帕金森病的运动和非运动症状:源于拮抗性多效性现象α-核蛋白极端吗?

摘要

Lewy body diseases, such as Parkinson’s disease (PD), dementia with Lewy bodies (DLB), and multiple system atrophy (MSA), are associated with a wide range of nonmotor symptoms (NMS), including cognitive impairment, depression and anxiety, sleep disorders, gastrointestinal symptoms, and autonomic failure. The reason why such diverse and disabling NMS have not been weeded out but have persisted across evolution is unknown. As such, one possibility would be that the NMS might be somehow beneficial during development and/or reproductive stages, a possibility consistent with our recent view as to the evolvability of amyloidogenic proteins (APs) such asα-核蛋白(αS)和淀粉样蛋白-β（一种β）在大脑中。基于对原纤维AP形式在结构和毒性方面的异质性，我们最近提出的AP可能为车辆提供不同方面的内部和环境压力的信息采取行动。此外，我们定义了可进化是一种表观遗传现象，其中的AP transgenerationally从父母传递给后代与未来的大脑应激应对的后代，有可能惠及后代。在此背景下，主要的目的是讨论是否NMS可能有关进化能力。根据这种观点，关于信息NMS可以通过transgenerationally异构接入点的后代，防止或减弱有关此类症状的应力传递。在另一方面，与NMS Lewy体病理学相关可能通过老化相关拮抗多效性机制表现。鉴于NMS不仅是特定于路易体疾病，但也显示在其他疾病，包括肌萎缩侧索硬化症（ALS）和亨廷顿病（HD），这些条件可能会分享与共同进化能力的机制。这可能给洞察基于拮抗多效性而不是单个NMS从开发疾病修饰疗法治疗的新策略。

1.介绍

众所周知，包括PD、DLB和MSA在内的synucleindisease以一系列的NMS为特征，如认知障碍、抑郁和焦虑、睡眠困难、胃肠紊乱和自主神经功能衰竭。由于一些神经ms发生在疾病的前驱阶段，所以神经ms在机械性和治疗上都很重要[1，2]。更好地理解NMS近日，在这一领域，出现了极大的兴趣，已审查突出一个主题[3-9]。然而，NMS在神经退行性疾病中的作用机制尚不清楚。

因此，本文的主要目的是讨论如何NMS可能在突触核蛋白病及相关疾病的发病有关。鉴于各种NMS的多种神经退行性疾病的过程中经常发生，据预测，NMS可能由多个病理因素，包括蛋白质聚集和炎症被触发。再一种可能性将是NMS可能是被动的现象，神经退行性疾病的结果。然而，另一个和独家nonmutually可能性是，NMS可能是进化性的后果[10]，由此NMS信息可能被transgenerationally传递到后代中的AP编码，如αS和β也许防止应力有关NMS的后代。在另一方面，NMS可以表现为，通过在亲本大脑的拮抗多效性机制衰老相关的神经变性疾病的症状。最后，我们建议，更好地了解这个假设的观点，将有助于在突触核蛋白对NMS治疗策略的发展。

2.突触核蛋白病中的运动和非运动症状

在PD及相关的synucleindisease中，治疗黑质多巴胺能神经元变性引起的运动体征和症状一直是疾病管理的重点。然而，近年来，由于越来越多的临床认识和患者生活质量的相关性，这类疾病的非运动方面引起了越来越多的兴趣。临床上,NMS包含四个领域:神经精神(例如,抑郁,焦虑,冷漠,幻觉,和痴呆),自主(例如,便秘、直立性低血压、尿改变,和出汗异常),睡眠(如失眠、睡眠破碎,日间极度嗜睡,快速眼球运动睡眠障碍,和不宁腿综合症),和感觉功能障碍(例如,疼痛和嗅觉功能障碍)11-13]。NMS的这种多样性可能是的广泛分布一致α在肠道小号病理学[14，15]，以及在PD脑脑干和新皮质[16]，其中胺能神经元的多个群体可能会受到影响，包括血清素能和去甲肾上腺素的神经元。因此，经典的帕金森综合征马达现在被视为但突触核蛋白的许多不同的症状，其中一个单一的症状类型。

3.NMS是被动现象吗?

