针对下一代测序确定单独的听力损失的原因在一个聋人家庭和变量p的临床表现。R161C突变SOX10

文摘

听力损失是最常见的人类感觉赤字。识别的遗传原因和genotype-phenotype相关听力损失有时是挑战性由于广泛的临床和遗传异质性。在这项研究中,我们针对下一代测序(上天)应用于解决听力损失的遗传病因在中国汉族家庭与多个家庭成员的影响。目标415 deafness-related基因的测序确定了杂合的c。481 c > T (p.R161C)的突变SOX10和纯合子的c。235 delc (p.L79Cfs3)突变GJB2作为独立的致病突变不同家庭成员的影响。的SOX10c.481C > T(p.R161C) mutation has been previously reported in a Caucasian patient with Kallmann syndrome that features congenital hypogonadotropic hypogonadism with anosmia. In contrast, family members carrying the same p.R161C mutation in this study had variable Waardenburg syndrome-associated phenotypes (hearing loss and/or hair hypopigmentation) without olfactory or reproductive anomalies. Our results highlight the importance of applying comprehensive diagnostic approaches such as NGS in molecular diagnosis of hearing loss and show that the p.R161C mutation inSOX10可能与临床表现广泛的变量。

1。介绍

听力损失是人类最普遍的感觉神经的损伤,影响着全世界超过十亿人(1,2]。在哺乳动物内耳耳蜗毛细胞(高碳钢),负责机械声波转换成电信号(3- - - - - -5),使听力的高碳钢非常重要的功能。许多先前的报道已经显示,高碳钢可以受伤由于遗传因素,噪音,耳毒性的药物,老化,或炎症6- - - - - -13];,据估计,50% - -60%的早发性听力损失是由于遗传因素(14,15]。根据协会与其他临床特征,大约有70%的遗传听力损失是nonsyndromic和30%的综合征。目前,超过100个基因nonsyndromic听力损失已确定,以及超过700个不同形式的综合征描述了听力障碍(16,17]。极高的遗传和表型异质性有时使基因的诊断听力损失具有挑战性。

突变SOX10与各种形式的相关综合征的听力损失。SOX10是一个转录因子参与细胞命运的决心和细胞谱系的发展,尤其是在形成和分化的神经嵴18]。各种各样的突变SOX10可能导致各种发育缺陷包括II型(二硫化钨,611584年人类)和IV型(WS4, 613266年人类)华尔登布尔氏综合症(WS)听觉、色素异常,后者也表现出短暂的阶段,巨结肠病(HD,人类142623)[19- - - - - -22]。最近,突变SOX10已确定在几个Kallmann综合症患者(KS, 308700年人类)耳聋,这特点是hypogonadotropic性腺机能减退,嗅觉缺失症和听力损失23- - - - - -26]。然而,它仍然是未知的,如果有一个特定的genotype-phenotype联系确定SOX10突变和Kallmann综合症。

在目前的研究中,我们应用目标门店识别的遗传病因学听力损失在一个中等规模的中国汉族家庭显然复杂的继承。在不同的受影响的家庭成员,我们确定了单独的基因隐性突变的原因GJB2基因和显性突变SOX10基因。尽管这一事实SOX10c.481C > T(p.R161C) mutation was previously associated with Kallmann syndrome, family members with this mutation in our study had either normal or only WS2 (hearing loss and hair hypopigmentation) phenotype, indicating a rather variable clinical manifestation.

2。对象和方法

2.1。学科和临床评估

渊源者(图1(一)IV-1)与两国深厚的感音神经性听力损失是通过耳鼻喉科学学系就读上海第九人民医院。II-1,其他四个科目(II1-1 II1-2和II-2)从四代家庭和100中国汉族正常听力控制也纳入本研究。临床评估包括详细的病史问卷和正在进行体检。听觉评估进行的所有参与者,包括耳镜检查的检查,耳声排放(声发射)、听觉诱发电位(aep),或纯音测听。高分辨率计算机断层扫描(CT)扫描进行颞骨的渊源者IV-1。的嗅觉被自我评估,质疑,或嗅觉测试。从渊源者收集的血液样本是和她的家人,和总DNA提取外周血白细胞使用标准协议。

2.2。道德声明

书面知情同意了所有研究对象或其监护人。所有实验过程在本研究伦理委员会批准上海第九人民医院、上海交通大学医学院。

2.3。目标基因浓缩和大规模并行测序

基因组DNA的质量和数量进行凝胶电泳和分光光度法。图书馆是准备使用Illumina公司标准协议。有针对性的浓缩的415个基因的外显子和侧面拼接网站涉及感音神经性听力损失(基因的列表,请参阅补充表S1)完成使用MyGenostics Gencap™捕获工具(MyGenostics,巴尔的摩,医学博士,美国制造商的协议。浓缩库测序在Illumina公司500年NextSeq音序器。

2.4。生物信息学分析

高质量的阅读被映射到人类基因组序列(hg19) Burrows-Wheeler-Alignment工具,和GATK HaplotypeCaller是用于检测小插入或删除(InDels)和单核苷酸变异(SNVs) [27,28]。确定SNVs和InDels然后使用ANNOVAR软件[注释29日]。错义,转移,胡说八道,剪接变异体与未成年人等位基因 %被进一步审问候选致病突变。等位基因频率,我们使用1000基因组(http://www.1000genomes.org/),ESP6500 (http://evs.gs.washington.edu/EVS/)和ExAC (http://exac.broadinstitute.org/)数据库。一个工具陶醉(罕见的外显子组变异合奏学习者)被用来预测错义的致病性变异(30.]。ClinVar数据库和人类基因突变数据库(HGMD)被用来进一步注释已知致病变种。候选人的致病性变异后被解读为美国大学医学遗传学和基因组学(ACMG)标准和指南201531日]。

