全球肝缺血/再灌注损伤的后果

文摘

肝缺血/再灌注损伤已经广泛研究在过去几十年,涉及许多临床实体肝脏手术后的病理生理学和移植。除了其关键作用的器官的文章再灌注损伤的发病机制,它也被建议作为一个潜在的机制负责其他器官的功能障碍和伤害。肝脏缺血和再灌注似乎代表一个事件与“全球”的后果,影响许多偏远的功能器官,包括肺、肾、肠、胰腺、肾上腺、心肌等。这些远程器官损伤的分子与临床表现可能导致多器官功能障碍综合征,在这些患者经常遇到。远程器官损伤似乎部分氧化的结果破裂,再灌注后的炎症反应。本文旨在回顾现有文献关于拟议的机制的远程器官损伤后肝缺血和再灌注。

1。介绍

肝脏缺血和再灌注一直强烈的主题研究在过去几十年,因为它涉及许多临床场景,包括出血性休克和复苏,创伤(1)、肝切除术(2),和肝移植3]。

引入血管后控制技术在肝脏手术、肝脏缺血和再灌注一直被认为是一个关键的元素,有助于术后发病率和死亡率(4]。肝脏功能障碍和衰竭严重术后并发症可能随之而来的再灌注损伤。虽然在上述研究了肝(即临床场景。,hepatic surgery) and liver dysfunction is widely recognized as a consequence of hepatic reperfusion injury, many other remote organs seem to be influenced during this process as well [5- - - - - -7]。

本文的目的是审查现有的文献和总结提出机制的远程器官损伤介导的肝脏缺血/再灌注损伤肝手术。

2。肝损伤

肝脏再灌注损伤已被广泛研究的主题在肝脏手术的背景下,因此它不是目前的审查的目的来描述详细的病理生理学的实体。

短暂、肝缺血/再灌注损伤可分为两个截然不同的阶段。缺血器官似乎最初的侮辱,这虽然容许从肝脏,触发分子的生产必不可少的再灌注损伤的感应。在这个阶段细胞内生产黄嘌呤氧化酶,从肝细胞NADPH氧化酶是提升(3]。再灌注的早期阶段发生缺血后从第一分钟和6小时后。再灌注后,细胞肿胀发生由于钠/钾/ atp酶功能障碍(8]。此外,活性氧化剂种类(ROS)可以发现肝脏诱导氧化应激以及遥远的器官(9,10]。ROS Kuppfer激活细胞,进一步促进活性氧以及细胞因子的生产。同时,没有水平降低,是一种不平衡endothelin-1和一氧化氮(NO)生产从合酶(NOS),导致血管收缩的正弦曲线11]。正弦曲线的缩小导致血小板和中性粒细胞的圈套。肝细胞损伤是促进通过肝细胞坏死和细胞凋亡,但不同的途径(12- - - - - -14]。

过度炎症反应明显是公认的在再灌注损伤的重要机制。当地生产的细胞因子(IL-1b和TNF -)的前体的晚期再灌注损伤(3]。这是细胞阶段,特点是中性粒细胞的活化和迁移,CD4 + T淋巴细胞,血小板进入肝脏。细胞表面粘附分子(如细胞内细胞粘附分子ICAM,和血管细胞粘附分子VCAM)表达肝细胞和内皮细胞和炎性细胞粘附发生(15]。这些细胞被困在限制和缩小正弦信号,导致炎性损伤和微脉管系统的失败。CD4 + T淋巴细胞产生集落刺激因子、干扰素、肿瘤坏死因子-,放大枯氏细胞活化和细胞因子释放15]。

尽管流阻塞血管内凝固期间可以减少或阻止血液流动在正弦曲线和引起肝损伤,活跃的血管收缩和细胞诱捕似乎microcirculatory问题的主要因素(15]。Microcirculatory失败导致加重和缺血时间延长,部分肝脏缺氧,加重坏死,枯氏细胞激活,细胞因子和活性氧释放,并创建一个恶性循环的过度炎症反应,活性氧和氮物种生产和进一步氧化组织损伤(4,15]。