总之，与运动症状(MS)类似，NMS可能是PD和包括ALS和HD在内的其他疾病进展过程中对淀粉样蛋白原纤维和炎症反应的被动现象[17-20.]。事实上，这种观点是由动物模型的研究结果的支持。举例来说，我们还观察到，转基因（TG）小鼠表达DLB链接P123Hβ-核蛋白(βS）开发的进行性神经变性，如特征为轴索肿胀，星形胶质细胞增生，和行为异常。有趣的是，与运动障碍（〜12个月的年龄在转棒平板试验）[比较存储器异常的（〜6个月的年龄上水迷宫测试）表达更突出21)(图图1（a）和图1（b）)。此外,P123Hβ通过运动活动(∼6个月)和筑窝测试(∼6个月)，S小鼠表现出类似抑郁的行为[22)(图图1（c）和1（d）)。总的来说，这表明运动缺陷是由NMS引起的，如记忆功能障碍和类似抑郁的特征。类似地，在A53T中观察到过动和类似抑郁的行为α小号Tg小鼠[23]和一个灰质病小鼠模型[24]。由于黄芪多糖是通过人工启动子(如thy-1、朊病毒启动子和钙调蛋白激酶II)组成性表达的α，在神经退行性疾病的Tg小鼠模型中[21，23，24]，推测为原纤颤性黄芪多糖的积累，包括P123Hβ年代,αS，和tau，可与信号转导和转录干扰，最终导致神经行为表型，如抑郁症的表现。

在那里，不过，似乎是小的进化优势，为NMS的与衰老神经退行性疾病的被动关联。来自其他生物的不同，人类的特征在于延长绝经后衰老由于稳定的营养供应和缺乏天敌[25]。虽然性质仍然生物淡泊在生命的postreproductive时间的人的条件，最近的一项研究表明，在人类“祖母效应”可能是进化有益的，因为由外婆他们的第一个孙子的护理是他们的女儿有利于鼓励的诞生第二孙子[26]。从这个角度来看，如果NMS是在老化过程中以下神经退行性疾病的特点简单地被动现象，如AP的有毒聚集的积累和炎症，这将是进化不有利，并有可能在进化过程中被挑选出来。

4.NMS是一种依赖于演化性和拮抗多效性的活性现象

人们可能想知道为什么自然选择没有淘汰掉NMS。事实上，最近有报道称，在1-甲基-4-苯基-1、2、3、6-四氢吡啶处理过的狨猴中，均观察到MS和NMS，这是一种非人类灵长类动物模型[27]。考虑到NMS本身是严重致残的后果，不能通过代际传递给后代，我们预测NMS可能与发育和/或生殖阶段的一些生理上有益的影响有关。值得注意的是，这种观点让人联想到诸如此类的APs的可演化性αS和β在大脑中[10]。基于对在结构和毒性方面AP的原纤维形式的异质性，我们提出的AP可能为车辆提供关于各种生物应激[信息采取行动10]。在机制上，我们推测，αS，一个单体其中不稳定由于其内在无序性质[28，可能通过低聚作用变得更加稳定，从而形成多种原纤维菌株。这样的稳定αS原原纤维可能可以通过代际遗传给后代。

通过这种方式，有关MS和NMS的信息可以集成到的可演化性α年代(图2)。假定该NMS相关的信息是通过进化能力transgenerationally传递给后代α这将有利于后代。然而，另一方面，αS聚集物在衰老过程中也可能通过拮抗多效性机制引起神经退行性疾病及相关的NMS。因此，可进化性将是一种表观遗传现象，在这种现象中，APs跨代地将这些信息传递给后代，以应对未来影响后代大脑的压力。预测NMS可能是与可演化性相关的活动现象。

