在女性生殖后遗症儿童癌症的幸存者

文摘

儿童癌症治疗会导致女性生殖后遗症。辐射下丘脑-垂体-卵巢与改变月经初潮,流产,植入失败。病人接受化疗和/或卵巢辐射有卵巢功能早衰的风险;风险随着辐射剂量的增加而增加,烷化剂,联合治疗,在治疗老年。卵巢储备可能评估使用antimullerian激素测定和超声测量子宫体积和窦的卵泡数;然而,其功效是缺乏建立队列。生育力保存选项包括低温贮藏、卵巢固定术和促性腺激素释放激素类似物可能开始治疗之前,尽管大多数仍然被认为是实验性的。子宫辐射与妊娠并发症包括流产、早产、死胎,低出生体重和small-for-gestational-age婴儿。本文总结了文学对女性生殖后遗症。女性幸存者的信息应该促进咨询和管理在整个生殖的生命。

1。介绍

癌症是儿童死亡的第二常见原因在发达国家1]。常见的儿童癌症包括白血病、淋巴瘤、神经母细胞瘤,横纹肌肉瘤,要肿瘤、中枢神经系统肿瘤和生殖细胞肿瘤(2,3]。大多数的癌症是可以治愈的使用化疗、放疗,或手术,单独或组合(2,4]。更激进的或难以癌症需要密集的多模式治疗包括化学治疗(4]。

由于儿科癌症治疗方案的进步,从童年癌症存活率显著改善过去3年(2]。预期的新诊断患者的5年生存率是至少70%2,5]。

尽管是非常成功的在治疗癌症,化疗和放疗等治疗方法产生的并发症也被称为后遗症[6]。后遗症可以治疗期间或之后不久出现持续慢性疾病。他们也可能表现年治疗完成后(4]。后遗症包括一系列的临床条件包括神经认知赤字,骨骼畸形,心肺、肾和肝损伤,以及内分泌和生殖功能障碍。据估计,60 - 75%的儿童癌症幸存者将开发至少一个效应直接导致后期治疗(7]。

女性的生殖系统特别容易受到晚期癌症治疗的影响。正常下丘脑、脑垂体、卵巢和子宫功能以及足够的卵巢储备所需发育期的进展,生育和怀孕2]。潜在的后遗症在女性生殖系统可以因此发生由于化疗和/或辐射hypothalamic-pituitary-ovarian (HPO)轴,卵巢或子宫2,4]。虽然后期效果显示个体变异,有很强的与治疗的关系得到了(2]。

本文的目的是总结文献关于儿童癌症治疗对女性生殖后遗症的影响,评估卵巢储备的措施,和选项保存生育能力。文学从电子资源包括Medline、Embase, PubMed Central, Journals@Ovid, Cochrane图书馆(包括Cochrane系统评价的数据库)。医学主题词(网)和关键词“儿童癌症,”“儿科/孩子/儿科,”“肿瘤/恶性肿瘤,”“初潮”,“更年期过早绝经期/闭经/女性不孕/卵巢衰竭,”“怀孕妊娠并发症/怀孕结果,”“生育保护,”“促性腺激素类似物/促性腺,”“卵巢组织冷冻保存,”“胚胎冷冻/胚胎冷冻保存,”和“卵母细胞冷冻保存”。有关获得引用的参考文献也获得了独立。

2。后期影响下丘脑-垂体-卵巢的放射治疗

孩子接受辐射到大脑的下丘脑和垂体损伤的风险与后续更改释放垂体促性腺激素刺激卵巢(8]。

月经初潮的时间有一个协会早些时候与颅辐射。低剂量辐射(18 - 24 Gy)作为治疗急性淋巴细胞白血病(ALL),和初潮早已经在先前的研究报道9- - - - - -14]。目前,虽然许多治疗方案支持更加密集的烷化剂化疗,10 - 15%的患者继续接受颅辐射前期(15]。在这个群还有一个链接与早期的月经初潮;然而,并没有增加的风险在所有化疗患者只有[15]。患者大剂量辐射对中枢神经系统肿瘤的风险也在月经初潮的早些时候,一项研究的235名幸存者暴露在颅辐射初潮之前确定剂量> 50 Gy是一个重要的独立危险因素(16]。此外,独立的年轻颅辐射一直月经初潮提前对所有和中枢神经系统肿瘤患者(< 5年和< 4年,职责。)15,16]。

