新兴分子靶向治疗去势难治性前列腺癌

文摘

雄激素剥夺疗法(ADT)与医疗或手术阉割的支柱是治疗转移性前列腺癌的男性。然而,尽管最初的反应,几乎所有男人最终开发阉割耐火材料转移性前列腺癌(CRPC)和死于疾病。在过去的十年里,它已经认识到,尽管ADT的失败,大多数前列腺癌保持一些依赖雄激素和/或雄激素受体(AR)信号扩散。此外,雄激素独立的分子途径已经被确认为司机CRPC的持续发展。随后,药物开发针对这些途径,其中许多得到监管部门的批准。阿比特龙代理等,enzalutamide orteronel (tak - 700),并在攻击- 509目标雄激素信号。ipilimumab Sipuleucel-T, tasquinimod增强免疫介导的肿瘤死亡。代理商针对经典tumorogenesis通路包括血管内皮生长因子、肝细胞生长因子、胰岛素样生长因子- 1,肿瘤抑制,调节细胞凋亡和细胞周期目前正在开发。本文旨在关注新兴的分子途径CRPC的进展,和针对这些通路的药物,最近被批准或已达到高级的发展阶段II期和III期临床试验。

1。介绍

前列腺癌是最常见的和非皮肤性恶性肿瘤癌症相关死亡的常见原因之一,男性在美国(1]。大多数的男性被诊断为疾病早期阶段。然而,大约三分之一最终将发展转移性疾病。治疗的基石先进的疾病是由雄激素剥夺疗法医学阉割与促性腺激素释放激素受体激动剂(GnRH)或更少通常与睾丸切除术手术阉割。尽管最初的反应,几乎所有的患者会出现疾病进展,一个阶段称为转移性前列腺癌去势耐火材料(mCRPC)。前列腺癌的原因之一继续进步的持久性是雄激素受体信号,尽管阉割的雄性激素水平(2]。此外,有雄激素独立通路负责前列腺癌进展。本文总结了最近的进步发展的治疗目标在CRPC这些分子通路,重点是代理正在评估最近在II或III期临床试验和批准用于治疗CRPC(图1、表1和2)。

2。针对雄激素信号通路

几种机制已确定解释持续雄激素信号CRPC [2,3),包括AR基因表达增加,AR基因的突变或upregulation酶参与雄激素合成(3- - - - - -6]。细胞色素P450 17α-羟化酶和C17 20-lyase (CYP17)是合成的关键酶的肾上腺雄激素和前列腺肿瘤6]。

孕烯醇酮模拟Abiraterone乙酸,是一个不可逆的口头管理小分子抑制CYP17。Abiraterone是临床证明是有益的和改进的总体生存与安慰剂相比具有里程碑意义的三期临床试验的患者先前接受多西他赛(14.8个月和10.9个月,)[7]。Abiraterone很容忍轻度不良反应与二级盐皮质激素过量有关。阿比特龙的2011年,美国食品药品管理局批准使用CRPC治疗的患者先前接受多西他赛。最近,另一个III期研究显示改进的射线照相阿比特龙PFS与安慰剂的人与CRPC从未收到过化疗,导致阿比特龙的监管部门的批准在prechemotherapy设置(8]。

阿比特龙Orteronel (tak - 700),就像,是一种新型CYP17通路的抑制剂。然而,tak - 700更具体地抑制CYP17、20裂合酶与CYP17羟化酶,一般不会导致次生盐皮质激素过剩的综合症。更新的数据从二期部分I / II期研究的tak - 700 chemonaive转移患者CRPC报道2012年泌尿生殖器的癌症研讨会(9]。九十六chemonaive转移患者CRPC四tak - 700治疗剂量组。在所有军团PSA下降率有利。51 RECIST-evaluable疾病患者,10部分反应,22日有稳定的疾病,疾病进展和15。在第二阶段研究的患者nonmetastatic CRPC生化复发,38例服用tak - 700的剂量300毫克每日两次,没有强的松(10]。治疗剂量与可控的毒性是可行的。为期三个月的治疗后,16%实现了PSA≤0.2 ng / Ml,达到减少≥50%,76%和32%取得了PSA减少≥90%。PSA进程的平均时间为14.8个月。目前,有单独的3期临床试验评估tak - 700与进步CRPC男人,谁是与多烯紫杉醇化疗天真或后处理(表1)。