5. NMS进化性的调控由其他因素

因为α小号病理学被其它AP，如促进的β[29]和tau [三十，很可能这些分子的可进化性也会对其的可进化性产生积极的影响α年代(图2)。此外,βS也是特别有趣的，因为。的可进化性αS可能受野生型和突变型的正向和负向调节β年代,分别21，31]。同样,自γ-核蛋白(γS），所述共核蛋白家族肽的[第三构件32，33]，可能参与调节α可进化性因为年代γS与神经病理有关，例如在营养不良的神经突起和球状结构中，在散发的PD、DLB病例中，以及在伴有脑铁积聚的1型神经退行性变中[34，35]。此外，还发现了聚集体和沉积物的形成γS被蛋氨酸38 [其氧化后容易36]。总的来说，它是可能的所有突触核蛋白家族肽可能在合作NMS相关α可发展性。

此外,聚合αS为也显示由载脂蛋白E（apoE基因），一个主要的阿尔茨海默氏病（AD）风险因素的影响，与其他亚型（E2和E3）相比，具有最强大的刺激作用载脂蛋白E4。因为载脂蛋白E4结合甲β并促进进化，我们之前提出了A的可进化性β可由载脂蛋白e4增强[25]。类似地，其他载脂蛋白，如载脂蛋白j和载脂蛋白a1也可能与α修订可演化性[37，38]。值得注意的是，膜脂，如筏的重要性，α- synucleinpathy以前有过报道[39]。因此，我们很容易推测膜的病理作用α-synucleinopathies in aging可能反映了α在发展/再生膜小号可进化。

此外，出现了，其中相同的DNA甲基化，组蛋白修饰和调控RNA各种后生因素已被描述在表观遗传的隔代效应越来越大的兴趣[40]。因此，这些表观遗传因素可能参与了调控α年代可发展性(图2)。

6.治疗意义

值得注意的是，一些NMS，如认知和神经精神病学特征，[1]，以及便秘和其他肠胃不适症状[2]，常常在神经变性的前驱疾病阶段表达。由于最近的研究表明神经退行性疾病的疾病缓解治疗（DMT）应在早期阶段发起，NMS可以同时从机制和治疗的观点很重要。

如所讨论的，NMS可能是神经变性的过程中，被动现象或从进化性通过拮抗多效性衍生的活性的现象。在前者的情况下，neuropathogenic因素，如原纤维和炎症，被假定为位于NMS的上游。虽然治疗策略被认为是针对那些neuropathogenic因素，没有DMT也因此被证明有效缓解NMS。或者，每个非运动症状可能会针对个人。例如，功能障碍下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴（HPA），中央监管系统底层应激[41，已被认为与抑郁症患者的抑郁情绪和焦虑有关[42]。在这方面，已表明促肾上腺皮质激素释放因子受体1型（CRFR1）的缺失减轻淀粉样蛋白的β在AD小鼠模型的病理学研究中，支持通过CRFR1拮抗抑制HPA轴可能是对抗AD的有效治疗策略的观点[43]。鉴于CRFR1在大脑中参与内分泌，行为，自主神经，内脏的调控应激反应[44]，抑制CRFR1信号也可能对其他伴有NMS的神经退行性疾病有效。此外，药理学方法，如NMDA拮抗剂和多巴胺激动剂可能对某些NMS如抑郁症有效[45，46]。

然而，如果备用的解释是的情况下，更非常规的治疗策略可以被采用。例如，除了针对neuropathogenic因素，如纤维和炎症，缓解疾病的战略将重点放在对立的多效性，而不是对个人NMS。目前，多效对立背后的机制尚不清楚。在这方面，但是，值得注意的是，最近的一项研究表明等位基因变异体的多效性社团在2q22区域与人类重大疾病的风险，如血管疾病，癌症和神经退行性疾病和死亡率[47]，提示一种可能性，即丝氨酸/苏氨酸TGFβ/激活素受体信号通路可能参与了拮抗多效性的调控。支持这一观点，重要的丝氨酸129与磷酸化αS已被很好地表征在PD [48]。特别是积累αS serine129路易体磷酸化是PD发病机制的一个重要标志[49]。类似的是tau蛋白的情况下在AD虽然丝氨酸受累/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶已经描述[50，51]。如果这种观点是正确的，那么就修改TGFβ/激活蛋白受体信号通路对包括神经退行性疾病和其他老年相关慢性疾病中的MS和NMS在内的所有症状都有治疗效果。为了验证这种有趣的可能性，有必要进行进一步的调查。