病人接受辐射的lumbar-sacral脊柱有推迟月经初潮的风险增加11- - - - - -13,15]。这可能是由于卵巢间接辐射效应。然而,其中一些患者还接受辐射到大脑,可能是促性腺激素不足可能导致延迟月经初潮。辐射剂量> 50 Gy /下丘脑垂体结合脊柱辐射已报告增加延迟月经初潮十二倍的风险相比,患者不接受辐射(16]。尽管烷化剂暴露增加性腺的伤害的风险,没有注意到这种联系。

降低怀孕率在病人颅描述辐射,尽管据报道,辐射剂量减少怀孕的风险变量。在一项研究中,5149名女性幸存者(17]辐射剂量> 30 Gy /下丘脑垂体是一个重要的危险因素没有怀孕,而在另一项研究[18降低怀孕的风险是在病人接受> 22 Gy下丘脑或垂体。低剂量暴露(18 - 24 Gy)用于治疗这些方式也被证明可以降低生育率在女性幸存者相比兄弟控制(19,20.),尤其是在病人接受18 - 24 Gy的大脑在两年内月经初潮的年龄第一次怀孕是21年19]。进一步的研究证明肥力仅限于澄清这些发现;然而,浴等。21已经观察促黄体激素(LH)排泄减少,降低了LH激增,和高频率的短(≤11天)黄体期(尽管正则排卵性月经周期(天)26 - 30日)在12所有幸存者18 - 24 Gy颅辐照处理。这些发现可能表明低能的暂时性的LH激增和减少由黄体孕酮生产的因果因素延迟子宫内膜成熟和随后的植入失败和/或不孕(18]。

有人建议,颅辐射会增加流产的风险(< 24周)可能通过HPO轴功能障碍[22]。两个研究显示一些支持这个假设报告1.8 - 1.4倍显著增加风险,分别治疗颅辐射幸存者只有[23,24]。另一项研究报告中风险增加患者颅和craniospinal辐射;然而,对于妊娠前三个月流产的风险没有区别(< 12周)这些治疗组之间25]。

3所示。后期治疗卵巢的影响

有一个年龄和原始卵泡的数量之间的关系在人类卵巢(2]。在怀孕5 - 6个月,毛囊的数量达到最大值约7×10⁶。之后,有一个指数下降约400发布的卵泡成熟的卵母细胞在生殖寿命。加速卵泡数量下降后发生35年,直到绝经期发生。这发生在西方世界的平均年龄为50.4岁(2,26- - - - - -30.]。

任何放疗或化疗将耗尽卵泡的数量和诱导损伤卵巢(2]。患者年龄的时候要么治疗卵巢损伤的风险增加有一个更大的原始卵泡的储备年轻患者(2,25,28]。它也表明,卵母细胞出现在老年患者更容易受到性腺的毒素(31日,32]。相应的均值冲销的放射剂量的卵巢12岁被估计为18 Gy相比9.5 Gy 45岁33]。

