文摘

甘精,人类胰岛素的模拟,在怀孕期间使用得越来越多,这一人群的荟萃分析评估其安全性。系统文献检索标识的研究妊娠期糖尿病或孕前的比较与人类一组胰岛素,胰岛素的使用至少15女性在双臂。孕产妇结果数据提取(重量交货,体重增加,1日/第三阶段,严重的低血糖,怀孕/最近诊断为高血压、子痫前期,剖腹产)和新生儿的结果(先天畸形,胎龄在交付、出生体重、巨大胎儿,达到,5分钟的阿普加分数7,NICU招生,呼吸窘迫综合征,新生儿低血糖,高胆红素血)。相对风险率和加权平均数的差异是决定使用一个随机效应模型。八个研究的女性使用甘精(331)或一组(371)进行了分析。疗效和安全的结果没有显著差异被发现甘精和一组之间在怀孕期间使用。

1。介绍

在美国估计有4%的妊娠并发糖尿病(1]。是否由于先前存在的1型或2型糖尿病(孕前的)或孕期糖尿病,发达(妊娠),孕期高血糖与各种孕产妇和胎儿并发症的风险增加。亚临床增加空腹血糖水平仅为6.9 mg / dL和餐后血糖水平升高与孕产妇和胎儿并发症的风险更大(2]。女性孕前的糖尿病视网膜病变的恶化可能会经历或肾病(3),孕前的和妊娠期糖尿病与高血压的风险增加相关,子痫前期,通过剖腹产和交付4- - - - - -13]。胎儿并发症包括先天畸形、早产、围产儿死亡,巨大症和创伤交付、新生儿低血糖或呼吸窘迫,进入新生儿重症监护室,晚年患肥胖症或糖尿病的风险(4,9- - - - - -25]。因为这些问题可能降低改善血糖控制(26),努力保持几乎正常的血糖水平与糖尿病相关建议在怀孕期间,经常需要使用胰岛素。

胰岛素制剂最广泛使用在此设置中性鱼精蛋白hagedorn(一)人类胰岛素和短效胰岛素或胰岛素类似物。美国糖尿病协会(ADA)的指导方针建议患者使用基础胰岛素类似物被转换到一组胰岛素,最好是怀孕之前(27]。临床试验表明,一组相比,地特胰岛素基底可以在适当的情况下,改善血糖控制和减少低血糖的频率,从而可能有利于怀孕与糖尿病相关(28,29日]。然而,孕期胰岛素使用的安全性尚未得到充分的证明,和关注异常绑定这个模拟的胰岛素样生长因子1 (igf - 1)受体已经表达了30.- - - - - -32]。出于这个原因,我们进行了文献研究和荟萃分析研究出版经验使用胰岛素,评估孕产妇和胎儿的结果。

2。方法

2.1。识别的研究

研究发布的2011年1月30日被确定由一个系统的文献检索MEDLINE、EMBASE,科克伦中央注册对照试验数据库。没有语言的搜索被执行死刑的限制和使用成对组合“胰岛素”或应用以下条款:怀孕,怀孕了,胎儿,胎儿、新生儿,围产期孕产妇。手的参考列表搜索检索相关文章和评论。的注册表http://www.clinicaltrials.gov/搜索识别未发表的临床试验数据对胰岛素使用在怀孕期间报告的截止日期。未发表的研究报告摘要会议被排除在研究之外。两个独立调查人员检查发现的每个引用的标题和摘要搜索和应用以下入选标准与任何不同的意见通过第三方来解决。(1)研究的入选标准由type-retrospective或前瞻性病例对照研究,队列研究,或随机对照试验;(2)participants-pregnant女性孕前的和/或妊娠期糖尿病;(3)interventions-insulin甘精胰岛素和一组;(4)研究size-studies≥15妇女的手臂。这些研究的全部文章,符合入选标准检索和决赛资格的独立评估研究一致通过决定。报告的质量的研究包括在荟萃分析评估报告的使用加强流行病学(闪光灯)声明中观察性研究指南(33]。