2.5。桑格测序

的候选人变体SOX10和GJB2基因是由聚合酶链反应(PCR)扩增Sanger测序和分析。PCR扩增的引物序列提供了补充表S3。

3所示。结果

3.1。临床研究结果

女性先证者VI-1诞生于nonconsanguineous父母(图1(一))。她没有通过新生儿听力筛查,进一步检查发现两国深厚的感音神经性听力损失(> 95分贝,图1 (b))。她的颞骨ct扫描显示轻微扩张后半规管的耳朵。检查在7岁时,她黑暗的彩虹,正常正常眼底眼,没有色素改变皮肤或头发。反乌托邦canthorum、肢体异常和巨结肠病缺席。神经系统检查是正常的。

渊源者的母亲III-2 prelingual,双边、深刻的听力损失。面试和视觉检查III-2色素没有发现缺陷和肌肉骨骼异常。父亲III-1听力正常,但据报道,开发一个白色栓在大约8岁,过早白发在20岁。祖母II-1有严重的先天性双边听力损失和报道额额发和过早花白的头发,因为大约15岁。所有家庭成员报告正常的嗅觉,嗅觉测试确认。III-2和II-1青春期正常和自然怀孕。

3.2。遗传分析结果

针对下一代测序415 deafness-related确定了纯合子基因c。235 delc (p.L79Cfs3)变体的GJB2作为母亲的听力损失的致病原因III-2(图2(一个))。在渊源者IV-1和她的父亲III-1,我们发现10和12罕见( 分别在公共数据库)异构产生的变异(补充表S2)。其中,c。481 c > T (p。R161C) variant inSOX10之前已经报道过导致Kallmann综合症在高加索患者32]。它替代守恒的精氨酸胱氨酸的高机动组(HMG) SOX10域(图2 (b))。这种变体基因分型结果中观察到的100年中国汉族正常对照组和破坏的预测与狂欢(硅片评估30.]。根据2015年ACMG指南,c。481 c > T (p.R161C)SOX10被列为可能致病(PS1 + PM2)。桑格在IV-1测序验证这种变体的存在,III-1, II-1,三人WS-associated表型(图2(一个))。

4所示。讨论

听力损失的原因极其异类,在世界许多地区,聋人往往彼此结婚形式相当复杂的聋人家庭(33- - - - - -40]。在这样一个家庭,我们确定了两个单独的基因导致的听力损失影响的不同成员,包括隐性c。235 delc (p.L79Cfs3)突变GJB2(III-2)和占主导地位的c。481 c > T (p。R161C) mutation inSOX10(III-1 II-1和IV-1)。而c。235delC (p.L79Cfs3)突变GJB2很常见,表现为东亚人,c。481 c > T (p.R161C)的突变SOX10更频繁,其临床表现不一致的在不同的报告32,41]。

在这项研究中,家庭成员的临床表现着c。481 c > T (p.R161C)的突变SOX10是不同的在三个不同的一代:典型WS2表型(听力损失和头发hypopigmentation)的祖母,头发hypopigmentation只有父亲,听力损失只有在渊源者。c。481 c > T (p.R161C)突变影响SOX10 HMG域,sequence-specific dna结合域,在硅片评估损害的预测。

相同的SOX10c.481C > T(p.R161C) mutation has previously been reported in a Caucasian patient with Kallmann syndrome, in whom the presence or absence of hearing loss and pigmentation defect was not described (Table1)[32]。Kallmann综合症是一种发展的疾病,它结合了先天性hypogonadotropic性腺机能减退与嗅觉缺失症42]。我们的病人表现出听力损失和头发hypopigmentation,但没有嗅觉缺失症或青春期延迟。这种表型差异表明,其他因素,如基因修饰符或表观遗传事件,可能导致KS表型的表达。迄今为止,SOX10c.481C > T(p.R161C) mutation has been identified in six patients from three families (Table1)[32,41]。听力损失在四个六个病人和似乎是一致的特性突变携带者,而性腺机能减退和嗅觉缺失症症状描述只有一个病人。

大部分的SOX10突变是私人和被确定在零星的情况下,很难与不同的疾病表型的基因型相关。在此,我们确定了KS-associatedSOX10突变的家庭二硫化钨,表明相同SOX10突变会导致对WS和KS。在超过80出版SOX10突变,三(p。Leu145Pro, p.Pro169Argfs117年,p.Glu189 )也发现了导致不同的表型(图3)[43- - - - - -87年]。需要进一步研究来澄清不完全外显率和高的表型变异的潜在机制所致SOX10突变。

我们的研究也表明,目标总会是一个强大的策略发现致病基因罕见,异构的障碍,例如听力损失。WS造成的SOX10突变可以像nonsyndromic听力损失在孩子不存在色素异常。针对门店有可能识别这类突变从而改善听力损失的管理孩子的遗传咨询和风险评估的亲戚。

数据可用性

数据支持本研究的发现和补充文件中可用的文章。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

吴皓负责概念化、资金收购,项目管理、监督、写作、审查和编辑。小玉玉和林Yun负责形式分析和调查。小玉玉负责初稿的写作。

确认

这项研究是由国家自然科学基金支持的中国(81730028 HW)和上海市科学技术委员会(14 dz2260300 HW)。

补充材料

补充表S1: 415 deafness-related基因列表包含在目标基因面板。补充表S2:候选人变异识别目标门店的渊源者VI-1和她的父母III-1 III-2。补充表S3:引物用于这项研究。(补充材料)

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