4所示。直接放射治疗卵巢

额外的从lumbar-sacral散射辐射,卵巢也可以直接辐照作为腹部的一部分,盆腔或全身辐照。卵巢功能早衰可能采取的形式是急性卵巢衰竭(AOF),期间有卵巢功能的丧失或癌症治疗完成后不久,或者过早绝经,更年期定义为小于40年幸存者保留卵巢功能治疗后(28,33]。卵巢功能早衰的特定风险直接辐射卵巢后网站和剂量依赖性28,34]。Stillman et al。35]报道卵巢衰竭的34个幸存者都卵巢外的腹部辐射领域,14%的35岁的幸存者卵巢辐射场的边缘,和68%的25个幸存者都卵巢完全在辐照领域。先前的研究已经表明卵巢> 10 Gy与高剂量AOF的风险,尤其是剂量> 20 Gy与率最高,超过70%的队列研究的3390名幸存者发展AOF [34]。最近,剂量低至5 Gy卵巢被确认为一个重要的危险因素没有怀孕,可能是由于卵巢衰竭(17]。LD的₅₀(卵母细胞)的辐射剂量需要杀死50%的人类卵母细胞被估计为< 2 Gy [25,28]。

5。化疗

卵巢损伤的风险影响因素在儿童接受化疗包括特定的代理,代理的数量,和累积剂量(4]。一些化疗药物在高剂量时认为是对年轻的卵巢,包括烷基化剂有毒,顺铂甲基苄肼,亚硝基脲(CCNU和BCNU) (2,36]。目前还没有数据阈值剂量导致卵巢衰竭,尽管它已经指出,暴露在任何年龄或甲基苄肼环磷酰胺13和20年之间是独立的风险因素AOF [34]。此外,环磷酰胺和CCNU已经怀孕的风险较低有关,与生育率随剂量的增加这些代理(17]。烷化剂增加分数(基于烷基化剂和累积剂量)的数量也已被确认为一个风险因素对非手术过早绝经期(34)和降低生育率,5149名幸存者的一项研究表明烷化剂的三个和四个相关的观察到较低的患者相比,怀孕的风险没有烷化剂接触(17]。

6。结合放疗和化疗

辐射到卵巢和化疗带来的最大风险卵巢衰竭(25,28,37- - - - - -39]。在患者接受烷基化剂+ abdominopelvic辐照,30 - 40%估计开发非手术过早绝经期(37,39]。

7所示。卵巢储备功能评估

7.1。激素标记

缓慢而稳定的补偿上升早期卵泡期促卵泡激素(FSH)历来是作为准更年期,卵巢储备的标志28,40]。然而,除非明显升高早期卵泡期FSH作为一个孤立的测试不是一个敏感的早期卵巢储备下降的标志(28]。一些女性可能会经历短暂FSH升高无关的毛囊,从而增加过早绝经的潜在错误的假设。Inhibin-B是另一种荷尔蒙标记已提出评估卵巢储备。它是由毛囊后招聘在卵泡期早期,已经被证明可以减少与年龄和卵巢功能早衰(40,41]。然而,这是一个相当晚的标志减少毛囊储备水平并不随着年龄的增长逐渐减少(40]。

antimullerian激素水平(抗苗勒氏管激素)更反映preantral毛囊的数量,因此一个标记的卵母细胞池(28,40,42,43]。抗苗勒氏管激素水平在生育年龄的女性似乎有一个更大的敏感性和特异性卵巢储备FSH和inhibin-B [40,44]。卵巢周期的水平是独立的阶段,不应该改变月经周期之间的显著水平的反馈机制不依赖于HPO轴(28,40,42- - - - - -44]。重要的是,抗苗勒氏管激素水平稳步下降随着时间的推移,经常会在其他卵巢衰老发生的标志42]。有一个证明年龄相关性减少30年后,抗苗勒氏管激素水平下降低于0.086μg / L信号更年期(45]。虽然一个有前途的卵巢储备的标志,其功效评估过早绝经期和怀孕的机会在年轻患者癌症治疗不是很成熟,和需要更多的数据。

7.2。超声标记

经阴道超声对卵巢体积和窦的卵泡总数的评估(AFC)无创、准确的测试卵巢储备既表现出与年龄相关的下降(28,40]。意思是绝经前子宫的4.9厘米³相比平均绝经后的2.2厘米³已经确定(46]。意思是亚足联15 25 - 34岁,减少在41-46 4岁(47]。亚足联也被证明与等离子体的抗苗勒氏管激素水平(关联紧密48]。

