文摘

背景。多发性硬化(MS)是一种自身免疫性疾病,其特征是炎症和中枢神经系统的髓鞘脱失通常包括视神经即使只有20%的患者体验视神经炎(上)。客观的。本研究旨在比较视神经视网膜结构和功能之间的MS患者和健康对照组(高碳钢),评估视神经改变女士在1年随访,并分析其与疾病的相关性持续时间、复发、残疾程度,不同的亚型。方法。这是一个前瞻性群组研究涉及医学患者58的眼睛。视神经功能评估最佳矫正视力(BCVA),对比敏感度,和P100潜伏期,而视网膜结构评估GCIPL和RNFL厚度测量和光学相干断层扫描(OCT)和眼底摄影。结果。MS组BCVA较低( ),对比敏感度( ),意味着GCIPL厚度( ),和平均RNFL厚度( )HC。在6 - 12个月的观察,GCIPL和RNFL(鼻象限)的MS患者显著降低( 和 ,分别)。疾病持续时间和复发的数量与延迟P100潜伏期(r=−0.61, 和r=−0.46, )。GCIPL和RNFL比名RRMS spm亚型的稀释剂。结论。医学患者的视神经视网膜结构和功能比那些正常的个体。GCIPL和RNFL稀疏发生在6和12个月,但不与疾病持续时间、复发的数量和程度的残疾。

1。介绍

多发性硬化(MS)是一种慢性的免疫介导性疾病,中枢神经系统影响全球250万人(1]。MS的患病率在印尼是0 - 5每100.000个人,年龄在20岁到40岁的女性发病率最高(2- - - - - -4]。虽然被认为是一种罕见的疾病,女士nontraumatic神经系统残疾的主要原因在年轻人口(1]。数据在印尼女士很少报道。在印度尼西亚的一项研究表明,临床特点的女士通常类似于MS患者在西方国家。在印尼最亚型的发现也名RRMS [2]。

炎性脱髓鞘病变在女士经常涉及到视觉通路(5]。尽管只有20%的女士病人显示视神经炎(上),尸检研究显示,94 - 99%的患者可检测女士视神经病变即使没有任何视觉症状(6,7]。鉴于其敏感性损害在疾病的早期阶段,视觉措施的焦点最近的研究评估的进展[女士8- - - - - -10]。

许多工具和技术开发将视觉神经的结构和功能,可以提供临床有意义的信息(女士10- - - - - -12]。视网膜的结构成分可以观察到使用光学相干断层扫描(OCT),而函数可以通过视觉诱发电位(VEP)的测试评估(8,11]。据25-Item国家眼科研究所Neuro-Ophthalmic视觉功能问卷(NEI-VFQ-25)和问题的补充,最常见的视觉症状包括视力下降和对比敏感度女士(12]。后者可以观察到使用Pelli-Robson图表。

视神经炎的发病机制还不清楚。最近的一项研究表明,轴突损伤,与髓鞘脱失,是永久性视力丧失的主要因素(13]。它是反映在视网膜神经纤维层(RNFL)厚度,最内层视网膜层由nonmyelinated视网膜神经节细胞的轴突(RGCs) [13]。10月提供敏感性75%,特异性81%监控轴突和神经元损失的女士RNFL厚度(14]。MS患者的研究表明,RNFL厚度较低比正常个体和减少10-40毫米后3 - 6个月内急性发作(11,15,16]。最近的发现表明神经节细胞内网状层(GCIPL)是更准确的描绘也演示了一个女士的发展更好的相关性与视觉功能障碍[不太敏感的神经炎症17,18]。

VEP作为一种方法来评估视神经通过记录的功能电刺激后变化(11]。的敏感性和特异性,在女士是60.7%和80.5%,分别。另一项研究中报道的VEP灵敏度更高(90%19]。在女士的典型发现VEP测定P100潜伏期延长不管任何事先集(11]。