2.2。数据提取

数据提取形式被用来获得数据从每个研究包括荟萃分析。数据提取研究对象与一组或胰岛素治疗;“控制”研究受试者没有糖尿病或没有接受基础胰岛素治疗不包括在分析中。母亲的基线特征提取包括:产妇年龄,期间糖尿病、孕前体重,和孕前体重指数(BMI)。孕产妇的结果评估体重在交付,体重增加,第一和第三阶段HbA_{1 c}水平,严重的低血糖发作,妊娠期/最近诊断为高血压、子痫前期,剖腹产。新生儿结果胎龄在交付、出生体重、新生儿重症监护病房(NICU)承认,5分钟的阿普加分数< 7,巨大胎儿出生体重(> 4000克),大,胎龄(出生体重> 90的胎龄,达到,先天畸形,呼吸窘迫综合征,新生儿低血糖,和高胆红素血。

2.3。异构性的评估

试验评估了之间的异质性以及。量化的异质性也检查了衡量总波动的程度在研究由于异质性和可以用来判断证据的一致性。更高的值对应增加异质性(34]。

2.4。数据合成

在分层的研究参与者通过孕前的/妊娠糖尿病状态或糖尿病类型分析之前,每个队列的结果合成为一个队列的结果。连续数据,结合群体的平均值和标准偏差计算从单独的队列使用标准公式的结果。两个数据作为被转换为计数和百分比的总和。荟萃分析的结果都是评估使用随机效应模型,结合分析异质性的影响。加权平均数的差异(大规模杀伤性武器)和95%置信区间(CIs)测定连续数据采用方差倒数法。Mantel-Haenszel优势比(或)和95%置信区间二分数据的测定。所有分析都使用审查执行经理(RevMan, 5.1版本,哥本哈根:Cochrane协作)。此外,所有森林土地被RevMan生成。

3所示。结果

3.1。描述的研究

最初的文献检索发现49文章;没有进一步的相关研究或临床数据检索的搜索Cochrane数据库或临床试验注册中心(图1)。25这些文章不包含人类的数据和被排除在外。额外的13个研究排除由于参与者的数量不足;六篇文章是案例研究,七是报告的结果4到13个主题。三项研究被排除在外,由于缺乏一个合适的基础胰岛素对照组。八个研究符合入选标准,确认遵守闪光灯指南,包括荟萃分析(表1)[35- - - - - -42]。结合时,总共八个观察性队列研究包括702名女性孕前的和/或妊娠期糖尿病患者,其中331名接受胰岛素和371年收到一组胰岛素。五个研究调查了女性孕前的和妊娠期糖尿病(36,37,39,41,42]。只有两个指定的五个研究孕前的糖尿病的类型(41,42]。剩下的三个研究只包括女性孕前的1型糖尿病患者(35,38,40]。

3.2。母亲的基线特征

基线母性特征报道在表2。每个母亲的基线特征信息在3到7的八个研究(表2)。总的来说,没有母亲的年龄差异,体重,或身体质量指数之间的妇女使用胰岛素和那些使用一组胰岛素,而胰岛素糖尿病更长时间在用户。尽管女性使用胰岛素略年轻用户一组胰岛素相比,差异无统计学意义(35- - - - - -39,41,42]。同样,尽管甘精用户的平均孕前体重是1.53公斤更大的一组用户(37- - - - - -39,41)的意思是孕前体重指数为0.46公斤/米²比甘精用户(35,36,41)、体重和体重指数是类似胰岛素组之间在所有研究和总体均值差异不显著(表2)。

患糖尿病时间在7个研究[35,36,38- - - - - -42]。糖尿病是长时间在甘精用户(表2),有相当大的差异研究(= 48%)。这可能解释的组合1型和2型糖尿病的女性到一个糖尿病队列。Subanalysis五个研究报告1型糖尿病的时间显示更具同质性(),但仍然糖尿病病程较长(甘精用户表2,)[35,38,40,41]。相比之下,孕前的糖尿病的三项研究报告期间没有区分类型的糖尿病有高度的变化(= 71%)[36,39,42]。当标准化加权平均数差异用来弥补糖尿病的持续时间的变化测量固有的类型的糖尿病(即。,due to earlier onset, patients with type 1 diabetes are expected to have a longer duration of diabetes in comparison to patients with type 2 diabetes), the mean difference between insulin glargine and NPH users was no longer statistically significant (0.38 years (−0.11 to 0.88)).