尽管肝脏再灌注损伤的许多方面仍有待阐明,有大量文献对调解肝损伤的机制。然而,直到最近,才出现了关于远程器官损伤的机制研究在最初的侮辱到肝脏。遥远的器官已经涉及远程伤害肝缺血/再灌注后描绘在图1。

3所示。肾损伤

缺血/再灌注损伤肝脏的遗迹或供肝的频繁的原因急性肝功能衰竭(ALF)围手术期期间,是一个主要的肝切除或肝移植术后常见的并发症(4,16,17]。急性肾损伤)患者经常发生在阿尔夫和围手术期处理带来了一个严重的临床问题(18,19增加相关的发病率和死亡率。阿基的报告发病率从40到85%不等(18,20.)在肝移植的设置可以高达95%21]。不幸的是,阿基的病理生理学与肝脏缺血/再灌注损伤并不完全理解。然而,有证据表明多个分子机制。总结了基本机制图2。

启动事件似乎是门静脉高压,门静脉阻塞的结果,结合各种技术的血管肝肝手术期间使用的控制权。这引起内脏血管扩张与后续intrarenal血管收缩(20.,22,23]。内脏血管扩张导致低血压(20.)进而导致激活肾素-血管紧张素系统(20.,24]。Upregulation肾素-血管紧张素系统会导致严重的肾小球滤过率减少,尿钠排泄,和自由水的排泄。有人提出强烈intrarenal缺血后肾素-血管紧张素激活导致肾小管坏死和肾功能障碍。

然而,其他机制可能肾脏功能障碍的发病机制中发挥重要作用在肝缺血/再灌注损伤。系统性炎症反应可能引起肾损伤(20.,25]。循环水平的促炎细胞因子和转录因子,包括白介素6 (IL),肿瘤坏死因子-α(TNF -),高机动组框(HMGB) 1,从肝脏释放增加,可以促进炎症性肾脏肝脏缺血/再灌注后的变化(25- - - - - -28]。枯氏细胞活化在生产中扮演主要的角色,这些细胞因子的释放。最近,公园等人报道的重要作用Paneth细胞恶化的派生IL-17A观察系统性炎症综合征和肾功能损伤的恶化29日]。这些促炎因子可以在遥远的器官移植内皮粘附分子包括肾脏。Upregulation肾血管内皮的粘附分子包括E-selectin P-selectin,细胞间粘附分子(ICAM) 1促进白细胞招募和外渗到肾间质空间30.,31日]。迈耶等人报道,肝缺血/再灌注导致重大ICAM-1 upregulation在偏远的组织,包括肾脏,可能是由肿瘤坏死因子等细胞因子(32]。此外,循环胆汁酸和内毒素和循环免疫复合物可能导致阿基的发展(20.]。

内皮屏障的完整性保护反对阿基中起着举足轻重的作用,通过调节白细胞招募受伤的面积(25,30.]。李等人报道,肝缺血/再灌注损伤产生肾脏内皮细胞凋亡,这是更加突出的间质毛细血管内皮细胞(33]。由于细胞凋亡会损害内皮细胞死亡白细胞浸润的规定,进一步加剧肾损伤。凋亡细胞死亡代表了一个ATP-dependent过程的执行通常由死亡配体/受体相互作用,比如与Fas Fas配体(34,35]。

