总数量= 240)。

2.5。核磁共振数据预处理

统计参数映射(SPM8,http://www.fil.ion.ucl.ac.uk),静息状态功能磁共振成像数据处理助理(DPARSF,http://www.restfmri.net),并使用MATLAB进行核磁共振数据预处理。核磁共振数据的预处理包括排除每个功能时间进程的第十卷,切时间校正,头动校正,讨厌变量回归,空间归一化,重采样图像的空间分辨率3×3×3毫米³和空间平和与高斯内核(半峰全宽= 4×4×4毫米³)。讨厌的变量包括白质、脑脊液、Friston 24-parameter头部运动。参与者与头部的运动超过2.0毫米的翻译或2.0°旋转扫描过程中被排除。为了最小化时间漂移和白噪声,由此产生的数据暂时带通滤波(0.01 -0.08赫兹)。

2.6。ALFF分析

ALFF值计算在使用DPARSF 0.01 - -0.08赫兹的频率范围。简单,计算步骤包括将所有体素从时域到频域和平均功率谱的平方根0.01赫兹和0.08赫兹之间。

2.7。统计分析

人口和神经心理学的分析数据进行使用SPSS 20.0统计分析软件(美国芝加哥SPSS Inc ., IL)。连续变量和分类变量被显示为中值(范围)和比例,分别。人口数据的比较(性别、年龄、和教育)组间进行使用卡方测试和双向方差分析(方差分析)。尽可能多的神经心理学数据不是正态分布,Mann-WhitneyU测试被用来比较不同基因型的临床数据在PD组。卡方检验是用来测试哈迪温伯格平衡(HWE)的基因型频率。一个重要的阈值被设定为 。

一个双向方差分析(方差分析:组织×基因型;组:PD和健康对照组;基因型:Ser / Ser运营商和通用航空公司)与性别、年龄和教育妨害变量来确定执行组和基因型的影响在ALFF (voxel-level ,集群大小> 10像素点,对应的纠正基于蒙特卡洛模拟)(http://afni.nimh.nih.gov/pub/dist/doc/manual/AlphaSim.pdf)。事后测试进行了进一步探索一些统计差异。最后,我们探讨了神经心理学测试成绩之间的关系和集群的ALFF值显示显著影响的团体或组织和基因型之间的交互使用枪兵的ρ来检测相关的意义。

3所示。结果

3.1。人口统计学和神经心理特征

的基因型频率DRD3 Ser9Gly PD组和健康对照组显示在表中1没有偏离哈迪温伯格平衡(PD组:χ²= 2.181, ;对照组:χ²= 0.084, )。其他人口和神经心理学特征的参与者显示在表中2。没有显著的影响诊断、基因型、或诊断和基因型性别之间的交互,年龄,或教育。此外,没有显著差异在临床资料包括疾病持续时间,浩英阶段,LEDD, UPDRS-III, MMSE,工厂,Tinetti平衡,Tinetti步态,fs,哈马,冷漠,ESS Ser / Ser运营商之间,通用电气航空公司在PD组。然而,HAMD评分与PD Ser / g或g / g基因型明显高于PD Ser / Ser基因型( )。此外,快感缺乏得分与PD Ser / g或g / g基因型明显高于PD Ser / Ser基因型( )。

3.2。ALFF数据

双向方差分析(表3):主要的影响组织(PD, HC)被发现在右枕叶(右枕下回/舌回/梭状回)(F= 23.44, ,修正)(图1)。观察组×基因型”交互在右额叶内侧额叶脑回(右)(F= 23.02, ,修正)(图2)。然而,基因的主要效应(Ser / g或g / g基因型,Ser / Ser基因型)并没有观察到。

事后测试:事后测试被Bonferroni调整纠正显著不同(0.05/6 (pair-comparisons))。ALFF价值观正确的大脑区域的内侧额叶脑回增加PD组Ser / g或g / g基因型相比,Ser / Ser基因型( )而降低与对照组Ser / g或g / g基因型相比,Ser / Ser基因型( )。ALFF价值观正确的额内侧回最低在PD患者Ser / Ser基因型之间的四子组(图3)。

3.3。相关分析

ALFF价值观正确的额内侧回影响组织和基因型之间的相互作用与HAMD-17分数呈正相关(r= 0.489, )(图4)和快感缺乏成绩(r= 0.512, )(图5PD组)通用航空公司,虽然没有联系HAMD-17成绩或快感缺乏得分在另一组。之间没有显著相关性ALFF价值观正确的额内侧回和UPDRS-III MMSE,工厂,Tinetti平衡,Tinetti步态,fs,哈马,冷漠,ESS评分( )在每个组。

4所示。讨论

这项研究是第一个调查的潜在影响DRD3 Ser9Gly调节静息状态脑功能多态性在特发性PD患者和健康对照组。此外,我们使用了敏感的临床量表进行详细的临床评估,我们可以进一步探讨之间的关系DRD3 Ser9Gly多态性和关联PD患者的临床表现。