八个研究报道了胰岛素之间的母亲的年龄差异,但只有7个研究报道意味着母亲的年龄(35- - - - - -39,41,42]。结合时,在母亲的年龄和胰岛素之间无显著差异(表一组用户2)。虽然六项研究分别报道甘精和一组用户之间没有母亲的年龄上的差异,在一项研究中,女性孕前的1型糖尿病的胰岛素治疗明显比那些接受年轻一组(41]。这一观点可以解释一些之间的异构性试验()。

3.3。母亲的结果

可用的荟萃分析包括数据为每个产妇结果(表四到八识别研究3)。总的来说,之间没有显著差异在任何孕产妇结果甘精(表和一组用户3和图2)。此外,怀孕后期HbA_{1 c}(35- - - - - -37,39- - - - - -42],产妇体重[36,38,39,41在交付,剖腹产率(34- - - - - -36,38,39,41)任何个人研究胰岛素之间没有显著差异。

怀孕期间体重增加五个研究报告(35- - - - - -39]。四个单独的研究报道,体重增加胰岛素之间的可比性,而一项研究报道低体重在甘精用户(6.7和11.4公斤;)[41]。体重增加的荟萃分析没有区别。HbA_{1 c}水平测量在任何时候在妊娠前三个月是在四个研究报告(图2(一个))[35,36,38,40]。的三个研究调查了1型糖尿病的女性,发现甘精使用第一阶段HbA较低有关_{1 c}水平(6.9和7.8%;)[38]。在HbA有相当大的变化_{1 c}水平之间的研究(),不能解释为糖尿病的类型。

尽管六项研究报道低血糖数据,只有三个显式定义的严重孕产妇低血糖症作为一种集需要的帮助另一个人(35,39,40]。进一步研究包括以前轻微和严重低血糖的分类(38]。虽然没有整体差异和甘精胰岛素严重低血糖的发生率或一组(表使用3,图2 (b)),一项研究发现,使用一组与更高的严重低血糖发生率女性孕前的糖尿病患者(分别为27%和0%;)[39]。之间有实质性的异质性研究()不解释类型的糖尿病。

据报道在子痫前期的发生(图8的研究2 (c))。有相当大的差异的研究(),可以解释为类型的糖尿病。Subanalysis这些研究调查与1型糖尿病孕妇解决之间的异质性研究(),但并没有导致子痫前期的显著差异(或0.39 (0.12 - 1.32);)[35,38,40]。一项研究报道,先兆子痫的发生率高于女性孕前的使用正烷烃相比使用胰岛素(分别为19%和0%;)[39]。

妊娠期高血压的发病率在四个研究(图2 (d))[35,38- - - - - -40]。虽然几乎没有之间的异质性研究(),在一项研究中,使用一组女性妊娠期糖尿病是妊娠高血压的发病率增加胰岛素相比(分别为18%和2.5%;)[39]。

3.4。新生儿的结果

七的八项研究报告胎龄在交付35- - - - - -39,41,42),出生体重(36- - - - - -42),和新生儿低血糖症(35- - - - - -41]。研究分析时,女性没有区别,甘精或一组用于这些结果(表4,图3(一个))。在个人的研究,也没有差异,除了一项研究报道,一组是与新生儿低血糖的发生率明显高于(分别为25%和0%;)[37]。

六项研究报道的发病率NICU招生(35- - - - - -37,39,41,42),呼吸窘迫综合征(36- - - - - -41),和高胆红素血35- - - - - -40];整体胰岛素(表之间没有区别4,图3 (b))。然而,一项研究报告说,在怀孕期间使用一组与NICU的发病率增加招生的后代女性孕前的糖尿病患者(分别为16%和5.5%;)[39),两项研究报道说,一组是增加的发病率高胆红素血的后代女性孕前的或妊娠期糖尿病(分别为31.3%和8.3%;)[37)以及妊娠期糖尿病孕妇的后代(分别为9%和0%;)[39]。

五项研究报告先天性畸形的发生率[35,36,39- - - - - -41]。在荟萃分析研究结果无统计学意义(表4,图3 (c)),其中一个研究相关联的一组使用显著增加出生缺陷的发生率在妊娠糖尿病妇女的孩子相比,胰岛素使用(分别为13%和2.5%;)[39]。

