新的基因型和表型3亚型的华尔登布尔氏综合症的患者被诊断下一代测序

文摘

背景。华尔登布尔氏综合症(WS)是最常见的一种形式的综合征与异质性耳聋基因座等位基因和变量临床特征的表达能力。方法。单核苷酸变异技术(SNV)和拷贝数变异(CNV)的基因型频谱检测是研究开发WS中国人口。结果。九十WS患者和24其他家庭成员参与了这一研究。十四突变没有之前报道,包括c。808 c > G、c。117 c > A, c。152 t > G、c。803 g > T, c。793-3T >G, and c.801delT onPAX3;c.642_650delAAGonMITF;c.122G > T和c。127C>T onSOX10;c.230C > G和c。365C>T onSNAI2;和c。481一个>G, c.1018C>G, and c.1015C>T onEDNRB。三个基因拷贝数异变新创,在我们的研究首次报道。五EDNRB变异与WS 1型的杂合的国家第一次,检出率为22.2%。雀斑只出现在WS 2型。黄头发、弱视、先天性上睑下垂、睑裂缩小,色素沉着斑点是罕见的和独特的来自中国的WS患者的症状。结论。EDNRB应该被认为是另一个普遍的WS致病基因1型。我们的研究扩大了基因型和表现型的WS,和诊断下一代测序是WS的承诺。

1。介绍

华尔登布尔氏综合症(WS)是一种罕见的遗传性疾病的报道频率估计大约1:40000年普通人群但在大约3%的患者存在先天性耳聋(1,2]。这种疾病的特点是色素的存在异常,包括皮肤和头发褪色补丁,异色症虹膜,和感音神经性听力障碍。反乌托邦canthorum,四肢的肌肉骨骼异常,或巨结肠疾病,用于临床分类。描述了四个亚型WS基于临床表现。六个基因是参与这个遗传疾病,包括PAX3(编码配对框3转录因子),MITF(microphthalmia-associated转录因子),SOX10(编码Sry盒10转录因子),EDNRB(内皮素受体B型),EDN3(内皮素3)SNAI2(蜗牛同族体2)。WS 1型(人类# 193500)是第一个被华尔登布尔氏(3]。反乌托邦canthorum,向外位移内眼角的眼睛,是最WS 1型的渗透特性。PAX3突变占大多数的WS型1例。WS 2型的特点(人类#)显示interfamilial和家庭内部的变化。有三个基因与WS 2型,即MITF,SOX10,EDNRB。然而,致病基因不能检测到70%的WS型2例(4]。WS 3型与肢体畸形的症状观察1型。PAX3还发现了突变杂合的或纯合状态的WS 3型(人类# 148820)5]。WS type 4(人类# 277580),也称为Shah-Waardenburg综合症,特点是耳聋的协会,脱色,肠道aganglionosis(称为巨结肠病(HD))。内皮素通路(内皮素3 (EDN3)、内皮素受体B型(EDNRB),Sry 10箱(SOX10)被发现参与WS type 4 (6,7]。

已经确定致病突变没有,仍然不能发现在相当数量的WS情况下。可能存在其他类型的变化,考虑到传统的检测技术的局限性。拷贝数变异(CNV)是一个新话题增加遗传研究的兴趣。此外,CNV报道与WS (8- - - - - -10]。最近,一项研究解决WS的分子病因学调查个人主要来自巴西东南部的顺序Sanger测序的所有编码外显子6 WS-associated基因,其次是CNV的检测多路复用ligation-dependent探测器放大(MLPA)PAX3,MITF,SOX10基因,揭示小说致病性突变(11]。传统测序方法为点突变检测设计不考虑CNV的可能性。外显子捕获测序在WS同时SNV和CNV检测了在我们的研究中。

到目前为止,没有大群WS患者的基因型和表现型光谱来自中国。在这项研究中,我们旨在调查使用的遗传病因学和表型差异目标6已知致病基因的外显子捕获WS。

2。材料和方法

2.1。病人和家庭成员

病人被诊断为WS偶尔耳科诊所检查和培训学校又聋又哑的人在中国从2006年9月到2018年2月。有114名参与者,包括零星WS病例和18个家庭(图1、表1)。所有WS患者被至少一个耳科医生临床评估。90名患者的临床症状和体征诊断出患有WS展示在表S1。随机选取的二百名正常听力的人都包括在这项研究中。提取血液样本(4 - 6毫升)周围静脉的所有参与者的DNA提取。中南大学湘雅医院的伦理委员会,批准了这项研究,并签署知情同意了从每个受试者或其监护人。