除了上述机制,氧化应激也肝缺血/再灌注诱导AKI的主要决定因素。激活中性粒细胞(33)总在皮下空间,释放活性氧(ROS),酶和细胞因子,导致直接肾损伤(36)和单核细胞和巨噬细胞的招募导致氧化损伤的进一步加剧。Kadkhodaee等人报道,肝缺血/再灌注引起肾损伤包括氧化状态的变化如图所示的肾malondyaldehyde (MDA)含量和超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶活性下降(28]。类似的结果是在其他的研究报告显示,肝缺血和再灌注可能导致氧化应激肾组织和政府的抗氧化剂似乎有有益的影响通过谷胱甘肽(GSH)的调制系统和MDA水平(37,38]。活性氧物种的关键作用在阿基的发展也证明了肝脏缺血预处理的有益作用和自由基食腐动物管理39]。然而,尽管高浓度的氧自由基诱导组织损伤长时间缺血后再灌注期间,温和的氧自由基是缺血性预处理的一个重要前提在肾细胞(40]。氧自由基使几个重要cytoprotective激酶磷酸化,包括细胞外signal-regulated激酶(ERK1/2),有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK),和一种蛋白激酶,参与upregulation几个cytoprotective基因(41]。ROS信号有吸引力的候选人占预处理肾脏因为肾细胞受义务的每个预处理后在再灌注阶段氧化应激刺激。因此,遥远的肾通过温和的ROS的血液接触引起的肝缺血预处理也可能启动cytoprotective信号抵御后续和更严重的自由radical-mediated损伤肾小管细胞。

肌动蛋白细胞骨架的破坏,导致阿基的发展,建议是另一种机制(42,43]。李等人表明肝脏缺血/再灌注促进肾f -肌动蛋白分解(33]。此外,f -肌动蛋白的破坏在多个细胞系凋亡[44]。因此,损失的肌动蛋白细胞骨架可能导致肾小管的发展和内皮细胞凋亡。

提出了在分子水平上,腺苷发挥关键作用。腺苷释放后增加压力(如缺氧、缺血/再灌注),随后激活腺苷酸受体(ARs),防止细胞死亡在几个细胞类型(45]。内源性腺苷生产是至关重要的防止ischemia-induced器官损伤。激活细胞表面腺苷1 (A1) ARs产生cytoprotective效应在许多器官系统包括肾脏(46]。A1AR激活产生几个适合的细胞效应减弱的多方面的病理生理学阿基(内皮细胞和肾小管细胞凋亡、炎症和坏死)。急性肾功能保护与A1AR激活是肝缺血/再灌注后由Akt激活(47]。特别是,Akt具有多样化的功能,以抵消细胞死亡包括抑制线粒体细胞色素c和磷酸化的几个proapoptotic因素(如半胱天冬酶9,糖原合成酶激酶3)(48]。Akt的活动还可以增加热休克蛋白27在某些细胞类型(49,50促进f -肌动蛋白稳定。更好的保留f -肌动蛋白细胞骨架的肾脏可能有助于减少肾小管坏死和凋亡33]。

另一个建议的分子通路是protease-activated受体1。据公园等人调制的受体通过活化蛋白C的管理导致减少促炎的几个基因的表达,减少肾脏filamentous-actin退化和嗜中性粒细胞浸润,血管通透性和更好的保护肾脏肝脏缺血/再灌注后(51]。除了这种受体,Sphingosine-1-phosphate家族(S1P)受体已经被证明扮演一个角色在保护或缺血/再灌注诱导AKI的发展。更具体地说,S1P1通过S1P受体激活提供了一个保护信号级联,而S1P3激活可能发起不利影响。作者也表明S1P S1P1受体激活的保护作用是通过诱导百日咳toxin-sensitive G蛋白(Gi / o) ERK和Akt-mediated通路(52),包括减少坏死、炎症和细胞凋亡,增强保护f -肌动蛋白细胞骨架,改善血管的完整性,减少中性粒细胞浸润[53]。

内源性硫化氢还演示了扮演一个角色作为关键的调制器peroxidant和炎症事件发生后总肝缺血和再灌注,衰减脂质过氧化反应和炎症反应通过减少MDA,核因子-B (NF -B), ICAM-1生产(54]。最后,铃木等人提出了一个假定的角色血小板激活因子(PAF)参谋长和内皮素1 (et)在肝缺血和再灌注后肾损伤的病理机制。具体来说,他们报告说,预处理与PAF受体拮抗剂导致参谋长衰减的肾损伤(55]。