7.结论

虽然越来越清楚地表明，NMS是重要的早期生物标志物，也是synucleindisease(如PD、DLB和MSA)疾病修饰治疗的靶点，但NMS参与疾病发病机制的机制尚未完全清楚。我们假设压力信息来源于女士和NMS-relevant神经元可能是集成到不同结构的αS原纤丝,世代传播,这可能是有利于病房在后代,对即将到来的压力。,可发展性。

然而，在父母的大脑，αS原纤维可能通过拮抗多效机制在老年相关神经退行性疾病中表现出来。因此，我们的理论认为，NMS是由进化的生理现象衍生而来，而不是由进化所选择的。它进一步介绍了一个新的框架，拮抗多效性可能是一个有效的治疗目标的疾病相关的NMS。

虽然淀粉样蛋白的进化和拮抗性多效性的概念在神经退行性疾病中是很有趣的，但这一理论需要进一步的实验验证，目前还远远不能解释帕金森病中复杂的NMS病理生理机制。因此，我们需要进一步的研究来证明我们的假设。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

MH设想的研究，MH，YT，以及GH写文章。全体作者都阅读并同意稿件。

致谢

我们感谢Drs的不断鼓励。桥本香织(东京都医科大学)和玛丽亚德尔卡门鲁伊斯德拉克鲁斯(芝加哥大学)。

参考文献

1. S. J. Getz和B. Levin，“早期帕金森病的认知和神经精神病学特征”，临床神经心理学档案，第32卷，no。2017年第769-785页。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
2. K.克努森，M. Szwebs，A. K. Hansen和P. Borghammer，“胃在帕金森氏病，一个迷你审查排空，”帕金森病及相关疾病，第55卷，2018年第18-25页。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
3. 《帕金森病中的非运动症状》，欧洲神经学杂志，第15卷，no。1, 2008年第14-20页。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
4. A. M.阀盖，M. F. Jutras，五Czernecki，J. C.科沃尔和M. Vidailhet，“非运动症状帕金森病2012年：相关临床方面，”帕金森病， 2012卷，第198316号，第15页，2012。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
5. 柏立德等，“帕金森病之精神病谱系，”自然神经学评论》，第13卷，第3期。2017年第81-95页。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
6. D. Aarsland, B. Creese, M. Politis等，“帕金森病认知功能下降”，自然神经学评论》，第13卷，第3期。2017年第217-231页。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
7. A. A.普瓦里耶，B.奥布，M.科特迪瓦，N.莫林，T·迪·保罗和D Soulet，“胃肠道功能障碍的帕金森氏病：症状和治疗，”帕金森病卷。2016年，文章编号6762528，23页，2016年查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
8. R. S. Weil, A. E. Schrag, J. D. Warren, S. J. Crutch, A. J. Lees，和H. R. Morris，《帕金森病的视觉功能障碍》脑卷。139，没有。11，第2827至2843年，2016。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
9. P. Zis, R. Erro, C. C. Walton, a . Sauerbier，和K. R. Chaudhuri，“药物依赖性帕金森病患者非运动症状的范围和性质:最新的系统综述”NPJ帕金森病，第1卷，第1期。1、文章ID 15013, 2015。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
10. 桥本，G. Ho, S. Sugama等，“人脑淀粉样蛋白的进化”，老年痴呆症杂志卷。62，没有。1，第73-83，2018。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
11. N. Modugno, F. Lena, F. Di Biasio, G. Cerrone, S. Ruggieri，和F. Fornai，《帕金森病非运动症状的临床综述》生物档案学(第151卷)4、第148-168页，2013年。查看在：谷歌学术搜索
12. 《帕金森病非药物治疗患者帕金森病发病的神经精神病学、认知症状和躯体方面》，C. Pellicano, F. Assogna, L. Cravello等，帕金森病及相关疾病，第21卷，第3期。9、2015年第1096-1100页。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
13. S. M.面包车Rooden，M.维瑟，D. Verbaan，J.马里努斯，和J. J.面包车Hilten“在帕金森氏病的运动和非运动特征的图案，”神经病学，神经外科与精神病学卷。80，没有。8，第846-850，2009。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
14. K. Shannon和P.范登BERGHE，“肠神经系统在PD：网关，旁观者受害者，或源解决方案，”细胞和组织研究，第373卷，no。2018年第313-326页。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
15. 斯托尔森伯格、贝瑞、杨等，“神经元-突触核蛋白在胃肠道免疫中的作用”先天免疫杂志，第9卷，第3期。2017年第456-463页。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
