针灸的长期影响海马功能连通性与海马萎缩:aMCI随机纵向功能磁共振成像研究

文摘

背景。针灸已经用于治疗轻度的认知障碍(aMCI)多年来在中国。然而,连续针灸治疗的长期影响仍不清楚。客观的。我们旨在探索连续针灸治疗的长期效应在aMCI海马功能连通性(FC)。方法。五十健康控制(HC)参与者和28 aMCI患者静息状态功能磁共振成像(fMRI)在基线。然后28 aMCI患者分为针灸aMCI集团接受了针灸治疗6个月,和aMCI对照组收到任何干预。所有aMCI患者后第二个静息状态功能磁共振成像扫描完成6个月的针灸治疗。分析基于感兴趣的地区和双向协方差分析都是用来探索针灸对认知变化的长期影响和海马在aMCI FC。结果。aMCI显示降低HC相比,正确的海马FC与正确的/中间颞下回(ITG / MTG),左杏仁核,和右梭状回和FC增加两国在基线尾状。针灸治疗后,对海马FC与对ITG / MTG aMCI针灸组明显增强,但aMCI对照组继续下降。整个大脑FC分析显示增强左海马FC对ITG和右MTG aMCI针灸组相对于aMCI对照组。此外,FC的强度对海马体与对ITG基线是负相关的记忆成绩的变化aMCI针灸病人。结论。针灸治疗可以减轻认知能力下降的发展,可以提高海马FC ITG和MTG aMCI可能与弹性相关耐药对神经退化。这些发现提供了一个更好地了解针灸治疗的长期效应,在aMCI证实针灸的治疗作用。

1。介绍

遗忘轻度认知障碍(aMCI)被认为是阿尔茨海默病(AD)的前驱期(1]。据报道,约有11.1%的人口在70年和89年受到aMCI,其中每年约16 - 41%发展广告(2,3]。痴呆可以严重影响生活质量,是老年人死亡的主要原因,一旦发生疾病,目前没有治愈;广告在前驱期的早期诊断和治疗具有重要意义。针灸是中国传统医学的重要组成部分,已被用于治疗痴呆在中国多年来(4- - - - - -6其治疗效果)和潜在的机制吸引了越来越多的关注。

功能性磁共振成像(fMRI)提供了一种非侵入性方法探讨针灸效应的神经机制在不同的疾病,如帕金森病和失眠障碍(7,8]。越来越多的证据表明针灸作为一种有前途的治疗由调制MCI脑功能连通性(FC) (9- - - - - -11)和内在活动(12,13]。峰等人报道,针灸增强功能相关性与内存相关的大脑区域,包括海马体(HP)、丘脑和梭状回9在MCI患者。在其他的研究中,针灸可以纠正不正常连接的惠普(10)和减轻损失的小世界在MCI患者通过加强节点中心的惠普、中央后皮质和前扣带皮层。(11]此外,量化的低频波动的振幅(ALFF)、针灸调节内在cognition-related大脑区域活动,包括颞上回(STG)和惠普,MCI患者(12,13]。

在中国传统医学,结合几个穴位常用于针灸治疗。在中医的理论,如果关(4门)穴位,组成的双边风(合谷)和Taichong (Liv3),可以协调阴阳气血不通和规范提高认知能力。合谷和Liv3穴位,先前的研究已经证明了增加或减少的活动时间和额叶脑区在MCI和AD患者针灸后(14,15]。增加之间的FC左惠普和右额中回(生产厂)和之间正确的惠普和右颞下回(ITG)和STG也被证明在AD患者5]。

然而,这些早期的研究集中在瞬时的影响针灸,针灸的长期影响是很少报道。棕褐色等人对MCI受试者连续4周进行针灸和报道,针灸可以调节cognitive-related大脑网络,提高认知能力(4]。在目前的研究中,我们进行了针灸治疗aMCI患者6个月来探索其长期效果和长期治疗的神经过程。考虑到惠普最早的病理aMCI和惠普的活动似乎是调制通过针灸的瞬时效应,我们定义双边海马感兴趣的区域(roi)。我们假设在Si关穴位针灸会调节惠普的连通性和缓解aMCI患者的认知能力下降的进展。

2。材料和方法

我们使用一个随机单盲的临床试验, 灵活的阶乘设计,探讨在aMCI针灸治疗的长期效应。研究协议的研究伦理委员会批准的宣武医院(临床研究回顾2016 004)。

2.1。参与者

健康的控制(HC) aMCI患者招募参与者从社区招募而从北京首都医科大学宣武医院。目标和过程进行了详细的解释之前,收集所有的参与者和书面知情同意参与这项研究。

aMCI如下的标准:(1)符合核心临床标准规定的国家老龄研究所和阿尔茨海默氏症协会(16];(2)临床痴呆评定(CDR)得分为0.5分,得分至少0.5内存域;(3)在MRI海马萎缩;和(4)定期使用卡巴拉汀(12毫克/天)。