4所示。肺损伤

肺部并发症的发病率和死亡率的影响肝缺血/再灌注后承认超过2年前(56,57]。很快就意识到再灌注肺损伤可造成的供肝移植期间,条件是在广泛的肝切除术中也随之而来。拟议的机制之一是肿瘤坏死因子的释放从reperfused枯氏细胞与肺毛细血管和抒发的表达粘附分子,如ICAM-1和E-selectin,导致中性粒细胞迁移和随后的肺损伤(58- - - - - -60]。结合TNF -,多种促炎的分子,如拥堵,细胞因子诱导neutrophil-chemoattractant蛋白(61年)、il - 6和地震(62年,63年),以及p物质(64年),被释放的reperfused调解发现了肝脏和肺损伤后肝缺血/再灌注。相反,il - 4和il - 10似乎发挥保护作用[63年,65年]。

细胞因子的生产reperfused肝脏似乎引发持续的肺部细胞因子在本地生产,如肿瘤坏死因子-从肺泡巨噬细胞,巨噬细胞炎性蛋白(MIP) 2,和白细胞介素- 6的通路/信号传感器和催化剂transcription-3 (STAT3) [60,65年,66年]。本地的重要性突显出,持续的肺部炎症的抑制肺NF -通过管理il - 10 B,这是紧随其后的是细胞因子抑制和预防肝缺血/ reperfusion-induced肺损伤(65年]。

另一个重要机制是内毒素易位的体循环。肝切除术后肠道细菌易位是明显的血管控制甚至在创建一个现象分流(67年]。特别是,枯氏细胞不足再灌注期间允许溢出的内毒素肺毛细血管,刺激肿瘤坏死因子-、il - 6、上皮细胞中性粒细胞激活蛋白- 78和MIP-2生产和后续中性粒细胞浸润的肺68年,69年]。抑制内毒素的保护作用对肝和肺损伤肝缺血/再灌注后单独或结合肝切除术进一步加强内毒素的作用在综合征的病理生理学(70年]。

氧化应激在肝缺血/再灌注期间一直显示在肺损伤的发展起到至关重要的作用。尽管肺移植抗氧化剂酶抗氧化应激,外源性抗氧化剂提供显著的好处(7]。黄嘌呤氧化酶(XO)已被证明再灌注期间释放羟基和过氧化物自由基。别嘌呤醇的抑制已经报告给改善肺损伤在此设置71年,72年]。数据从我们的实验室也标志着亚硝基化肺蛋白质的突出特点在肝缺血/再灌注诱导肺损伤60]。然而,生产没有似乎防止肺损伤(73年- - - - - -75年]。在最近的一份工作,我们还展示了氧化反应的作用由铁在这个自由设置,并显著改善肝缺血/ reperfusion-induced肺损伤铁螯合(7]。提供的改善也被其他抗氧化剂,如一般的麻醉剂异丙酚,亚甲蓝和甘露醇76年- - - - - -78年]。最近,与异氟烷预处理的肺展示出了有前景的结果,虽然涉及的机制仍然知之甚少(79年]。

肺损伤和急性呼吸窘迫综合征术后并发严重复杂化后肝移植(80年]。肝缺血/ reperfusion-induced肺损伤可能参与这些并发症,由于血液中的细胞因子的释放,如肿瘤坏死因子-和il - 6和引发81年,82年),以及由于内毒素的释放,这似乎延长通气支持(57,83年]。这是否释放内毒素和中性粒细胞负责启动这些患者的易感性摘要与肺损伤还有待证明。然而,肝移植术后急性肺损伤一再与血小板输血(84年- - - - - -86年]。

5。肠道损伤

肠道屏障破坏细菌和/或内毒素易位的形式报道肝缺血/再灌注后,要么在肝切除术使用普林格尔机动或肝移植术后,在实验和临床设置(67年,87年,88年]。然而,肝脏缺血/再灌注损伤与其他形式的肠道功能障碍,包括运动性、运输时间,吸收功能变化(89年]。