16. C. H. Hawkes, K. Del Tredici，和H. Braak，“帕金森病:双重打击假说”，神经病理学和应用神经生物学，第33卷，不。6，第599-614，2007。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
17. 施德范诺瓦，K.塞皮，C.谢夫勒，Z.普施班，和G. K.温宁，“-突触核蛋白病中的抑郁症:患病率，病理生理学和治疗”神经退行性变的研究进展，页335-343，施普林格，维也纳，奥地利，2000。查看在：谷歌学术搜索
18. 帕金森氏症非运动特征的神经病理学研究，帕金森病及相关疾病，第15卷，no。3，第S1-S5，2009。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
19. A. M. Blokhuis, E. J. Groen, M. Koppers, L. H. van den Berg，和R. J. Pasterkamp，《肌萎缩性脊髓侧索硬化症中的蛋白质聚集》，ACTA Neuropathologica，第125卷，没有。777-794页，2013年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
20. F.卡多索，《亨廷顿病的非运动症状》国际神经生物学评论，第134卷，第1397-1408页，2017年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
21. M.藤田，S. Sugama，K.关山等人，“在小鼠大脑中表达时链接到痴呆甲β-突触核蛋白突变产生神经变性，”自然通讯，第1卷，第1期。8，P。110，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
22. M.藤田，Y. Hagino，Y. Takamatsu等人，“的表达与Lewy小体连接的突变体β突触核蛋白痴呆抑郁样行为在转基因小鼠早期表现，”神经精神药理学报告卷。38，没有。2，第95-97，2018。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
23. K. L.波米耶，S. J. Sukoff里佐，Z. Berger等人，“A53T小鼠的行为表征早期和有关帕金森病晚期赤字透露，”《公共科学图书馆•综合》，第8卷，第3期。8、文章ID e70274, 2013。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
24. P.七月，C. Volbracht，I. E. de Jong的，L. Helboe，A. B. Elvang和J. T. Pedersen的，“多动与煽动性状在小鼠模型τ蛋白病的行为，”老年痴呆症杂志卷。49，没有。3，第783-795，2016。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
25. “进化与神经退行性疾病:源自淀粉样聚积物的拮抗性多效性现象，”杂志帕金森病，第8卷，第3期。2018年第405-408页。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
26. 人类寿命:祖母效应，性质卷。428，没有。6979，第128-129，2004。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
27. G. R.乔杜里和M. M. Daadi，“绘制的帕金森样在帕金森病的非人灵长类动物模型电机和非运动症状的发作，”《公共科学图书馆•综合》，第13卷，第3期。8、文章编号e0202770, 2018。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
28. T. Bartels, L. S. Ahlstrom, A. Leftin等，“本质无序蛋白-synuclein的n端触发膜结合和螺旋折叠，”生物物理期刊卷。99，没有。7，第2116至2124年，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
29. E. Masliah, E. Rockenstein, I. Veinbergs等人，“-淀粉样肽增强-突触核蛋白的积累和转基因小鼠模型中连接阿尔茨海默病和帕金森病的神经元缺陷，”美国国家科学院院刊，第98卷，第2期。21页，12245-12250,2001。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
30. B. I. Giasson，M. S.福曼，M. Higuchi等人，“发起和tau蛋白和α-突触核蛋白的协同纤维化，”科学，第300卷，不。5619，第636-640页，2003。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
31. 桥本、罗肯斯坦、曼特、马洛里和马斯利亚，“-synuclein抑制-synuclein聚集:可能作为一种反帕金森因子的作用，”神经元，第32卷，no。2、页213-223,2001。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
32. J. M.乔治说：“突触核蛋白”基因组生物学卷。3，没有。1，P。3002.1，2002年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
33. 细胞内突触核蛋白动力学:"这里，那里，到处"，"细胞与分子生物学国际评论卷。320，第103-169，2015。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