DRD3位于3 q13.31和主要表达在腹侧纹状体和苍白球,用以调节多巴胺的释放和间隙从细胞外空间的多巴胺转运体(DAT) [29日]。DR3更有选择性地与大脑的边缘区域,接收输入的腹侧被盖区多巴胺和扮演重要的角色在认知,情感,和内分泌功能9]。最近,一些研究报道,DRD3 Ser9Gly多态性与冲动控制障碍的PD患者,但他们的结果是不一致的4- - - - - -6]。Rajan等人发现DRD3 Ser9Gly多态性与PD患者的异常的不确定性条件下的决策没有活跃的冲动控制障碍(7]。Goetz等人观察到有一个更高的频率hallucinators [g等位基因的8],而王等人报道,hallucinators之间没有显著差异被发现和nonhallucinators DRD3 Ser9Gly基因型和等位基因分布(2]。不同的方法用于评估、研究样本的大小和疾病的严重程度可能会导致结果的差异。此外,g / g组和g / Ser组反应更糟比Ser / pramipexole Ser集团(9,10]。最近的大荟萃分析表明,DRD3 Ser9Gly多态性毫无关系的敏感性PD (30.),这表明DRD3 Ser9Gly可能是一个小的基因位点零星的PD的发生。因此,主要影响DRD3 Ser9Gly PD是改变一些脑区功能而不是对疾病的易感性。也就是说,探索基因变异之间的关系和临床表现比探索更有意义的基因变异之间的关系和对疾病的易感性。成像遗传学是一种新的方法来研究基因变异和成像表型之间的联系,进一步探索基因变异之间的关系和临床表现。

在主要基因型的影响我们的分析表明,没有区别Ser / Ser航空公司和通用电气航空公司在大脑静息状态的功能,无论疾病状态。有趣的是,“团体×基因型”的显著差异互动观察正确的内侧额叶脑回,这表明有微分的影响DRD3 Ser9Gly多态性在PD患者和健康对照组。因此,遗传因素和自然条件都应该被纳入考量澄清的致病作用DRD3 Ser9Gly PD的多态性。更重要的是,ALFF价值观正确的额内侧回低Ser / Ser运营商比通用电气航空公司在PD组,而ALFF价值观正确的额内侧回比Ser /低g运营商Ser运营商HC组。这一现象表明,PD患者Ser / g或g / g基因型可能表明脑功能异常。此外,集群的ALFF值显示显著的交互关系HAMD-17分数和快感缺乏得分在PD患者Ser / g或g / g基因型。HAMD-17医生评分测量表仪器发展量化抑郁症的严重程度,已成为最广泛使用的结果之一措施在抑郁31日]。因此,DRD3 Ser9Gly多态性可能与抑郁症的严重程度以快感缺乏在PD患者Ser / g或g / g基因型。

被广泛报道,通用电气航空公司更常见,缺乏快感比Ser / Ser运营商在重度抑郁症患者(27,32,33),这表明DRD3 Ser9Gly多态性与抑郁症的发病机制。与Ser-9变体相比,Gly-9变体有显著更高的亲和力多巴胺和展品营地抑制和MAPK信号持续时间高于Ser-9变体(34],它变弱D3受体的功能(9]。甘氨酸自受体的高亲和力的减少与extrasynaptic主音多巴胺释放的多巴胺浓度条件下33),导致神经回路的变化底层犒赏机制(cortico-limbic-striatal电路)35]。如图2的激活脑区“×群体基因型”互动正确的额内侧回位于正确的内侧前额叶皮质(mPFC)。在人类和动物,mPFC分布式神经网络中的关键节点,调节许多认知和边缘函数(36]。先前的研究表明,慢性mPFC过度活跃稳定抑制自然reward-motivated行为和诱导特定新brainwide功能相互作用,在个人预测快感缺乏的程度(37]。此外,mPFC是犒赏神经电路的一个重要组成部分38]。因此,我们推测,PD患者Ser / g或g / g基因型在犒赏缺乏神经回路导致快感缺乏。

必须承认,我们的研究有一些局限性。首先,我们综合的Ser / g或g / g基因型成一个组,因为样本量小,这可能有不利影响的观察“基因效应”。其次,我们的研究是一个横向研究和纵向研究需要进一步评估疾病进展的相同的参与者。第三,我们忽略了多巴胺受体基因DRD3以外,没有研究基因基因的相互作用。第四,我们的研究没有包括一些基本冲动控制障碍等临床症状,异常的决策、幻觉和行为上瘾,这可能与DRD3 Ser9Gly PD患者的多态性(4- - - - - -8]。第五,正确的额内侧回从事其他认知功能(36,39]。我们排除了认知障碍患者由于考虑他们的自我报告的问卷可能是不可靠的。结果,我们无法进行进一步判断ALFF cognitive-related测试值在正确的额内侧回影响与认知功能的关系。最后但并非最不重要,我们选择的一项评估快感缺乏HAMD而不是一个特定的PD患者的问卷调查验证,这是不准确的。因此,纵向研究具有更大样本量的研究更多的临床表现,包括认知障碍患者,由一个特定的问卷评估快感缺乏,将来需要使用多通道技术。

5。结论

本研究首次证明正确的额内侧回激活相关DRD3 Ser9Gly多态性与抑郁症的发生和严重程度在PD,特别是一种抑郁的特点是快感缺乏,这可能会扮演一个关键的角色在PD的抑郁症的发病机制。因此,正确的额内侧回激活相关DRD3 Ser9Gly多态性可能是一个生物标志物对PD的发生和抑郁的严重程度。然而,新的生物测量是否可以发明治疗PD患者抑郁症的Ser / g或g / g基因型根据我们的发现或不需要进一步的研究来判断。此外,成像遗传学作为一种新的有前途的方法可用于研究基因多态性之间的关系和PD的复杂的临床表现。

数据可用性

合格的调查员的数据请求相应的和高级的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关这篇文章的出版。

作者的贡献

燕芷,15元,千千Si的贡献同样这项工作。

确认

作者感谢所有参与这项研究的研究对象和神经学和放射工作人员的所有成员在南京医科大学第一附属医院。这项工作是由中国国家自然科学基金(没有。81671258),江苏省级科技项目的卫生和计划生育委员会(没有。H201602),江苏省自然科学基金(没有。BK20141494)、江苏省级人事部门“六大人才高峰”项目(没有。2014 -网络- 013),该项目优先资助的学术程序开发江苏高等教育机构(PAPD)和江苏省的科技项目中医局(没有。YB2015163)。

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