Enzalutamide多维距离特征向量之间(3100)是一种新型的基于“增大化现实”技术的拮抗剂,结合AR曾有过8次亲和力高于bicalutamide的核易位的效率,降低雄激素受体DNA结合雄激素反应元素,和招聘辅活化因子的雄激素受体(11]。bicalutamide相比,MDV3100没有已知的受体激动剂AR是过表达时大脑的活动。在第三期临床试验的男性与多西他赛治疗之前,CRPC enzalutamide与安慰剂相比,显著提高总生存期(18.4个月和13.6个月;),导致其监管批准在此设置12]。另一个enzalutamide的III期试验化疗与CPRC天真的男人是目前正在进行的(表1)。

在攻击- 509是一种新型小分子AR拮抗剂,在结构上和机械化enzalutamide相似,和损害AR核易位,以及基于“增大化现实”技术结合的DNA。在I / II期研究与转移性CRPC的男性,在攻击- 509是耐受性良好,显示药效的基于“增大化现实”技术的对抗与前途的临床活动的证据。第二阶段确定剂量是每天240毫克。最常见的治疗相关的1 - 2年级的副作用是疲劳、恶心、疼痛(13)(表2)。第二阶段的研究包括三个不同的男性人口CRPC: nonmetastatic首次治疗CRPC,转移CRPC(治疗幼稚),和转移CRPC醋酸阿比特龙(治疗前)。主要终点是PSA反应率在12周根据前列腺癌第二工作组的标准。初步结果被报道在2013年泌尿生殖器的癌症研讨会。在47岁男性non-metastatic CRPC,为期12周的PSA反应是91%,时间PSA发展没有达到(14]。与转移性CRPC 46岁男性,26日是治疗天真,醋酸阿比特龙治疗之前和21。在12周,PSA治疗反应是88%天真的队列。值得注意的是,29%的男人在醋酸阿比特龙治疗12周后PSA响应,从而表明活动的攻击- 509的子集的男性CRPC醋酸阿比特龙,耐药性(15]。

其他承诺合理设计药物抑制基于“增大化现实”技术的信号包括托托- 001 (galeterone) ezn - 4176和epi - 001。托托- 001,原名VN / 124 - 1,由多个机制抑制前列腺癌生长。除了抑制CYP17,它直接对抗AR受体也会使AR蛋白表达(16]。托托- 001的I / II期临床试验已经开始chemonaive mCRPC患者(表2)。AR mRNA拮抗剂ezn - 4176,是一个锁核酸寡核苷酸(放大器)会使AR mRNA,目前正在进行开发的第一阶段试验的男性CRPC [17]。epi - 001抑制N终端域的基于“增大化现实”技术,它赋予转录活动,并有能力克服阉割阻力与功能获得突变相关的配体结合域,和表达宪法活跃的AR的剪接变体。epi - 001正在等待(临床试验发展18]。

3所示。针对雄激素独立分子途径与Stromal-Epithelial相声和在塑造肿瘤微环境

3.1。针对Src激酶信号

Src nonreceptor家族蛋白酪氨酸激酶(SFKs)是调节各人类恶性肿瘤,包括前列腺癌及其表达式直接与疾病进展和转移(19,20.]。此外,Src信号正常骨代谢起着重要的作用,是必不可少的,正常的破骨细胞功能,以及成骨细胞增殖,并涉及促进前列腺癌骨转移(20.]。