先前的研究已经研究视神经视网膜结构和功能之间的关系与疾病持续时间、复发、亚型,和女士的残疾程度,讨论犹豫et al ., RNFL变薄和GCIPL受到疾病持续时间和主要发生在疾病的早期阶段(20.]。在另一项研究中,一个重要的协会之间只发现颞RNFL和疾病持续时间(21]。女士的发展似乎遵循复发,但没有证据证明复发原因进展(22]。一个多中心的研究表明,RNFL厚度低于二级进步的类型(spm)复发缓和类型(名RRMS) [23]。RNFL GCIPL,对比敏感度也会影响扩大残疾状态量表(eds)评分与GCIPL与eds最强协会(24- - - - - -26]。RNFL厚度低于88μm是与eds进展的风险增加三倍,3年(27]。

在我们之前的研究中,我们发现,GCIPL RNFL,视力患者视Neuromyelitis谱系障碍(NMOSD)低于患者[女士28]。这三个参数与疾病持续时间也具有负相关性,而复发是唯一参数显示与其他变量没有联系。本研究的局限性是缺乏健康对照组。

考虑到信息,本研究的目的是:(1)比较视网膜结构和视神经多发性硬化症患者和健康人之间的函数,(2)评估视神经视网膜结构和功能的改变的MS患者1年随访,和(3)和疾病持续时间探讨视觉参数之间的关系,复发的数量,和女士的残疾程度。

2。材料和方法

2.1。设计和参与者

这是一个前瞻性群组研究时间为1年,从2018年9月至2019年4月开始。参与者招募从神经学诊所医生Cipto Mangunkusumo总医院连续使用一个非随机抽样方法。符合条件的患者必须签署一份书面同意之前参与这项研究。这项研究是医学院伦理委员会批准的印尼,是由Hibah皮塔饼2018 DRPM印尼(皮塔饼/ 214颗/ 2018)。

总共102只眼睛从32 MS患者和22日正常个体进行评估基线,6个月和12个月。我们使用我们的以前的研究数据(220眼)110例正常个体的VEP控制(28]。所有的目光都分为三个群体:多发性硬化症(58眼)、健康控制10月(44眼),并健康控制(110眼)。

2.2。包含和排除标准

入选标准是:(1)年龄18 - 60岁,(2)提供一个书面同意包含所有测试包括在这项研究中,和(3)会议诊断标准的女士(暴露组)或最佳矫正视力(BCVA) 20/20(健康控制)。

排除标准:(1)经历在6个月内在入学之前,(2)有其他类型的视神经病变(缺血性、感染、遗传、压缩/渗透,有毒的,和创伤),(3)有其他眼科疾病(屈光不正> 6度(D),青光眼),(4)有糖尿病,II级高血压,或肥胖(体重指数≥40公斤/米²),(5)有一个吸毒的历史与眼部的副作用,如羟氯喹和乙胺丁醇。

2.3。数据收集

记忆、体格检查和神经系统检查所有参与者进行。混淆的疾病和条件被排除在历史和物理考试。眼内压(IOP)测定在双眼Schiotz眼压计,使用pantocaine 0.5%作为麻醉剂。人口统计数据(性别和年龄)、残疾状况(eds)和复发的数量记录。我们分析视神经结构使用10月和视网膜眼底图像,和函数中,我们使用VEP (p - 100延迟)。

最佳矫正视力(BCVA)使用斯内伦视力表,评估和对比敏感度测定单眼使用Pelli-Robson图表。所有的测量都重复在6 - 12个月。得到了一些数据从病人的医疗记录BCVA以来,对比敏感度,10月,和眼底摄影是我们常规在诊所临床评估的一部分。VEP测定健康的控制中,我们使用辅助数据从我们先前的研究Wijaya et al。29日]。

2.3.1。光学相干断层扫描和视网膜眼底图像

我们使用卷HD 5000年10月与视神经盘立方体200×200协议和黄斑立方体512×128协议。RNFL厚度测量是由经过认证的眼镜商。参与者被扫描瞳孔扩张中得到tropicamide 1%。每只眼睛的眼底照片拍摄使用Kowa VX-10眼底相机。由此产生的图像是蒙面2专家审查通过基于同意操作定义。如果之间的任何差异发生2评论者,第三人将作出决定。