34. J. E. Galvin, K. Uryu, V. M. Lee，和J. Q. Trojanowski，“帕金森病和路易体痴呆中的轴突病理包括-、-和-synuclein，”美国国家科学院院刊，第96卷，不。23，第13450-13455页，1999年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
35. J. E. Galvin, B. Giasson, H. I. Hurtig, V. M. Lee，和J. Q. Trojanowski，“伴有脑铁积聚的神经退行性变，1型以-、-和-synuclein神经病理学为特征，”美国病理学杂志卷。157，没有。2，第361-368，2000。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
36. 苏古切瓦，K. L. Newell, J. Burns，和A. Surguchov，“人脑中新的-和-synuclein免疫病理病变”，ACTA Neuropathologica通信卷。2，没有。1，P。132 2014。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
37. M. Calero, A. Rostagno，和J. Ghiso， "通过亲和层析寻找淀粉结合蛋白"分子生物学方法，第849卷，第213-223页，2012年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
38. F. N. Emamzadeh和D.奥尔索普，“α-突触核蛋白相互作用与血浆脂蛋白，”[分子神经科学，第63卷，第3期。2、第165-172页，2017年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
39. “膜脂作为帕金森病的治疗靶点:路易病理与膜脂的可能联系”，治疗靶点的专家意见卷。20，没有。11，第一三○一年至1310年，2016。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
40. A.夏尔马，“跨代表观遗传学：整合躯体与配子生殖遗传沟通，”老化和发展的机制卷。163，第15-22，2017年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
41. S. M. Smith和W. W.谷“在神经内分泌应激反应性的下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴的作用，”在临床神经科学对话，第8卷，第3期。4、第383-395页，2006。查看在：谷歌学术搜索
42. E. a . Young, J. L. Abelson，和O. G. Cameron，“共病性焦虑障碍对重度抑郁症患者下丘脑-垂体-肾上腺轴对社会压力的反应的影响”生物精神病学卷。56，没有。2，第113-120，2004。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
43. C. Zhang, C. C. Kuo, S. H. Moghadam, L. Monte, K. C. Rice, R. A. Rissman，“在阿尔茨海默病转基因小鼠模型中，促肾上腺皮质激素释放因子受体-1拮抗减少氧化损伤，”老年痴呆症杂志，第45卷，不。2015年第639-650页。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
44. J. Czimmer和Y. Tache，“外周促肾上腺皮质激素释放因子信号转导抑制胃排空:作用机制和在应激性胃运动功能改变中的作用，”当前的药物设计，第23卷，第3期。2017年第4042-4047页。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
45. B. Vanle，W.奥尔科特，J.希门尼斯，L. Bashmi，一Danovitch和W. W.伊沙克，“在帕金森病治疗的非运动症状NMDA拮抗剂”转化精神病学，第8卷，第3期。1，P。117，2018。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
46. E.达勒和M. V.马班德拉，“早期的生活压力，抑郁和帕金森氏病：一种新的方法，”分子脑卷。11，没有。1，P。18，2018。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
47. A. M. Kulminski，L.他，一Culminskaya等人，“与人类重大疾病和死亡的风险2q22区域等位基因变异体的多效性协会”公共科学图书馆遗传学，第12卷，不。11、文章编号e1006314, 2016。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
48. T.岩坪“在帕金森氏病的发病机理α-突触核蛋白的聚集，”神经科杂志，第250卷，不。3，第1页，2003年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
49. “帕金森病与病理-synuclein的机制:药物发现的新靶点”，神经元卷。52，没有。1，第33-38，2006年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
50. 王正杰，夏玉云，I. grundk -Iqbal，和K. Iqbal，“tau蛋白异常过磷酸化:神经原纤维变性的位点、调控及分子机制”，老年痴呆症杂志，第33卷，不。1, pp. S123-139, 2013。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
51. 微管相关蛋白tau也被酪氨酸磷酸化，老年痴呆症杂志，第18卷，第2期。1, 1 - 9页，2009年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索

版权

版权所有©2018高松良树等人。这是下发布的开放式访问文章知识共享署名许可，其允许在任何介质无限制地使用，分发和再现时，所提供的原始工作正确的引用。