达沙替尼(bms - 354825)是一个选择性SFKs和其他酪氨酸激酶小分子抑制剂,包括bcr - abl、装备和PDGFR。最近第二阶段研究患者的化疗天真CRPC展示了不错的效果。百分之四十三的患者在12周,19%的病人在24周了放射学稳定的疾病。此外,在第12周,51%的患者达到≥40%减少尿键,而60%的人减少骨碱性磷酸酶。达沙替尼治疗一般耐受性良好。基于积极的结果从一个单独的I / II期研究,结合达沙替尼与多西他赛,随机III期研究比较多烯紫杉醇和达沙替尼与安慰剂多烯紫杉醇阉割抗前列腺癌。然而,结果未能显示出提高总生存期(21]。此外,达沙替尼是被测试在两个随机二期试验阿比特龙结合和cediranib (VEGF TKI),分别为(表2)。

Saracatinib (AZD0530)是一种口服non-receptor酪氨酸激酶抑制剂针对Src激酶和已被证明在原位活动CRPC的动物模型22]。两个二期研究saracatinib CRPC化疗天真和postdocetaxel设置,分别正在进行中(表1)。

3.2。针对mTOR / PI3K / Akt通路

的磷脂酰肌醇3-kinase (PI3 K) / Akt /哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)信号通路调节多种细胞生理过程,包括代谢、增殖、分化、存活、迁移和血管生成。脂质和蛋白质磷酸酶,PTEN(磷酸酶和tensin同源蛋白质),是一个关键的负面Akt活动的监管机构。PI3K和AKT1基因的异常表达和PTEN肿瘤抑制基因的缺失可导致下游upregulation mTOR和肿瘤发生。虽然everolimus没有明确重大CRPC单一代理活动,它承诺在与化疗联合治疗,恢复对化疗敏感类内的其他药物一样(23]。I / II期临床试验的初步结果结合多烯紫杉醇和temsirolimus显示接受的安全性和抗肿瘤活性和二期扩建组正在进行中(24]。此外,多个二期研究mTOR单药或联合化疗或生物制剂正在进行(表2)。

3.3。针对血管内皮生长因子(VEGF)的途径

血管生成和新血管形成是实体肿瘤的生长和转移的必要条件。血管内皮生长因子(VEGF)在血管生成中起着关键作用,新生血管形成。有临床证据表明,同时血管生成抑制剂和化疗药物的使用可能会导致结果的改善患者CRPC [25- - - - - -27]。多个代理检测与转移性CRPC III期试验的男性。

贝伐单抗是一种人性化单克隆抗体中和抑制血管生成的循环血管内皮生长因子(VEGF)。舒尼替是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI) VEGF受体类似的目标。Aflibercept (VEGF陷阱)是一个人性化的重组融合蛋白组成的VEGF细胞外的领域和人类免疫球蛋白IgG1 Fc的部分。然而,这些代理显示总体生存优势与转移性CRPC III期试验的男性(表1)。

3.4。针对胰岛素样生长因子(IGF)通路

胰岛素样生长因子(IGF)通路,包括IGF receptor-1 (IGF-1R)及其配体,IGF-I IGF-II,不仅在经济增长中起着重要作用,发展和维护正常细胞的体内平衡,而且癌症细胞的增殖,包括前列腺癌细胞(28]。更高水平的循环IGF-I与增加患前列腺癌的风险,以及转移性疾病。封锁IGF-IR结合化疗导致chemosensitization androgen-independent前列腺癌症细胞系和改进多烯紫杉醇抗肿瘤动物模型的活动(28]。

Figitumumab和人类单克隆抗体针对IGF-1R cixutumumab完全。Ib阶段试验,结合figitumumab和多西他赛是多种实体肿瘤患者的耐受性良好,患者有三个CRPC展示客观反应(28]。鼓励这些结果,这种组合的第二阶段研究已经启动的设置CRPC(表2)。在第二阶段的一项研究中,化疗与转移性CRPC天真的男人对待cixutumumab军团在两种不同的给药方案。大约有30%的患者疾病稳定(≥6个月29日]。最常见的药物相关的不良事件是疲劳和无症状的高血糖。cixutumumab二期研究,作为单一疗法或结合temsirolimus,男性正在进行化疗天真转移CRPC(表2)。