2.3.2。视觉诱发电位

VEP测定单眼上两只眼睛和考德威尔塞拉峰会和24英寸液晶优派VT2216-L监控校准的数字。VEP被神经生理学解释。

2.4。统计分析

在描述性分析,定量变量提出了在正态分布数据的平均值和标准偏差或非正规的分布式数据的中值和范围。使用SPSS 20.0版进行了统计分析。数值变量进行正常测试之前进行进一步分析。在变量的参与者被多次测量,数据分析使用重复方差分析如果正常分布。否则,弗里德曼测试使用。我们使用了T-independent测试比较平均分数相同的变量正态分布数据从两个不同的组或Mann-Whitney为非正态的分布式数据。测试相关,我们使用皮尔逊相关系数为正态分布的数据,否则枪兵的相关公式。评估定性变量之间的协议,并确定两个评论者,我们使用了kappa系数。Kappa系数是可以接受的,如果值> 0.8 (30.]。建立了统计学意义 。

3所示。结果

3.1。基线特征

最初,32 MS患者的研究。四眼排除是由于严重的眼球震颤和其他四个高度屈光不正≥6度,产生共58的眼睛。除此之外,有一个缺失的数据在GCIPL健康对照组为10月10月(HC)由于记录错误。VEP健康控制(HC VEP),我们使用数据从我们先前的研究110年Wijaya包括正常的参与者(220眼)(29日]。两个女士的基线特征和健康对照组中描述表1。一般来说,组织均匀,除了女士之间的性别比例组并HC ( )。比男:女1:5同少数民族分布、爪哇语(26.7%)、中国血统(23.3%)、巽他语10%,万鸦老,Minang Betawi 6.7%,塔克3%。没有差异的百分比视神经炎这些民族之间出现。

我们确定了58眼入口访问(基线),但只有34眼睛可以在6个月的评估。一个参与者是排除了60年的第二次测量时,剩下的是失访。在12个月里,只有10例(20眼)返回过去的测量。一个病人(2眼)死了,6例(12眼)不能让它去医院。

3.2。之间的视神经视网膜结构和功能比较MS患者和健康对照组

我们发现基线视神经视网膜结构和功能低于健康对照组,女士明显薄GCIPL和RNFL(在所有部门除了鼻象限)和长P100延迟。视神经萎缩是只看到女士组的百分比为42.6%。见表2。

3.3。变更视神经视网膜结构和功能在MS患者6和12个月

表3总结了功能评估获得的基线,6个月和12个月。没有观察到显著变化BCVA和对比敏感度。与此同时,P100潜伏期显著延长12个月相比,6个月(124.43±19.13 vs 110.07±19.97, )和基线(124.43±19.13 vs 116.63±19.19, )。

在基线,23岁的58眼眼底照片出现视神经萎缩。六个月后,在34个眼睛被扫描,六个以前正常的眼睛恶化到视神经萎缩,其中两个有,另一个两个从来没有也没有复发。这些发现都被从四个27-47岁女性病人被诊断患有名RRMS 6年6个月。他们的eds得分从1.0到6.0不等。另一方面,一只眼睛表现出复苏视神经萎缩,来自于一位22岁的女性没有之前。她被诊断出患有名RRMS 7.5年,经历3复发。她的eds得分为2.5。之前12个月,一个正常的眼睛观察了视神经萎缩从29岁女名RRMS和没有的历史。她被诊断出患有女士6年6复发和eds得分为1.5。

见表4目前的研究显示,减少GCIPL厚度在MS患者1年多最突出的变化观察基线和12个月的评估(70.89±10.60 vs 67.95±11.12, )。显著变薄被发现在所有象限,除了上级和superotemporal象限(图1)。superonasal象限,之间的显著差异被发现6 - 12个月的评估(69.88±12.65 vs 68.05±12.90, )。inferonasal象限,0 - 6个月之间的差异指出评估(70.28±12.74 vs 68.65±12.65, )和0 - 12个月的评估(70.28±12.74 vs 67.41±13.75, )。劣质和inferotemporal象限,之间的显著差异是观察0 - 12个月的评估(69.35±11.06 vs 66.45±11.68, ;71.83±10.12 vs 68.36±10.49, )。