提出了多种机制,但确切的病理生理学还有待阐明。实验数据表明,肠道粘膜liver-produced ROS的氧化损伤作用的结果,是“溢出”体循环。这是在小动物模型实验研究。好的等人报道减少肠粘膜MDA浓度、减毒肠粘膜损伤,肠道细菌易位和广泛的大鼠肝切除术后,24小时后(抗氧化剂防治的管理90年]。Alexandris等人也减少水平的蛋白质羰基和降低抗氧化治疗后内毒素易位,广泛的大鼠肝切除术后(91年]。建议的机制的远程氧化损伤肝派生ROS损伤的肠道粘膜肠上皮细胞间的紧密连接,导致渗透率增加,肠道屏障失败。

另一个建议机制是门户静脉系统的堵塞。普林格尔机动过程中,小肠和胰腺的血池门户中静脉系统导致门静脉高压。费罗等人已经证明了,老鼠立即进行30分钟的普林格尔机动(30分钟)和延迟肠道屏障(24小时内)与增加细菌和内毒素易位失败,这可能归因于门户停滞导致肠道阻塞。肠壁水肿可能导致腹内的高血压导致进一步compromisation肠道灌注(92年)和肠道屏障功能障碍(93年]。此外,正弦microcirculatory失败在再灌注减少的总血管床肝脏,肝内门静脉阻力增加,导致术后门静脉高压(94年]。然而,这种情况只适用于情况下肝缺血/再灌注损伤肝脏手术后,血管闭塞技术应用的地方。

似乎术后肝衰竭肝手术后最严重的并发症之一,当肝脏缺血和再灌注发生。许多的因素包括肠道屏障功能损害似乎在术后肝功能衰竭(95年]。胆汁生产和肠蠕动减少(89年,96年,97年]。胆肠粘膜营养作用。它绑定到管腔内的内毒素和细菌创造时复合物和含有分泌IGA,抗菌性能。肠道活性的降低导致肠道细菌负荷增加,进而被证实引起肠粘膜损伤(97年]。

细胞凋亡是与肠道粘膜损伤肝脏缺血和再灌注后,因为它已经知道细胞外自由基可以诱导细胞凋亡98年- - - - - -One hundred.]。据报道,氧化应激可以诱导肠上皮细胞细胞膜和DNA损伤,激活凋亡通路,从而破坏粘膜屏障(101年,102年]。Ikeda等人表明,典型的肠道缺血和再灌注后氧化损伤的“提升”的上皮细胞层固有层和细胞凋亡和坏死所涉及的主要机制(103年]。在这个过程中,肠上皮细胞产生牙龈隐窝和“球”被称为Gruenhagen显微镜下的空间(104年]。改变细胞膜之间的粘附分子的表达和绒毛的矩阵可能是负责任的。比尤利有牵连B1整合蛋白的表达变化105年),而Probstmeier等人报道的复杂分子的表达和功能的变化为J1 / tenascin肠上皮细胞位于顶端的绒毛106年]。这些分子氧自由基损伤可能导致肠上皮细胞之间的相互作用和矩阵。它已经表明,这种交互的丢失会导致凋亡细胞死亡(107年]。