3.5。针对bcl - 2

过度的bcl - 2中观察到大量的男性CRPC。它阉割耐火性的发病中起着关键作用,有助于抵抗辐射和多西他赛治疗(30.]。bcl - 2表达的抑制导致细胞凋亡增加,以及减少增殖和血管生成31日]。

Oblimersen (Genasense G3139)是一种18-base合成寡核苷酸链与前六个密码子的bcl - 2 RNA转录,导致内源性核糖核酸酶降解H和bcl - 2蛋白表达的抑制31日]。多中心,第二阶段研究男性与化疗的转移性CRPC PSA进展,患者被随机分配接受多西他赛有或没有oblimersen [30.]。Oblimersen是天给1 - 5的差别来实现对这些基因bcl - 2多西他赛之前,在第五天。Oblimersen又持续了两天多烯紫杉醇后允许足够的coexposure两种药物。然而,研究的主要终点(确认PSA反应率> 30%,结合臂的主要不良事件率< 45%)没有见过30.]。

- 101 (R-gossypol醋酸)是一种多酚化合物来源于棉籽植物(32]。作为BH3模仿,在- 101抑制bcl - 2家族成员蛋白的功能,防止他们绑定proapoptotic蛋白质和移植proapoptotic因素。在第二阶段的一项研究中,男性逐渐转移CRPC接受多西他赛和强的松在- 101(有或没有33]。虽然总体存活率,主要终点,没有改善,一个潜在的好处是在高风险患者的一组中观察到。

这些结果表明,凋亡失败可能导致从分子机制除了bcl - 2表达。男性记录潜在的bcl - 2过表达,作为化学抗性的机制,可能是更合适的人选组合方案雇用bcl - 2靶向治疗。

3.6。针对Cytoprotective伴护蛋白质

Clusterin cytoprotective伴侣蛋白的转录是由雄激素受体热休克因子- 1,致癌作用的关键中介(34]。在clusterin在前列腺癌的表达与进展CRPC (34,35]。

Custirsen (ogx - 011)是一种反义寡核苷酸clusterin信使核糖核酸的翻译起始位点,强有力地抑制clusterin表达和增强抗癌疗法的疗效在体外和体内。在第二阶段的一项研究中,男性转移CRPC与多西他赛和强的松治疗有或没有ogx - 011。虽然没有改善PSA反应(主要终点),总生存期(二次端点)改善ogx - 011臂(23.8个月和16.9个月)34]。目前,三个三期试验结合ogx - 011与化疗药物在转移性CRPC(表正在进行1)。

hsp - 90是一个多方面的分子伴侣与前列腺癌的进展,一些上游的感应信号通路,促进异常的雄激素受体激活,稳定雄激素受体蛋白质。二期试验目前正在进行转移CRPC使用hsp - 90年抑制剂(表2)[36]。

3.7。针对肝细胞生长因子/ c-Met信号通路

肝细胞生长因子(HGF)是一种强有力的致癌蛋白,常常表现为协同作用与VEGF在内皮细胞,以及其他几个细胞信号通路,包括Ras / MEK通路和PI3K / AKT通路(37]。HGF通过其受体HGFR行为,也称为c-Met。HGF / c-Met通路在前列腺癌和促进转移。雄激素受体抑制c-Met转录,c-Met表达是受阉割(38]。

Cabozantinib (xl - 184)是c-MET和VEGF受体酪氨酸激酶的抑制剂。第二阶段研究的男性与转移性CRPC cabozantinib,治疗与安慰剂相比,取得了改善PFS,减少软组织病变,解决骨扫描,和减少疼痛39]。目前,两个III期试验的cabozantinib正在与转移性CRPC男性,与之前的多烯紫杉醇和阿比特龙之前或MDV3100(表1)。

3.8。针对表观遗传途径

AR、转录因子结合雄激素反应元素(战神)坐落在整个基因组和招募各种代数余子式,如组蛋白乙酰转移酶(帽子)和组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac)。这导致multiprotein复合物的形成参与AR介导的转录调控多种基因参与前列腺癌生长和增殖40]。在前列腺癌,HDAC抑制导致减少细胞系的增殖和减少肿瘤生长在临床前模型(41]。