GCIPL相比,一个显著差异在RNFL厚度只在鼻腔象限与0 - 12个月评估,增加厚度在12个月略有下降后6个月。

3.4。相关分析的视觉参数,疾病持续时间和数量的复发

复发的数量呈负相关,GCIPL superonasal象限(厚度 ,r=−0.29),inferonasal ( ,r=−0.30),意味着RNFL厚度( ,r=−0.28)。eds得分呈负相关,意味着GCIPL superonasal inferonasal、伪劣象限厚度。此外,eds RNFL厚度呈负相关的劣质象限( ,r=−0.34)。

我们发现,利率的变化对P100潜伏期,RNFL厚度,GCIPL厚度在整个研究相对稳定。在相关性分析中,变化的速度在P100潜伏期被证明有负相关疾病持续时间(r=−0.61, )和复发的数量(r=−0.46, )。

3.5。比较的亚型女士视神经视网膜结构和功能

所有32个女士的参与者包括在这项研究中,25例(78%)属于复发缓和亚型(名RRMS)和7例(22%),二级进步亚型(spm)。没有观察到显著差异名RRMS与spm在视力方面,对比敏感度,P100潜伏期,眼底图像。GCIPL spm的眼睛明显厚度薄名RRMS眼睛相比平均和独特的象限(见表5)。同样,RNFL厚度显著低于比名RRMS spm,除了鼻象限。

3.6。对比的视觉参数基于历史的视神经炎

在目前的研究中,据报道在17眼(MS-NO),而另一个41的眼睛没有的历史(MS-NNO)。MS-NO发现没有明显的改变,几乎所有的视觉参数超过1年随访(对比敏感度视力,RNFL, P100延迟,和眼底图像)。唯一有意义的变化是观察inferonasal GCIPL厚度0到6个月之间,它显著增加(67.62±16.99 vs 70.33±17.23, )。眼底照片,结果MS-NO组在整个研究相对稳定。最初有8眼睛正常眼底图像和7眼睛在基线与视神经萎缩。在6个月,2之前正常的眼睛发达视神经萎缩。

MS-NO相比,我们观察到显著差异的P100潜伏期GCIPL以及MS-NNO在1年。P100潜伏期显著延长12个月相比基线(128.20±18.96 vs 113.13±20.25, )和6个月(128.20±18.96 vs 114.70±17.44, )。关于GCIPL,重大的改变观察(1)介于0和6个月的下颞象限(73.41±8.67 vs 70.52±8.97, )和superotemporal象限(72.17±8.36 vs 69.56±8.72, )和(2)0到12个月之间inferonasal象限(71.12±11.20 vs 65.19±10.65, ),劣质象限(70.80±9.70 vs 65.31±9日10日 ),和平均GCIPL (72.22±9.26 vs 66.81±8.9, )。

眼底照片而言,正常的比例和视神经萎缩MS-NNO往往随时间减少。开始时,23岁的眼睛正常眼底的外表而16眼视神经萎缩。在6个月,2例(4眼)视神经萎缩(见表6)。他们是47名RRMS患者和27岁。他们的疾病持续时间、复发,和eds得分如下:6个月,3年;没有复发,复发6;1.0、6.0。相比之下,1眼,恢复正常眼底视神经萎缩。这只眼睛扫描从22岁女名RRMS患者疾病的持续时间7.5年和2.5的eds得分。在12个月的评估,1眼视神经萎缩是评估从一个29岁的女性疾病与名RRMS 6年时间,1.5 6之前的复发,eds得分。

4所示。讨论

4.1。视觉参数女士和健康对照组

我们的研究显示,患者有显著降低BCVA女士,对比敏感度,GCIPL, RNFL,不再P100潜伏期比健康对照组,与之前的研究相一致12,24,31日]。GCIPL稀疏MS患者可能是由于微观视觉神经炎症过程,在视网膜神经节细胞(RGCs)神经退化的风险更大。因此,GCIPL变薄率更快的病人表现出疾病活动的证据(32]。