8。选择保存生育能力

有两种主要的方法来保护女性的生育率儿童癌症幸存者,即卵巢组织冷冻保存,卵母细胞和胚胎,干预措施减少癌症疗法对卵巢的影响(49]。在这些方法中,建立了实践和实验策略。

8.1。低温贮藏

胚胎冷冻保存的主要方法建立生育保存,每胚胎移植交付率介于10 - 40%取决于女性伴侣的年龄和卵母细胞质量(49,50]。然而,此选项是儿童价值有限的病人必须postpubertal和有一个伙伴或使用捐赠者的精子。这个过程还需要至少一个卵巢刺激周期化疗时不可能需要立即开始或刺激禁忌是由于皮下肿瘤(49,51,52]。

相比之下,卵母细胞冷冻保存可能会利用一些少女,因为它不需要合作伙伴或捐赠精子。然而,该方法也需要使用卵巢刺激(53),它的成功依赖于卵母细胞的总数检索(< 10卵母细胞与最小的机会怀孕),在性未成熟的患者往往会比较困难54,55]。卵母细胞冷冻保存技术的不断进步和胞浆内精子注射(ICSI)的使用似乎提高了成功率(53,54]。在进行了一项前瞻性随机对照试验(RCT)史密斯et al。56),卵母细胞生存,受精,建立妊娠后明显高于玻璃化/变暖而冻结/解冻。在另一个随机对照试验(57)使用玻化卵母细胞受精和胚胎发育率紧随其后ICSI走近,新鲜ICSI后卵母细胞。卵母细胞的冷冻保存也被描述与卵巢组织冷冻保存(OTC)在青春期前的女孩,即任何窦的毛囊观察卵巢表面活检时吸气,体外成熟和低温贮藏55,58]。因此,陶醉et al。58)能够同行11成熟卵母细胞从三个青春期前的女孩5岁8和10年。

卵巢组织冷冻保存保存生育能力的唯一方法是在青春期前的女孩49,51,53,59),也可以利用在女孩没有足够的时间进行卵巢刺激卵母细胞和胚胎冷冻保存(49,51,53,57]。通过腹腔镜卵巢皮质组织是收获没有准备,低温贮藏使用标准slow-programmed冻结,reimplanted到盆腔(直视的网站)或异位的网站一旦患者在缓解期(51]。选择潜力更大的生育率在青春期前的女孩由于原始卵泡的密度更大收获的组织(54,55]。这个过程还会带来额外的好处,卵巢组织内源性激素的生产,以及避免激素治疗骨骼健康维护。到目前为止,已报告十活产frozen-thawed直视再植术后卵巢皮质收获从postpubertal女孩55),尽管这些怀孕的起源不像绝大多数病人有明确的证明恢复排卵卵泡生长和(55]。场外交易的风险包括外科手术是风险。另外一个问题就是再植术的主要肿瘤和/或恶性转变reimplanted组织,可能与白血病、神经母细胞瘤,伯基特淋巴瘤是常见的在儿童和metastasise卵巢(49,53),虽然冻存卵巢皮质的组织学分析和进一步的方法监测微小残留病近年来开发(55]。

8.2。干预癌症治疗引起的损害降到最低

换位的卵巢(卵巢固定术)以外的领域的辐射可能减少卵巢执行辐射剂量的5 - 10%,如果卵巢原位保持(60]。卵巢可以被重新安置的骨盆外,在盆腔照射的情况下,或者,在craniospinal照射的情况下,固定横向尽可能从脊柱55]。保留卵巢功能后卵巢固定术骨盆外报道[16 - 90%之间49,54];宽阔的变化是由于无法计算,防止分散,结合化疗和不同的辐射剂量49,54]。这种方法的缺点是需要发生的入侵过程时病人癌症治疗计划。此外,卵巢衰竭可能发生如果卵巢不转置足够远或者如果他们回复到最初的位置或者卵巢的血管供应是影响手术(49]。之前需要考虑额外的问题执行extrapelvic卵巢固定术包括问题实现自发的怀孕和困难与卵母细胞体外受精(IVF)检索,除非另一个程序执行到卵巢回骨盆(49,53];这个问题通常是避免在颅侧卵巢固定术的辐照的解剖关系维护与子宫和输卵管卵巢(55]。通常,卵巢活检和转位是接受联合疗法的患者同时进行。