Vorinostat的小分子抑制剂类I和II hdac和显示有前途的抗癌活性在前列腺癌前列腺癌的细胞株和动物模型。不幸的是,第二阶段试验患者mCRPC显示没有PSA或客观的反应和不可接受的毒性。Panobinostat pan-deacetylase抑制剂,经历了在第一阶段试验中测试结合多烯紫杉醇在CRPC [42]。此外,panobinostat被测试在I / II期研究结合bicalutamide和在第二阶段的一项研究中,患者作为单一疗法CRPC(表2)。

另一个感兴趣的表观遗传途径是DNA甲基化。开放的染色质结构由hypomethylation促进基因转录,而一个封闭结构抑制转录。阿扎胞苷,DNA甲基转移酶的抑制剂,诱发hypomethylation和逆转肿瘤抑制基因的沉默。它已被证明会恢复对雄激素剥夺疗法,以及前列腺癌的化疗在临床前模型(23]。在第二阶段试验的男性chemonaive CRPC进步结合雄激素封锁,阿扎胞苷的显著延长PSA倍增时间(43]。目前,阿扎胞苷二期试验正在测试结合多烯紫杉醇与之前CRPC多烯紫杉醇治疗(表2)。

3.9。针对骨转移

大多数mCRPC培养成骨细胞的骨转移患者同时伴有骨破坏,由于监测活动增加。核factor-kB配体的受体激活剂(RANKL)是至关重要的形成、功能和破骨细胞的生存。在前列腺癌的临床前模型,抑制破骨细胞导致僵化的改善骨骼的变化(44]。zoledronic酸在第三期临床试验,抑制破骨细胞,显著减少骨相关事件的发生率(行为)和中值时间第一个行为增加,超过安慰剂(45]。

Denosumab是针对RANKL的单克隆抗体。zoledronic酸相比,denosumab改进中值时间首先是在第三期临床试验的男性与CRPC骨转移(20.7和17.1个月;人力资源:0.82;95%置信区间,0.71 - -0.95;非;优势)。

氯化镭- 223 (ra - 223),骨转移的放射性药物的代理,目标发射高能阿尔法粒子极短的范围(< 100米)。在第三阶段,安慰剂对照试验的男性与骨转移症状CRPC ra - 223显著提高总生存期(14.0和11.2个月,两面;HR = 0.695;95%可信区间,0.552 - -0.875)和延迟时间第一个行为(13.6和8.4个月,;HR = 0.610;95%可信区间,0.461 - -0.807)46]。

3.10。调节免疫系统

监管机构批准的sipuleucel-T mCRPC验证调制的免疫系统在前列腺癌的一种有效策略。Sipuleucel-T由CD54的自体抗原呈递细胞丰富+直流部分由leukopheresis收获和培养融合蛋白(PA2024),包括前列腺酸性磷酸酶(PAP)和granulocyte-monocyte集落刺激因子(gm - csf) (47,48]。在第三期临床试验的男性无症状chemonaive转移CRPC,中位总生存期是显著提高与sipuleucel-T安慰剂(25.8和21.7个月;HR = 0.77;),一个相对死亡风险降低22% sipuleucel-T组(HR = 0.78;)[48]。在疾病进展时,64%的男人在控制臂交叉非随机开放协议接受临床实验的自体免疫疗法由低温贮藏细胞(APC8015F)。在探索性分析,调整后的效果APC8015F假设APC8015F sipuleucel-T一样有效,估计整体利益与sipuleucel-T是7.8个月(49]。