HC的标准如下:(1)没有投诉的认知变化,(2)体格检查中没有神经缺陷,(3)没有任何异常发现大脑核磁共振成像,和(4) 。

受试者排除下列条件发生时:(1)当前或之前的任何神经或精神疾病的诊断;(2)重大疾病,严重的视觉或听力损失;(3)禁忌症等核磁共振使用心脏起搏器和幽闭恐怖症;和(4)aMCI病人没有完成整个针灸治疗。

在这项研究中,我们定义的模式HP-FC和神经心理测量量表作为我们的主要结果的措施。在基线,所有参与者接受MRI扫描和神经心理评估与迷你精神状态检查(MMSE),蒙特利尔认知评估(MoCA), CDR和听觉动词学习测试(AVLT)。然后,aMCI患者随机分为两组,即aMCI针灸组和aMCI对照组。aMCI针灸组接受针灸治疗6个月而aMCI对照组收到任何干预。aMCI病人针灸治疗完成后,完成后续的功能磁共振成像扫描和神经心理评估与基线检查。神经心理学量表的测试是由一个指定有经验的神经学家,诊所被关闭和安静。

2.2。针灸干预

如果关穴位是有针对性的研究中(图1)。受试者在仰卧位和皮放下Si关穴位和70%的酒精消毒。每个针(银针直径0.30毫米和25毫米的长度)插入垂直深度约20毫米,手动旋转使用温和reinforcing-reducing方法带来针刺的感觉。针将保留20分钟,旋转5次。针刺的感觉,被称为“德气”在中国和一个有效的针刺的指标,包括麻木、肿胀、刺痛、肌肉无力的感觉。同时,针灸师也能感受到当地的肌肉收缩和包装的银针。针灸治疗了一周3次,4周为一门课程。两门课程之间的间隔是2周的休息,共有4个6个月的课程。

2.3。核磁共振数据采集

核磁共振数据得到使用3.0特斯拉扫描仪(三、西门子、埃朗根、德国)。所有的参与者被要求躺仰着耳机使扫描仪噪音,静静不动,闭着眼睛。泡沫填充了减少头部运动。首先,常规头部核磁共振扫描完成后,包括轴向t1影像扫描,t2影像扫描,fluid-attenuated反转恢复扫描,diffusion-weighted成像扫描,和冠状及矢状t1影像扫描。参数用来获得3 d t1解剖图像和静息状态功能磁共振成像图像与先前报道的(17]。静息状态功能磁共振成像图像获得使用echo-planar成像(EPI)序列:重复 ,回声的时间 ,翻转角度 ,的视野 , ,28轴向片, , ,的数量和 。3 d t1解剖获得图像magnetization-prepared快速梯度回波(MPRAGE)方法使用以下参数: , ,反转时间 , , , , ,176矢状切片,切片 。

2.4。核磁共振数据预处理和功能连通性分析

静息状态功能磁共振成像数据预处理与统计参数映射软件SPM12 (https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm),seed-to-voxel相关分析进行了使用功能连通性(康涅狄格州)工具箱v17f [18]。在丢弃前10的功能图像之后,剩下的229张图片的每个主题接受slice-timing修正和调整。所有科目包含在目前的研究表现出头部运动小于3.0毫米的 , ,或方向和小于3.0°角的维度。由此产生的图像空间归一化到蒙特利尔神经学研究所(MNI)空间的重新取样的决议 和平滑4毫米半宽度(应用各向同性高斯内核。预处理后,图像被带通滤过0.008∼0.09赫兹,以减少噪声的影响。进一步去噪步骤包括六个运动参数的回归,回归的白质,脑脊液(CSF)信号和一个线性趋势分离。

双边海马是使用自动化的解剖标记(AAL)定义的模板。生成的相关地图计算种子体素之间的皮尔逊相关系数和所有其他脑压。组分析,相关系数转换为使用费舍尔的价值 - - - - - --提高正常转换。考虑体积差异的影响惠普aMCI和HC之间,我们比较灰质体积之间的惠普aMCI和HC组。

由于针灸治疗的特殊性,本研究采用随机、单盲研究。根据前面的研究(15,19),估计样本量是30。随机数字表法结合随机数余数随机分组法组病人由一个专门的统计专家。针灸治疗组和空白对照组,分别15例。因为aMCI对照组收到任何干预,患者在这项研究中并不是盲目的,但功能磁共振数据分析师和规模评估专家的评估结果不知道治疗。因此,本研究是一项随机、单盲研究。