远程肠道损伤已被许多作者设置的报道肝移植和肝缺血和再灌注协议涉及肝切除术血管控制或不是。Mochida等人认为,细菌易位,在大鼠肝移植后,负责hypercoagulopathy贪污的正弦曲线,扭转与口服抗生素治疗(108年]。她严重的猪模型描述等人,extraintestinal组织损伤,包括肝缺血和再灌注时间延长,结合hemihepatectomy。静脉阻塞肠道缺血期间的预防与临时portal-caval分流。这使得直接充血性损害到肠道,将与远程缺血/再灌注损伤。他们报道的细菌易位到门户虚荣,淋巴结,体循环,胸导管后早期肝脏再灌注。在他们的模型中,肠道损伤只能归因于远程缺血和再灌注的肝脏。门户拥堵被淘汰,而肝切除术的程度太有限,导致肝功能衰竭,失败和障碍是明显的早期再灌注期间(67年]。费罗等人报道直接和延迟肠道屏障失败增加细菌易位和endotoxaemia 30分钟后在大鼠肝脏缺血。此外,他们发现在肠粘膜细胞凋亡增加30分钟后再灌注(88年]。Bedurlu等人报道水平的提高TNF -肝切除术后48小时,细菌易位,endotoxaemia下进行肝脏缺血和再灌注109年]。江等人表明,远程肠道粘膜损伤发生30分钟后大鼠肝脏缺血再灌注紧随其后的实验模型。微观研究显示裸露的绒毛,固有膜的解体,出现暴露毛细血管,回肠粘膜浸润的中性粒细胞和巨噬细胞。此外,肠上皮细胞凋亡被发现肝脏缺血和再灌注后增加。脾脏的脾切除术逆转这些发现暗示作用在炎症和凋亡通路,通过中性粒细胞活化和细胞因子表达110年]。鱼叉等人得出的结论是,部分肝缺血/再灌注损伤导致的重大改变小肠微循环和粘膜损伤,而——血管活性肠多肽和胃泌素释放肽减毒的伤害(111年]。落等人显示肠道通透性增加,endotoxinemia,肠粘膜形态学改变肝脏缺血和再灌注后结合肝切除术。这些发现被逆转I2前列腺素类似物治疗组(112年]。最后,迈耶等人表明肝脏缺血和再灌注增加各器官的表达ICAM包括小肠、暗示的可能机制多器官功能衰竭(32]。

大部分的实验研究已经完成在小动物模型,因此,血管闭塞是伴随着瞬态门静脉高压。这是一个主要的混杂因素,直接损伤肠粘膜可以在内脏发生拥堵。只有当这个因素被消除伤害可以归因于远程溢出伤肝的有毒物质。

我们的团队开发了一个实验模型肝脏缺血和再灌注损伤结合主要肝切除术,作为主要的肝切除术的临床模拟血管控制(2]。在这个模型中我们已经证明了肝脏缺血和再灌注产生活性氧,导致氧化损伤肠粘膜。肠道粘膜氧化标记增加,暗示诱发与肠粘膜损伤,肠上皮细胞凋亡,细菌和内毒素易位。这些参数时逆转抗氧化治疗管理(6]。

临床资料关于远程肠道损伤后肝移植肝缺血/再灌注主要来自系列,因为在肝切除的研究解决肠道功能障碍,血管并不总是使用和控制,因此,肝脏缺血/再灌注损伤并不总是存在。在一项随机临床研究Abdala等人增加从肠道内毒素易位肝移植后被报道。患者分为两组,进行肝移植venovenous分流或“捎带”方法。没有内毒素清除记录通过两组的移植再灌注后2小时(87年]。在另一项研究从Ronholm等人postreperfusion低血压观察再灌注后移植是归因于补体级联激活在再灌注阶段来自肠道的原位肝移植(113年]。吴等人还演示了细菌易位在肝硬化患者接受肝移植的临床研究[114年]。然而,在临床研究中,没有直接测量肠道组织损伤,没有直接的证据如果粘膜损伤存在,如果它是肝血管操作的结果,或者先前存在移植前的肝实质伤害。