3.11。Virus-Based疫苗

固有的免疫原性,病毒和高水平的基因表达与病毒载体导致强烈的炎症反应和可能导致一种改进的免疫反应对肿瘤抗原表达的病毒(50]。Prostvac-VF利用不同的' /提高疫苗接种策略。它由两个重组病毒载体(牛痘向量和fowlpox向量),每个编码转基因PSA和TRICOM。TRICOM由costimulatory分子,包括ICAM(细胞间除了分子)1 (CD54) B7.1 (CD80)和白细胞关联antigen-3 (LFA-3) (CD58) [51]。随机二期试验的男性chemo-naive,最低限度转移症状CRPC, Prostvac-VF延长总生存期8.5个月超过安慰剂(25.1和16.6个月,;HR = 0.56;95%可信区间,0.37 - -0.85)52]。正在进行的临床试验在高级阶段包括Prostvac-VF non-mCRPC设置,在无症状/最小转移CRPC症状和症状转移CRPC(结合多西他赛)(表1和2)。

3.12。细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)抗体

细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)是一个关键的负调节T细胞的反应,抑制识别自体抗原的T细胞,并能表达下调的抗肿瘤免疫反应。Ipilimumab和tremelimumab是完整的人,对CTLA-4单克隆抗体。第二阶段中描述客观和PSA反应ipilimumab在前列腺癌的研究53,54]。最近,两三期试验ipilimumab chemonaive——postdocetaxel转移CRPC设置已经完成了权责发生制结果预计在不久的将来(表1)。

3.13。放射性标记的单克隆抗体

单克隆抗体(摩)针对前列腺表面膜抗原(PSMA)在高级阶段的发展。《II型膜糖蛋白,明显调节前列腺癌(55]。Deimmunized鼠摩押J591 (muJ591)已经被选为车辆提供放射性同位素,由于其高度的亲和力(PSMA56]。177年在各种放射性同位素使用μJ591镏可以服用高剂量,与骨髓辐射较小,因为它的γ辐射,它使成像使用治疗剂量[执行55]。随机,第二阶段研究是目前评价疗效177 lu-j591(与安慰剂,即。111 In-J591)结合酮康唑和氢化可的松nonmetastatic CRPC(表2)。

3.14。Tasquinimod

Tasquinimod quinoline-3-carboxamide模拟,具有反血管增生和免疫调节特性57]。它显著延迟疾病进展,与安慰剂相比,随机二期试验的最低限度与转移性CRPC症状男性。第三阶段,安慰剂对照,随机试验tasquinimod最近完成了权责发生制的无进展生存(表的主要终点1)。

4所示。结论

在此,我们提供了一个全面,但选择性雄激素依赖和独立的分子途径的名单开车CRPC的进展。此外,我们总结了小说代理商针对这些途径,最近已被批准或已达到先进的临床开发阶段。发现增加瘤内表达类固醇合成途径的关键酶,代理醋酸阿比特龙等,orteronel,托托- 001开发进一步最小化androgen-driven肿瘤进展。当AR基因扩增和突变被原位研究显示,enzalutamide和攻击- 509是废除AR的行为在促进肿瘤进展。监管机构批准的sipuleucel-T最低限度mCRPC症状已经彻底改变了免疫治疗恶性肿瘤的一般是用于管理。Prostvac-VF等有前途的免疫调节药物的发展,ipilimumab, tasquinimod已经达到第三阶段试验。经典途径许多常见恶性肿瘤,如凋亡通路(bcl2) src-kinase, p53, PTEN,也通过特异表达基因突变,基因的复制/删除,染色体的变化。这些发现提供了理由CRPC测试人员针对这些途径进行治疗。

最近扩散的药物用于治疗转移性CRPC是指示性的戏剧性的变化发生在这个领域。在这对转移性CRPC景观的改变治疗方案,许多正在进行的试验有可能导致监管机构批准的新代理。的进步证明基于肿瘤导致的深度测序和个人基因组测序能力。这些和类似的工具将使医生了解每个肿瘤的病理生理学和帮助个性化治疗基于底层的分子通路或途径,推动肿瘤恶化。需要更多的合理设计基于预测生物标志物的研究来指导我们通过不断变化的景观和不断增加的治疗方案治疗。

作者的贡献

所有作者参与的概念和设计,收集的数据,写论文的,论文的批准。Jesal c·帕特尔和本杰明·l·莫恩相等的贡献者。

承认

从Dendreon公司Neeraj Agarwal说已收到酬金,西雅图,佤邦,美国。

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