巨大胎儿的发病率(35,39,41,42),达到婴儿(35,37- - - - - -39阿普加分数< 7[],5分钟37- - - - - -39,42)都在四个八的研究报告。之间没有明显差异的使用甘精和一组结合或个人研究(表4,图3 (d))除了一项研究发现,使用一组相关的发病率显著增加婴儿的妇女孕前的糖尿病患者(分别为50%和18.9%;)[37]。

之间的异质性研究评估每个新生儿的结果是普遍偏低,除了交付(胎龄的)和高胆红素血的发病率()。而异质性的研究报道妊娠年龄发货无法解释在孕期糖尿病存在的类型,subanalysis hyperbilirubinemic儿童的1型糖尿病妇女孕前的结果在一个同质人口(),这表明异质性是由于孕前的结合和妊娠期的人口。

4所示。总结

荟萃分析的八个观察性研究,没有明显的风险增加相关的使用胰岛素与一组胰岛素是分辨的孕产妇和新生儿的结果报道。关于孕期胰岛素使用的安全,一组胰岛素相比,没有风险增加的母亲体重增加,严重的低血糖,妊娠期/最近诊断为高血压、子痫前期,或剖腹产。虽然个别研究不一致报告差异,许多个人的发现有利于胰岛素。血糖控制的第一和第三阶段HbA_{1 c}之间没有不同的孕妇使用胰岛素和那些使用一组胰岛素。

5。讨论

一些研究发现胰岛素已解决的安全与一组怀孕期间使用,和许多识别进行了小型研究人群。目前的荟萃分析这些发表的研究没有发现显著差异在产妇或胎儿健康状况或并发症正烷烃相比,胰岛素的使用。

新生儿的结果本研究按照这些报道在最近的荟萃分析孕期胰岛素的新生儿安全使用(43]。而八本荟萃分析研究发现相同识别和分析了在先前的研究中,它主要侧重于新生儿和荟萃分析结果进行的任何母亲报告的研究结果。类似于当前的研究,没有明显差异的使用胰岛素或一组关于新生儿不良的结果。不同的数据提取方法导致不同的选择研究主题数字或不良事件数据进行分析。患者胰岛素为例,在304和346年一组新生儿低血糖患者数据,大拇指的研究确定了57岁女性接受胰岛素和66名妇女正烷烃的后代降糖治疗。相比之下,目前的研究发现58岁女性接受胰岛素和62名妇女接受一组。新生儿低血糖的荟萃分析的结果导致了优势比为0.94(0.64 - -1.39)大拇指研究和0.99(0.63 - -1.56)为当前的研究;差异没有统计学意义。不同的统计算法也可能占两项研究的结果之间的差异。呼吸窘迫综合征的患病率分析利用相同的原始数据,但导致略低但统计学无意义的优势比大拇指研究(1.53(0.82 - 2.85)和1.62 (0.82 - 3.21))。 While the results are not identical, the corresponding neonatal outcomes in the current study are comparable with the previous report.

目前的分析证明了同样地特胰岛素治疗,一组胰岛素之间的等效结果孕产妇的结果,在大拇指的研究没有解决。母亲发现的一个方面的分析需要进一步置评;妇女使用胰岛素糖尿病病程较长比使用一组胰岛素。虽然在糖尿病的时间加权平均差很大,有大量研究之间的异质性。Subanalysis基于类型的糖尿病的研究表明,异质性是由于1型和2型糖尿病患者的组合到一个单独的队列。这一发现的影响是不确定的。可能更长时间的1型糖尿病使用胰岛素是由于女性在女性中切换到新的胰岛素从建立胰岛素方案以达到更好的血糖控制比之前的胰岛素治疗。

这个分析发现在孕产妇和胎儿并发症妇女使用胰岛素没有差异和那些使用一组胰岛素是符合最新发现关于胰岛素代谢和行为的。地特胰岛素的关注源于在体外实验暴露人类骨肉瘤细胞胰岛素(圣/ B10)显示高6.5倍igf - 1受体的亲和力和八大促有丝分裂的行动相比,胰岛素(31日]。然而,实验使用其他细胞系,特别是人类骨骼肌细胞、冠状动脉细胞,血管内皮细胞,正常上皮的乳房,和癌症细胞系建议胰岛素促有丝分裂的和代谢能力的人类胰岛素的类似30.,44- - - - - -46]。此外,最近在活的有机体内研究表明,胰岛素转化成两个代谢产物代谢活跃,可能占大多数胰岛素的作用,但它有一个IFG-1受体的亲和力与人类胰岛素的47]。这些结果表明,胰岛素不太可能影响胎儿发育(48,49]。