总结在图上面的机制3。

6。胰腺损伤

胰腺功能障碍已被报道后主要肝切除术在临床试验(115年和实验研究116年]。这些操作后胰腺功能障碍的病因尚未阐明。然而,在风险因素提出解释hyperamylasemia肝切除术后肝切除术的慢性肝病和程度,以及门户血管造成的拥塞控制的肝脏在这些手术117年]。在临床研究中,Miyagawa等人报道,普林格尔机动在肝切除的使用增加了术后发病率hyperamylasemia hyperamylasemia的严重性是增加血管闭塞时间延长(118年]。桥本等人描述相同的结论在临床研究报告的胰腺损伤患者进行选择性血管控制技术(119年]。虽然肝切除术后胰腺损伤的拳头假设提出门户拥堵在血管控制负责,日本久保田公司等人进行了一系列的肝切除术,使肠系膜上动脉,肝血管中控制,从而消除任何门户压力增加120年]。没有差异,淀粉酶与术中门静脉高压患者相比,暗示的可能机制是远程缺血/再灌注损伤肝脏。迈耶等人报道ICAM-1 upregulation在偏远的器官,在大鼠肝脏缺血和再灌注后,包括胰腺、小肠,肾,肺121年]。建议的机制是氧化损伤,源自ROS生产在肝缺血/再灌注肝血管手术期间控制的使用。落等人也展示了部分肝切除术后胰组织损伤与缺血/再灌注大鼠相结合。他们展示了腺泡的细胞坏死的峰值在术后24小时内以及凋亡活动增加。这些发现与I2减毒治疗后前列腺素类似物(122年]。杨等人发现胰腺MDA含量增加,降低胰腺癌SOD活性,增加血清淀粉酶的再灌注后6小时45分钟的啮齿动物模型肝缺血和再灌注(123年]。

我们的团队已经研究了肝缺血/再灌注后胰腺损伤的病理生理学结合肝切除术。posthepatectomy胰腺炎的关键因素被认为是ROS的产生,导致远程器官损伤。在我们的研究中我们测量的MDA含量门户血液和胰腺组织样本作为脂质过氧化反应和氧化损伤的标志。门户血液和肝脏再灌注期间胰腺组织MDA含量增加。此外,我们发现增加淀粉酶和c -肽水平在再灌注和组织学证据表明胰腺坏死(124年]。这些数据支持了假设ROS和氧化应激,所评估的脂质过氧化反应和组织坏死,扮演着重要的角色在胰腺炎肝缺血/再灌注结合肝切除术。从我们的团队进一步证据支持上述假说。抗氧化剂管理局(desferrioxamine)减毒主要肝切除术后胰腺损伤血管控制在猪实验模型中,可能通过阻止和逆转氧化产品的生产和流通54]。

胰腺损伤,急性胰腺炎的形式,是一种罕见但严重的并发症在儿童和成人肝移植125年]。尽管已经涉及多种因素,似乎远程氧化破裂起着举足轻重的作用。在最近的一项研究在啮齿动物李等人胰腺损伤肝移植后被发现氧化应激相关。他们发现在胰腺组织中MDA含量增加,增加血清淀粉酶和脂肪酶的水平,和形态学变化。这些都是减毒抗氧化治疗(126年]。

7所示。肾上腺损伤

肝缺血/再灌注期间肾上腺功能尚未充分研究。然而,有报道称,宏观损伤肝切除术后的肾上腺血管控制和原位肝移植(127年,128年]。此外,相对肾上腺机能不全被报道在接受肝移植的患者,即使在前者免疫抑制剂协议,在一个发病率高达92% (129年]。这被称为“hepatoadrenal”综合症。建议一个可能的机制是降低高密度脂蛋白(HDL)水平在肝移植,从而减少皮质醇的合成。HDL水平已被证明是具有重要的预测相对肾上腺功能不全(130年]。在anhepatic阶段,肝脏不能产生apoA-1(对高密度脂蛋白的形成至关重要)的小时数。此外,移植肝脏遭受缺血/再灌注损伤负责术后肝功能异常。ApoA-1半衰期相对较短,因此移植后HDL水平降低了。