2.2。临床评价

一个全面的病史收集的问卷调查和电话调查。听力学检查包括耳镜检查、纯音听力测定(PTA)或听觉脑干反应(ABR)、导抗,畸变产物耳声发射(DPOAE)。特别注意给的颜色皮肤,头发,虹膜和其他发育缺陷。评估反乌托邦canthorum目镜测量的基础上被法瑞尔et al。12]。

2.3。外显子捕获测序在WS同时SNV和CNV检测

6 WS-related基因的引物序列为目标区域(表设计的S2),感兴趣的地区被抓获和充实。PCR扩增分为两轮。第一轮PCR扩增是放大6相关WS基因。放大区域包括启动子区域(~ 500个基点),5翻译区(5UTR),编码区,拼接网站(~ 8 bp),和3翻译区(3UTR)(表2)。多重PCR扩增系统可以放大20 - 30基因片段在同一时间。每个样品需要大约4多重pcr完成第一轮浓缩。第二轮PCR上述4复合PCR产品添加到一个混合物通过放大通用序列。索引添加了区分不同样品。这两个轮放大后结束,WS测序库了。双向目标片段的测序验证是由2 x 250个基点测序Illumina公司MiSeq编曲。每个样本的平均有效测序深度是300 x,所有基地有大于20 x测序深度(图2)

CNV检测技术利用连接酶杂交和结扎感兴趣的地区。然后,不同长度的结扎产品对应位点得到通过引入不同长度的非特异性序列的两端结扎探测和执行结扎的反应。荧光标记的PCR产品放大通用引物。放大产品被荧光毛细管电泳分离和分析电泳。峰的高度在每个站点上进行了分析

2.4。生物信息学分析

WS-related基因序列映射到DNA样本后,结果与参考基因组。测序数据质量评估通过每个样本的每个片段的测序深度。不一致的网站发现与参考基因组相比,叫做SNV调用。然后,SNVs功能注释和功能网站确定候选人。

2.5。桑格测序候选人隔离的变体

可用的受影响的兄弟姐妹和他们的DNA样本收集一级亲属隔离分析候选人的变体。验证和隔离分析,引物设计放大区域侧翼的变体(如前所述)(4,13]。隔离分析Sanger测序也表现在200年种族匹配的正常听力的人。包括变异注解为无意义突变,剪接变异破坏拼接供体或受体网站,转移或non-frameshift-causing InDels,破坏性的和错义突变预测至少下列方法之一:筛选,Polyphen2_HVAR, Polyphen2_HDIV, MutationTaster, CADD [14- - - - - -16]。产生SNVs筛选 ,Polyphen2_HVAR , ,MutationTaster ,或CADD 被认为是明显有害的。这种潜在有害的变异从良性多态性,Perl脚本是用来过滤SNVs 1000基因组和esp6500si_all数据库。我们还测试了所有的变异的等位基因频率的外显子组聚合财团(ExAC) (http://exac.broadinstitute.org/),进一步支持的致病性变异检测。SNV记录在人口数据库与未成年人等位基因频率< 1/100000的人口从数据库造成,因此一直被认为是疾病。

3所示。结果

大多数蛋白质与已知的相关WS基因参与黑素细胞迁移和神经嵴和内耳细胞的发展。WS结果的临床症状从胚胎神经嵴细胞缺陷。感音神经性听力损失是最常见的一个症状和体征(93.3%,84/90)90例符合诊断标准的WS。听觉函数是变量之间的内部和家庭,从正常到深刻的耳聋。双边耳聋比单边更为常见,因为只有一次在我们的研究中发现了单方面的听力损失。报道的颞骨异常发生率变化从0到50%17]。前庭导水管扩张,加上华尔登布尔氏综合症,发现2例(主题113年和114年)在我们的研究中。没有发现前庭障碍的参与者。额发于90年出现在15.6%(14/90)的病例。有趣的是,4例中国汉族种族WS患者伴有黄头发之前达到3岁。所有报告过早WS患者的头发的颜色是灰色,白色,但是中国汉人的正常头发的颜色是黑色的。发育不全的虹膜,特别是杰出的蓝眼睛,出现在WS患者的86.7% (78/90)。观察异色症齐全或节段。以下普遍表型包括脸上雀斑(20.0%,18/90),它似乎是一个特殊的临床征象在中国人口,其出现率高。1例皮肤损伤的速度比其他人群更罕见的(18),只有3 90例(3.3%)被发现。皮肤上的色素沉着斑点(2.2%,2/90)可能是一种特殊亚型的肤色干扰。其他罕见的和未报告的表型,包括弱视,先天性上睑下垂、睑裂缩小,陪WS记录,但没有明确的证据被发现表明这些表型与胚胎神经嵴细胞缺陷目前(图3)。