促性腺激素(促性腺激素释放激素类似物)都被认为是chemoprotective代理。的确切机制仍不清楚,尽管提出,抑制垂体促性腺激素与后续生产减少卵巢滤泡细胞分裂和生长呈现毛囊更不易受到细胞毒性药物(49]。他们在青春期前的女孩是hypogonadal使用是有限的。到目前为止,使用促性腺激素类似物的证据是有争议的。有几个病例系列和小群组研究声称好处(61年- - - - - -63年),和一项荟萃分析显示这种技术的好处;然而,当仅包括高质量的研究,结果不重要64年]。最近的一项随机研究49乳腺癌患者随访30个月另外发现卵巢衰竭的发生率[没有区别65年];然而,正在进行前瞻性多中心研究预期结果。

9。晚期放射治疗子宫的影响

辐射到子宫可以损害子宫功能,导致子宫体积减少,子宫肌层的弹性降低,一些子宫血管损伤(4,25,66年- - - - - -68年]。虽然数据阈值剂量子宫功能障碍是有限的,早期的研究报道减少子宫长度、雌二醇治疗,子宫内膜厚度差和缺乏子宫动脉血流多普勒超声可检测的患者14-30 Gy的辐射子宫(67年,69年,70年]。子宫功能障碍的风险增加较高的辐射剂量和字段涉及更大的子宫体积(4]。辐射在青春期之前也一直与不可逆损伤子宫有关,与青春期前的子宫形态观察postpubertal患者(68年]。

成人子宫体积减少,血液供应可能限制胎儿生长和胎儿的术语(22]。有一个交付低出生体重婴儿的风险增加(< 2.5千克)在患者腹部/骨盆辐射[22,23,25,71年- - - - - -73年]。病人接受> 5 Gy辐射的子宫也明显更可能提供小胎龄的后代(胎龄<第十百分位)(25]。更高频率的早产(< 37周)后腹部/盆腔放疗有另外报告(25,71年,72年,74年)最近的一项研究观察2倍的早产风险的351名幸存者接受腹部辐射(22]。还有一个流产的风险增加(22- - - - - -24),Reulen等人报告在怀孕中期的风险特别高(22]。

在一项研究中接受放射治疗的患者39骨盆死产的风险显著增加剂量> 10 Gy观察(75年]。此外,剂量低至1.0 - -2.49 Gy观察到显著提高女孩初潮之前治疗的风险(75年]。虽然子宫体积和血液供应减少的确切机制对死产是未知的,它是可能的,这些影响可能增加胎盘和脐带异常的风险(75年]。

10。结论

虽然有个体易感性,儿童癌症治疗的后遗症可以预期在女性生殖系统的儿童癌症幸存者在他们的生殖生命。女孩接受辐射HPO轴有不正常的月经初潮时间和怀孕的风险后遗症包括流产和植入失败导致不孕。幸存者接受化疗或放疗影响卵巢储备也是卵巢功能早衰的风险。女性子宫功能障碍后放射治疗妊娠并发症的风险包括流产、低出生体重和small-for-gestational-age婴儿早产、死胎。

这些发现咨询和管理具有重要意义。女孩和他们的家人应该建议关于选择生育保护、异常的可能性发育期的进展和月经失调。女性卵巢功能早衰的风险应该建议不要推迟生育,生育率评估卵巢储备的推荐专家咨询。怀孕的幸存者有辐射在高危产科子宫应该管理单位。

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