在我们的研究中,RNFL变薄是明显的在每个部门除鼻象限,确凿的皮莱等人的研究。31日)这表明鼻象限是最耐RNFL损失。另一方面,颞象限是最容易受到伤害,可能最早和视觉功能障碍的主要表现33]。而这一现象的确切原因尚不清楚,一个合理的解释是颞RNFL象限主要由小型parvocellular papillomacular包内轴突。较小的轴突是否更容易损害是未知的,但他们可能有一个低效率的remyelination过程比更大的轴突34]。此外,根据先前的研究,时间从其他象限RNFL有不同的发展模式。巩膜的扩张在这发展使神经纤维分布在一个更大的表面积,导致颞RNFL的早期变薄。这种模式不发生在鼻象限厚度较高(35]。

我们还发现显著延迟P100潜伏期在MS患者中,据报道在以前的研究(11,36,37]。MRI相比,VEP更敏感的检测视神经髓鞘脱失女士但不够敏感,证实诊断。在疑似病例,没有证据表明,延迟延迟的P100可能表明视神经髓鞘脱失和建议女士的事件38]。

与健康人相比,医学患者有更高的视神经萎缩。在某些情况下,可能会导致视神经萎缩从先前发生的严重的炎症扩散地或暂时39]。

4.2。评估的视觉参数组女士在1年

所讨论的Chatziralli et al .,视力恢复后6个月内几乎完全是一个集(11]。同样,对比敏感度有相同程度的提高6 - 9个月后,传导阻滞引起的水肿和炎症已经澄清了40]。在目前的研究中,我们排除了史的患者在6个月前注册这也解释了为什么我们没有获得显著差异在视力和对比敏感度在MS组在整个研究。

VEP的结果我们的女士参与者符合先前的研究报告的P100潜伏期延长急性发作后3个月,持续了1年(40,41]。另一项研究表明,VEP异常可能仍然被发现后≥1年但减速的利率将会下降42]。

在我们的分析中,GCIPL以及劣质的平均值,inferotemporal inferonasal, superonasal象限在MS患者有效的减少了1年。这一发现支持其他研究,皮莱(31日]和Rebodella [43),他也报道,supero inferonasal象限异常率最高。所讨论的史等。44),变薄区主要发生在中心凹鼻伪劣0.42毫米1.98毫米圆形面积(直径= 1毫米),称为M区(女士)。M区可能在parvocellular演示papillomacular包的参与途径。根据病理研究,这是真的,小轴突受损,此外,线粒体功能障碍也起到一定的作用在女士和M带的位置是类似于线粒体视神经病变(44]。

在这项研究中,我们只发现了一个显著RNFL稀释鼻象限与0 - 12个月的测量是矛盾的先前的研究(31日,45]。在一项由Garcia-Martin et al。45),最大RNFL亏损superonasal和inferotemporal象限。相比之下,一个进步在上级和鼻象限0到6个月之间,6 - 12个月,分别。这增加可能是由于astrogliosis导致虚假的增厚RNFL [18]。因此,astrogliosis可以阻碍10月在测量RNFL厚度的准确性。

我们还观察到在视神经萎缩的比例增加6和12个月。无论高辍学率,仅6个月,6眼,发达视神经萎缩。因此,可以肯定地说,增加的比例是由于疾病本身的发展,而不是消耗的偏见。视神经盘是视神经的入口点是由许多轴突。在女士中,轴突退化负责开发过程中观察到的视神经萎缩眼底镜检查(39]。

4.3。视觉参数之间的相关性、疾病持续时间、复发和MS患者的残疾程度

我们的分析表明,GCIPL (superonasal inferonasal象限)和平均RNFL与复发的数量负相关。同样,GCIPL (superonasal, inferonasal,劣质象限)和RNFL(劣质象限)表现出负相关与eds分数据以前的研究(26,32]。皮莱et al。31日)报道,RNFL < 88μm是与eds分数增加三倍,在3年。与以往的研究不同,我们没有发现10月措施之间的相关性和疾病持续时间(11,21]。然而,P100潜伏期显著相关疾病持续时间和复发的数量。Bennetto et al。22)也报道了类似的发现,但他的研究需要进一步统计分析做出结论。根据伦敦安大略队列研究,高复发频率在第一个2年相关eds得分较低(46]。