WS的亚型的存在与否的基础上定义额外的症状。WS 1型特征是反乌托邦canthorum和WS 2型,无需额外的特性。Type 4也被称为Shah-Waardenburg综合症,包括巨结肠病。27例诊断为1型WS, 57 WS 2型,6为WS类型4。没有WS型3例招募。WS类型1和2比4型更频繁。诊断下一代测序在所有114名参与者透露119变异(表S3);然而,只有90例诊断为WS根据被广泛接受的诊断标准(19]。49 90 WS的病人,被认为是诱发WS和记录在人类基因突变数据库(HGMD)与一个已知的疾病突变检出率为53.3% (49/90)。14个未报告的发现和选择进行进一步的生物信息学致病性突变分析(表3)。发现三个基因拷贝数异变在表分别列出4。图4显示的位置在蛋白质领域新SNVs发现在我们的研究中。WS 2型主要是由基因杂合的致病性变异引起的MITF(24/57,42.1%),PAX3(10/57,17.5%)SOX10(9/57,15.8%)。纯合子缺失的SNAI2也被报道与WS型2例(20.]。一种变体是在我们的研究中发现,表明SNAI2在WS 2型突变似乎罕见东方和西方人群。与报道的研究结果相比,EDN3突变也检测到WS型2例(科目72、76和104年)在我们的研究中。即使在广泛分析已知的6基因,一定比例的WS类型1和类型2例,14.8%(4/27)和26.3%(15/57),分别保持分子无法解释(图4)。没有招募WS型3例在我们的研究中。的EDNRB,EDN3,SOX10突变(21,22]相关WS型4,近80%的WS型4例被发现是由突变引起的SOX10在我们的研究中。

两个基因拷贝数异变和3 SNVs,包括c。110年_219del110bpMITFwhole-gene删除SOX10c。801delT onPAX3c。642_650delAAG onMITF和c。127C>T onSOX10,导致截断蛋白质过早终止,这是功能丧失(LoF)突变,因此被认为是引起的疾病。最后CNV意味着重复序列从启动子2外显子1MITF可能的原因之一,功能(GoF)机制。因此,蛋白质功能被激活。蛋白质的表达或退化导致蛋白质用量增加。所有剩下的错义替换被选为致病性人口预测和频率,并预测结果和数据如表所示3。

4所示。讨论

WS是一种遗传疾病临床特征的位点异质性和可变表达能力(23]。WS 1型和2型明显分化反乌托邦的存在与否canthorum人群中(18]。在本研究中,我们发现了突变PAX3在例(科目2,4,6,49岁,51岁,54岁,90年,91年,98年和104年)没有反乌托邦canthorum典型WS 2型特点;相反,受试者67、68和110年的临床特征WS 1型(反乌托邦的存在canthorum)被发现携带MITF变体。因此,很难建立一个基因型和古典WS表型之间的关系在我们的队列。这意味着其他因素包括基因之间的相互作用,基因-环境相互作用,和种族背景可能调节WS表型。

总体而言,55.5%(15/27)的病例WS 1型是由致病变种引起的PAX3。最近的一项研究表明,纯合突变EDNRB会导致WS 1型表型(24),而在我们的研究中,杂合的基因突变EDNRB(主题48、65、66、85、108、和111年)相关WS 1型第一次的检出率为22.2% (6/27)。

六个致病基因至今已与临床表现相关联。总的来说,81年致病性或可能诱发变异与WS 90年样本WS有关病人,包括可用的渊源者和他们的家庭成员,包括27变异位于MITF(33.3%,27/81),25PAX3(30.9%,25/81),15SOX10(18.5%,15/81),9EDNRB(11.1%,9/81),3EDN3(3.7%,3/81),2SNAI2(2.5%,2/81)。