肝缺血/再灌注增加内毒素的水平,以及各种细胞因子,包括TNF -,il - 1,il - 6。内毒素和肿瘤坏死因子-已被证明抑制类固醇生成。内毒素报道与高密度脂蛋白受体结合,中和它(131年]。水平的提高TNF -,il - 1,而il - 6产生肝缺血/再灌注期间,已被证明合成和分泌减少apoA-1 [132年]。此外,肿瘤坏死因子-已被证实能直接抑制类固醇生成,增加抗皮质醇(130年]。

8。心肌损伤

虽然适应症急性肝损伤和心肌损害之间的连接已经被报道(133年,134年],这是突出在美国急性肝衰竭研究集团的一项研究表明,高程的血清肌钙蛋白I (cTnI)是常见的水平(74%)患者的各种病因的阿尔夫(135年]。然而,这和之前的研究、肝脏缺血/再灌注是缺席的损伤机制。此外,这些研究更侧重于临床方面和减少对病理生理学。田中等人表明肝脏缺血/再灌注伴随着心肌细胞坏死(表现为肌钙蛋白水平升高)和提出了受伤的活性氧产量作为公认的机制(25]。然而,这项研究遭受重大设计缺陷:实现肝脏缺血/再灌注,门静脉完全闭塞,导致肠道阻塞在肝缺血,与未知的影响观察结果。类似的后续研究也记录总肝缺血和再灌注后心肌损伤与抗氧化治疗逆转。然而,本研究也有类似的限制,下腔静脉还滞留在这个过程中,导致某些血流动力学不稳定和改变心输出量,使病理生理的机制不清楚(54]。最近,同一组发表的数据显示衰减总肝缺血和再灌注后心肌损伤后他克莫司的管理,暗示炎症机制在病理生理学(5]。

试图克服这些限制,我们的团队设计了一个猪的肝脏缺血/再灌注模型转移门户血液流动在下腔静脉缺血再灌注期间和恢复正常流动路径。我们的结果显示一个相对微妙的一致的心肌损伤早期肝缺血/再灌注后,表现主要是通过增加血液心肌肌钙蛋白I水平和组织学上以myocardiocyte证实坏死(136年]。

一个意想不到的结果本研究心肌损伤早期再灌注后(前6小时),当然在急性肝衰竭表现(例如,增加肝酶,颅内高血压,和血流动力学不稳定)。因此推测,心肌损伤可能是由于肝脏缺血/再灌注和随后的急性肝衰竭。假定的机制涉及到一代的活性氧和氮物种在肝缺血/再灌注。然而,在此设置是亚临床心肌损害,主要是明显在显微镜检查;因此心脏可能是肝脏缺血/再灌注的临床影响器官。但是一定不能忘记的,所有实验以及大多数临床观察都是在相对健康的人们的心里,而不是那些背负缺血,心肌病和/或收缩压或舒张功能不全。

9。评论

肝缺血/再灌注损伤已被证明的发病机理中发挥关键作用经常观察到遥远的器官损伤后各种临床场景包括肝移植手术,。多种机制都牵连到这偏远的器官损伤的病理生理学。其中,氧化和炎症通路发挥重要作用。然而,大多数可用的研究远程器官损伤肝缺血/再灌注后检查肝脏和相应的器官在活的有机体内。因此采用治疗策略可以通过衰减假设改善远程器官损伤的肝损伤,如果不知道他们的净效应在远程器官损伤。一个可能的例外是孤立的器官灌注的实验模型。虽然前者策略显然是更适用于临床情况下,后者的方法可能会更有帮助说明和澄清的潜在机制涉及肝缺血/ reperfusion-induced远程器官损伤的病理生理学。当然可以认为,远程器官损伤依赖于肝脏再灌注后细胞和分子事件,可以有效地减毒与适当的干预措施来减少肝缺血/再灌注损伤。这种干预可以针对特定的分子机制,正如上面提到的,或向更全面的方法(缺血性预处理或生物人工肝装置。最后,因为大多数当前的知识在远程器官损伤来源于实验研究,这个实体的调查和评估疗效的各种临床治疗策略是必要的。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

引用

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