在1年的评估,我们发现GCIPL和RNFL变更发生在一个恒定速率比P100潜伏期,前6个月或在接下来的几个月。我们的研究结果出现矛盾与亨德森等的研究。21),得出的结论是,RNFL稀疏不遵循线性发展。他们建议RNFL损失速度发生在病程早期,当亚临床炎症脱髓鞘。

4.4。女士亚型之间的视觉差异的措施

我们观察到显著差异GCIPL和RNFL厚度名RRMS和spm在基线。这一发现表明,神经退化,轴突和神经节细胞损失,发生在女士更快进步的阶段,不管疾病持续时间,年龄,和以前的历史47]。然而,一个不同的发现是由犹豫et al。20.),RNFL的显著差异(但不是GCIPL)观察2年以上女士名RRMS与进步。换句话说,尽管神经元和轴突损伤发生在复发事件,只有少数继续恶化在进步的阶段(21]。在名RRMS,汇款阶段为remyelination过程提供了机会。然而,在spm,脱髓鞘和轴突退化发生没有汇款阶段,支持这一事实spm更严重的损害。因此,它可以看到开始的结构和功能在临床上spm不如名RRMS视神经。

4.5。以前的历史影响视觉参数

我们还进行了调整分析基于病人的历史。MS-NO子群,GCIPL似乎变厚超过12个月但显著差异被发现只有在inferonasal象限。其他参数只显示微妙的变化可能是由于参与者处于缓解期,没有急性发作在研究[31日]。此外,如果我们看整个样品不管以前,显著变薄是在每一个象限。因此,可以得出结论,MS-NO子群之间的相对稳定的视觉措施因为样本量不足,假设参与者在研究了厚GCIPL比那些辍学了。

MS-NO相比,10月措施的显著差异在MS-NNO群造成的损失可能是由于轴突前亚临床GCIPL[上,留下了一个深刻的表现31日]。延迟P100潜伏期在这一组符合皮莱等人报告了类似的结果在眼睛没有在6个月的历史(11]。在可疑的情况下,女士在VEP异常测量说明了脱髓鞘视神经和提供信息的过程开发(女士38]。

5。结论

总之,本研究表明,医学患者视力和对比敏感度较低,薄GCIPL和RNFL厚度(在鼻腔象限除外),和更长的P100潜伏期与健康人相比。GCIPL和RNFL稀疏发生在6和12个月,但不与疾病持续时间、复发的数量,和eds得分。GCIPL从0到12个月的变薄是更加突出与RNFL相比,它所示inferonasal,低劣,伪劣颞象限。GCIPL变薄和RNFL spm比名RRMS更糟糕。

5.1。强度和限制

在印度尼西亚,这是第一个纵向研究数据的多发性硬化症女士仍然稀缺。我们招募与年龄和性别匹配的健康对照组女士。视神经在各种参数给予更全面的评估结果。然而,我们的研究有潜力的局限性,包括小样本大小(部分原因是罕见的女士本身)和相对较短的随访期。因为它是一个队列研究,辍学是不可避免的。数据对于疾病持续时间和复发的频率是通过自我报告可能导致回忆偏倚。我们也没有分析残疾,影响因素,如在研究过程中收到的治疗。最后,我们的研究需要进一步统计分析与广义估计方程(gee)来识别疾病持续时间之间的相关性,复发,eds,视觉神经的结构和功能。

数据可用性

的数据支持本研究的发现可以从相应的作者在合理的请求。

伦理批准

本研究经伦理委员会批准,医学院印尼。所有的人类研究程序按照道德标准负责人体试验的委员会(机构和国家)和1975年的赫尔辛基宣言,就像2013年的修订。

同意

参与者已书面同意参与这项研究之前,有权拒绝参加而不受惩罚,如果他们的愿望。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者要感谢生物Multipel Sklerosis印尼(YMSI)参与本研究。这项研究是由Hibah DRPM皮塔饼2018年印尼(皮塔饼/ 214颗/ 2018)。