2.5。统计分析

人口数据使用SPSS 22和神经心理的措施进行了分析。学生的 - - - - - -为连续变量进行了测试,包括年龄,多年的教育,和神经心理学测试成绩,卡方测试用于检查性别组成团体之间的差异。

在图像数据的随机效应分析,我们决定两国海马voxel-wise FC模式在每一组中,使用一个示例 - - - - - -测试。两个示例 - - - - - -测试进行评估的差异HP-FC aMCI和HC科目之间的基线。意义阈值被设定 纠正的错误发现率(罗斯福),随着年龄的增长,多年的教育、性别、和灰质体积的惠普不。大脑区域显示显著差异在海马FC被选为roi和区际FC值提取的种子。两个示例 - - - - - -测试的差异进行调查FC aMCI针灸组和对照组aMCI之间的变化。

此外,我们雇佣了2(时间:基线和随访)×2(组:aMCI针灸组与对照组aMCI)灵活的因子分析,4 aMCI针灸组基线条件(aMCI acupuncture1) aMCI针灸组在随访(aMCI acupuncture2) aMCI对照组在基线(aMCI control1),和aMCI对照组随访(aMCI control2)。时间组交互aMCI主题反映了针灸治疗的效果。意义阈值被设定 ,罗斯福纠正,随着年龄的增长,多年的教育,和性别不。增加惠普的FC aMCI针灸组相对于aMCI针灸对照组后评估[aMCI acupuncture1) (aMCI acupuncture2 > > (aMCI control2 > aMCI control1)]和减少FC惠普aMCI针灸组相对于aMCI针灸对照组后评估[aMCI acupuncture1) (aMCI acupuncture2 > < (aMCI control2 > aMCI control1)]。

地区呈现出显著的交互效应被定义为roi, FC值提取事后使用SPSS 22成对比较和相关性分析。独立样本 - - - - - -测试应用于计算组差异之间的FC aMCI针灸和aMCI对照组分别在基线和随访。Paired-sample - - - - - -测试探讨了纵向FC的变化在每个组在随访中,相对于基线。

最后,确定不同的FC生物标志物和预测治疗效果,局部FC强度之间的关系计算基线和神经心理的变化分数(post -与预处理),调整年龄、性别、和年针灸aMCI集团的教育。此外,皮尔森的FC改变和神经心理评分之间的相关性进行了修改(post -与预处理)评价针灸的效果和FC变化之间的关系。统计学意义是 ,Bonferroni修正多重比较。

3所示。结果

3.1。神经心理学量表的得分结果

八十包括30 aMCI和50 HC招募参与者。两aMCI病人拒绝完成基线检查编号后,所以总共有28个病人和50 HC在基线。aMCI控制病人的数据和两个aMCI针灸病人被丢弃,因为过度的头部动作的扫描仪在随访。没有明显差异,年龄,性别,和多年的教育aMCI和HC组。HC相比,aMCI表现出明显惠普体积小,高CDR分数,和更低的MMSE,加州和AVLT分数,在情景记忆障碍(补充表的确认1)。随机分为两组,aMCI针灸组和aMCI对照组差异不显著的年龄,性别,多年的教育,CDR, MMSE、加州或AVLT分数(补充表1)。

3.2。在aMCI针灸对认知的影响评估

如表所示1与基线相比,措施,MMSE分数增加aMCI针灸组针灸治疗后,而aMCI对照组的成绩不断下降。同时,AVLT延迟回忆改变的分数相同的模式;AVLT aMCI针灸组延迟回忆分数增加,而aMCI对照组的成绩下降。分数变化之间的比较是很有意义的。

3.3。海马FC:会分析

HC组,有显著的俱乐部之间的双边海马和几个cognitive-related地区包括颞叶、楔前叶、扣带回、额叶,和一些皮层下核(补充图1)。aMCI集团,也显示了类似的双边海马FC模式相对较小的集群大小,主要包括颞叶、precuneous皮质、扣带回、和一些皮层下核(补充数据2 - 6)。

3.4。群体间的海马FC分析基线

HC相比,aMCI病人表现出显著削弱了FC的惠普向右/中间颞下回(ITG / MTG),左侧杏仁核,和右梭状。显著增强FC之间找到正确的惠普和双边尾状(表2,图2)。相反,没有明显的FC离开惠普的变化被发现。