这一荟萃分析的局限性。这是基于观察性研究的数据和结果,参与者并不随机,有足够的数据在报纸上让统计调整合并后的比较。虽然没有显著差异的基线特征之一,置信区间通常是宽,并不是所有的研究报告每个基线特征。例如,只有三个八个研究使用的分析报道研究参与者的体重指数。的研究中,女性的平均BMI的两个研究表明,相当数量的人肥胖。研究发现,类似于糖尿病、肥胖与风险增加有关相同的不良结果包括妊娠期高血压、子痫前期,剖腹产,死胎,先天性畸形、巨大胎儿50,51]。此外,可能会有混杂特征共同作用造成的,如社会经济地位和种族。几乎没有种族/民族背景信息可供研究的参与者。这可能是某些种族背景的重要性可能会使某些不良结果,混淆的结果。最近的文献综述发现,九十三包括106项研究报告至少有一个重要的社会经济措施之间的联系和整体研究人口出生的结果或在一个种族或民族群(52]。孕产妇并发症也影响社会经济地位和种族;一些研究发现,低社会经济地位和非白人种族是子痫前期的巨大风险因素(53- - - - - -55]。除了一个研究是回顾性的设计;数据可能没有被用于收集,限制了研究的范围。回顾性分析还允许选择连续胰岛素或一组治疗的患者在怀孕,从而排除研究的影响转换基础胰岛素使用在怀孕期间;只有一个研究报告说,一个病人从一组孕期胰岛素(40]。唯一观察前瞻性研究包括在荟萃分析没有报告任何基础胰岛素的变化(39]。另一个限制可用的荟萃分析是研究人口调查。在荟萃分析中识别的研究,很少有研究包含足够数量的病人被包括在分析;排除的许多研究报告数据少于15病人总,经常只有一个单一的治疗手臂。八个研究,包括荟萃分析中,只有四个包含数据超过一百名患者在综合治疗的胳膊。参与者的数量在每个治疗手臂低至每15例研究,阻碍统计对比组。虽然没有统计上显著的结果报告在这个荟萃分析,个人的综合分析研究种群动力不足是由于有限的样本大小。因此,少见并发症的风险与糖尿病相关的妊娠如先前存在的孕产妇视网膜病变恶化或肾病,或者发生羊水过多和胎儿死亡率与糖尿病酮症酸中毒,无法评估。额外限制研究1型和2型糖尿病病人的分组到单个孕前的糖尿病人群。只有一个的研究包括在所有结果的荟萃分析结果报告分别为每个类型的孕前的糖尿病(42]。此外,只有一个子集之间的研究结果相比,孕前的和妊娠期糖尿病患者(37,39,41]。最后,暴露在胰岛素或一组在第一学期仅限于五个研究集中在孕前的糖尿病。

6。结论

这项荟萃分析的结果并没有显示出不同的孕产妇和新生儿的结果相比,女性糖尿病患者和甘精胰岛素治疗,一组。因为个体差异的定量估计措施有很大的不确定性,积累更多的数据是合理的,最好是进行随机对照试验或前瞻性观察性研究中,参与者的时间更长。

利益冲突

j . Lepercq没有财务信息披露报告。杰伊·林已经收到赛诺菲的咨询费用。g·霍尔和m .谜语收到咨询费的制药公司和慈善机构包括赛诺菲安万特,礼来,诺和诺德公司,糊精,葛兰素史克,罗氏。M.-P。Dain和大肠王是赛诺菲的员工。p .家是研究和咨询委员会勃林格殷格翰的发言,百时美施贵宝公司/阿斯利康、礼来、葛兰素史克、强生、Mannkind,默克公司(MSD),诺和诺德公司、罗氏诊断,罗氏制药公司,赛诺菲,Transpharma, Xoma。

确认

这些数据的部分提出了在美国糖尿病协会的年度会议在2011年。这项研究是由赛诺菲。编辑提供的支持是恩典林博士,Novosys健康和由赛诺菲。