3.5。针灸对HP-FC aMCI针灸组:ROI分析

探讨针灸对HP-FC aMCI针灸组的整个疗程后,上述脑区被定义为种子和FC值提取。两个示例 - - - - - -测试执行调查的差异在两组之间的纵向HP-FC变化和一个重要的结果是发现正确的惠普ITG / MTG的权利。右边的削弱对HP-FC ITG / MTG显著提高后续aMCI针灸组,而aMCI对照组的持续下降(图3(一个))。相反,正确的HP-FC变化趋势aMCI针灸和其他大脑区域之间的类似aMCI对照组,显示无显著差异。

3.6。针灸对HP-FC aMCI针灸组:全脑的分析

时间由集团相互影响,正确的惠普显示显著增强FC对ITG和左MTG aMCI针灸组与aMCI对照组。事后两两比较显示,(1)在基线,没有显著差异的FC对惠普和对ITG ( )和左MTG ( );(2)在后续的FC aMCI对照组相比,惠普和正确的ITG ( )和左MTG ( )aMCI针灸组明显增加;(3)与基线相比,之间的FC对惠普和正确的ITG ( )和左MTG ( )aMCI针灸在随访中均显著增加;(4)与基线相比,右边惠普和左边的FC MTG ( )aMCI对照组显著降低了后续。这些结果表明,针灸后,向右右HP-FC ITG(图异常3 (b))和左MTG(图3 (c))增强aMCI针灸组,而aMCI对照组持续下降的,验证我们的假设,异常HP-FC aMCI集团将显示针灸治疗后恢复。

3.7。aMCI针灸HP-FC之间的相关性及临床表现的主题

aMCI针灸学科的,偏相关分析,调整了年龄、性别、和教育年,显示正确的惠普的FC值右边ITG在基线和MoCA纵向变化分数负相关( , ),表明低FC患者基线将价值更强的针灸治疗效果(图3 (d))。另一方面,FC值之间没有明显的关系被发现在基线和其他临床变化除了艺术馆偏相关分析和FC变化之间没有明显的相关性及临床变化。

4所示。讨论

我们评价针灸治疗的长期效应aMCI通过调查神经心理测试和海马FC的纵向变化。结果表明,针灸可以减缓认知能力的衰退,增强对惠普的FC ITG右边和左边MTG,这可能与aMCI针灸治疗的疗效。此外,预测MoCA纵向变化分数,FC的HP-ITG可能是一个生物标志物指示针灸治疗aMCI患者。

最近,tau-positron发射断层扫描(PET)的一项研究显示,患者临床前期的广告和积极的β-淀粉样蛋白呈现高tau-PET ITG, MTG,楔前叶,杏仁核,颞上沟,梭状回、内嗅皮层和下顶叶皮层。(20.灰质萎缩和代谢减退在认知网络中也发现了MCI患者(21]。aMCI病人显示功能网络分析,减少海马分支学科之间的连通性和右梭状回22]。一项功能磁共振成像研究还演示了重大变更记忆相关子网的连接模式,包括惠普的一部分,杏仁核,梭状回,ITG, MTG MCI和赤字的后期传播到其他大脑疾病的进展。(23)格兰杰因果分析显示,FC惠普和颞叶之间,额叶、扣带皮层明显改变了MCI (24]。另一方面,增加了自发的大脑活动和俱乐部也被显示在额叶和颞叶皮层aMCI患者(25,26]。这些增强功能被认为是由于aMCI认知缺陷补偿机制。尾状核一直在报道更大广告,可能作为临时补偿机制(27]。aMCI患者在基线,在目前的研究中,与HC相比显示,大大削弱了FC的正确的惠普与正确的ITG / MTG,左侧杏仁核,和右梭状回和增加FC双边尾状。这些结果与以前的研究表明,神经损伤和补偿可能在aMCI共存。

针灸在世界范围内越来越受欢迎的疗效与年龄相关的认知下降(28]。因为中医理论无法用现代科学来解释,我们认为其中医治疗机制是一个黑盒子。关键是寻找客观证据的有效性和潜在的成像标记预测疗效。在四门穴位针灸在中国被广泛用于治疗痴呆。江等人报道的一种啮齿动物模型的广告,四门穴位针灸治疗改善学习和记忆、以及减少海马淀粉样β蛋白42 immunoactivity (il - 1)测试内容及upregulation海马的[- 229日]。在我们之前的研究中,我们调查了四个门口针灸穴位的瞬时效应,发现针灸可以激活cognition-related地区,包括双边梭状回对MTG, parahippocampus回,额叶皮层在MCI和广告主题14,30.]。此外,双边MTG ITG,梭状回显示增强海马连接后针灸(5]。这些结果表明,在四门穴位针灸调节内在大脑活动和功能连通性在MCI病人和广告。

针灸治疗6个月后,ROI分析表明,削弱了FC之间正确的惠普和正确的MTG / ITG调节aMCI针灸组当aMCI对照组继续下降。整个大脑分析双边海马种子证实了这个结果。与以前的研究集中在瞬时的影响针灸,大脑区域显示增加FC在本研究要小得多。这种差异可能与瞬时效应和针灸的长期效应的区别。后者在针灸排除痛苦和愤怒的影响不能被忽视了在瞬时效应研究。ITG和MTG默认模式网络的重要组成部分[31日]。淀粉样蛋白沉积、代谢减退和萎缩一直报道这些大脑区域在MCI (32- - - - - -34]。此外,代谢水平对ITG和MTG痴呆与转换的速度显著相关(35,18 f 3 h-2-fluoro-2-deoxy-d-glucose (FDG)吸收减少ITG MTG可以显著预测整体认知损伤评估的MMSE评分(36]。aMCI患者在静息状态功能磁共振成像,显示中断对惠普次区域和MTG之间的连通性,这情景记忆的能力降低(密切相关37]。所有上述研究表明,摧毁了ITG和MTG功能中扮演重要角色的认知障碍。另一方面,最近的一项研究显示更少的扩展和严重代谢减退,ITG MTG late-converter MCI患者较一般MCI进展表明ITG和MTG可能代表站点的韧性减缓疾病进展,尽管窝藏的主要危险因素(38]。在目前的研究中,针灸aMCI集团显示认知改善和增加HP-MTG / ITG FC后连续常规针灸治疗。我们可能表明,针灸可以提高耐韧性ITG和MTG对神经退化和缓解疾病进展。

我们还发现,神经心理的变化表现aMCI针灸组明显不同于MoCA aMCI对照组和纵向变化分数负相关与FC之间正确的惠普和正确的ITG aMCI针灸组在基线,这表明FC值较低的受试者将加强针灸治疗效果在aMCI阶段。这种类似的负面关系一直在报道健康的认知老化和参与者在基线从毒扁豆碱治疗中获益,而那些更好的基线性能没有显示这类福利或内存(表现很差39]。同时,俱乐部之间没有显著相关性变化和神经心理学评估变化,这可能表明,针灸治疗作用通过调节整个大脑FC海马体的而不是一个单独的region-related FC。

需要考虑一些局限性。首先,研究的样本量相对较小,与需要更大的样本和研究证实当前的发现和阐明aMCI针灸的长期影响。第二,没有宠物的考试和脑脊液分析(40],aMCI病人选择只包括那些在MRI海马萎缩。众所周知,这些形态变化的患者会有很高的机会转换成广告。在此基础上,本研究中使用的标准建议一个中间水平的确定性aMCI综合症是由于广告和针灸对AD-related病理状态的影响探讨。第三,虚假的穴位针灸干预并不是用于aMCI对照组,应该包括在未来的研究。

5。结论

总之,在四门穴位针灸治疗显著减轻认知能力下降的发展和增强抵御神经退化的弹性调节FC HP-MTG / ITG的力量。HP-ITG在基线的FC强度与神经心理变化显著相关。研究结果证实针灸治疗的治疗作用和功能磁共振成像的应用提供客观证据。

缩写

aMCI:	遗忘轻度认知障碍
广告:	阿尔茨海默病
HC:	健康的控制
aMCI-AC:	aMCI针灸组
MCI-CO:	aMCI对照组
功能磁共振成像:	功能性磁共振成像
舰队指挥官:	功能连通性
惠普:	海马体
ITG:	颞下回
MTG:	颞中回。

数据可用性

数据分析在当前研究并不公开由于未完成整个项目的研究但可从相应的作者以合理的要求。

信息披露

摘要报告在阿尔茨海默氏症协会国际会议星期一海报文摘(https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1016/j.jalz.2019.06.1241)。

的利益冲突

所有作者声明没有利益冲突。

确认

这项工作是支持部分由中国国家自然科学基金(81471649,81471649,81471649,81873892),临床医学发展特殊资助北京市医院管理局(ZYLX201609),在国家科技重点项目支柱计划在“十二五”规划期间(2012 bai10b04),北京市科学技术委员会(Z171100000117001)和NIH(美国)格兰特R21MH113134。

补充材料

所有的数据是一个示例的结果 - - - - - -每组在基线或后续的测试和表是受试者的临床特点与遗忘轻度认知障碍(aMCI)和健康的控制(HC)基线。补充表1:临床特点的主题与遗忘轻度认知障碍(aMCI)和健康的控制(HC)。(补充材料)

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