27组的参与者与WS 1型,15被发现携带突变PAX3,对应于一个检出率为55.5% (15/27)。在回顾Pingault et al。18),它是表示,90%的WS 1型患者有突变PAX3基因。另一方面,在示例从高加索25)的突变PAX3被发现在33.6%的119例临床怀疑WS。在后者的研究Bocangel et al。11),11变异位于PAX3(57.9%)。我们的数据是非常相似的结果Bocangel et al。11]。森本晃司的基因分析在研究et al。24)透露,渊源者有一个错义突变(p.R319W)EDNRB基因。在我们的研究中,4PAX3- WS 1型患者(受试者48、85、108和111年)被发现携带至少一个小说EDNRB杂合的基因突变,这表明EDNRB是第二个最常见致病基因筛查分析应考虑在WS 1型患者。

三个突变MITF与WS类型1和10个变体PAX3有关WS 2型。反乌托邦canthorum被认为是最可靠的功能WS 1型分类由于其非常高的外显率(19]。事实上,亚洲人通常有一个更广泛和更低的鼻根比欧洲和美国人,这表明分类标准不能适用于所有人群和分子基因检测可能是建立诊断的补充工具。在WS 2型的组57个人,4其他病因亚型基因突变是51.1% (24/47)MITF,19.1% (9/47)SOX10,6.4% (3/47)EDN3,2.0% (1/47)SNAI2。相比Pingault等的审查(18),总体检出率WS 2型大约是50%,我们的检测技术(73.7%,42/57)有绝对优势。SNAI2和EDN3WS 2型突变不是经常观察到的,这是类似于我们的数据。三个基因拷贝数异变重叠MITF和SOX10基因被发现在3例(学科9、22和33)。

也显著的已知疾病突变是遗传自父亲影响家庭1(课题2和3),3(学科17、18和19)和4(受试者20和21)。c。238C>G inPAX3是一种已知的致病突变。令人费解的是,没有WS-related临床表现出现在主题3人怀有相同的突变。结果发现,在我们的研究大大扩展了数据库的热点和小说在WS突变类型1,2,4。PAX3是一个转录因子表达在胚胎发育阶段(26)和四个结构图案,搭配域,八肽序列,homeodomain Pro-Ser-Thr-rich羧基末端,是包含在PAX3。6的突变PAX3c。808C>G, c.117C>A, c.152T>G, c.793-3T>G, c.803G>T, and c.801delT, are located in the highly conserved domain of PAX3. Alterations in this domain may lead to a decrease in DNA binding affinity or a change in DNA binding specificity. MITF is also a transcription factor. A basic helix-loop-helix zipper motif is vital for the survival and development of melanocytes. TheMITF突变,c。642_650 delAAG, results in a premature termination codon, and the mutant protein is void of functional domains. The variant likely results in disease through the mechanism of haploinsufficiency. SOX10 is a member of the group E SOX genes. A central high-mobility group (HMG) domain and a C-terminal transactivation domain were included in the protein [27]。在这项研究中,我们发现两个小说SOX10突变,c。122 g > T和c。127C>T, as associated with WS type 2 in the Chinese population. As described in Table3c。122G>T inSOX10使役动词由于没有考虑它的频率,是ExAC_EAS > 1/10000人口数据库。此外,c。122 g > TSOX10可以观察到在图吗4这种突变影响一个氨基酸残基坐落在高机动组框SOX10领域。更具体地说,c。在122 g > T变体SOX10(受试者20和21、图1)是遗传自母亲的影响。c。127C>T variant onSOX10被视为可能的病因,因为在网上预测的致病性和200年不在正常对照组和没有频率的人口数据库。

SNAIL-related的锌指转录因子SNAI2(弹头)是一个蜗牛的锌指TFs家庭成员共享一个进化保守的作用中胚层的形成(28]。SNAI2表达在迁徙的神经嵴细胞(国立)和成黑素细胞生存或迁移是必不可少的。我们发现2变种(c。230 c > G和c.365C > T)SNAI2WS队列的参与者不被认为是诱发由于其频率(> 1/10000)的人口数据库。因此,SNAI2在中国未成年人参与WS人口。内皮素是一组三肽(ET1、ET2 ET3) (29日]。在脊椎动物中,Ednrb(编码内皮素受体B型(ETB))是第一次表达了背神经管的提示,然后在国立背腹侧的和背外侧通路(30.]。c。469一个>G, c.553G>A, c.481A>G, c.1015C>T, and c.1018C>G mutations inEDNRBWS 1型患者中被发现本研究首次在中国人口。6例被发现携带c。49 g >EDN3与WS类型4 HGMD数据库中。

WS的临床表现不同人群之间的差异很大。在目前的研究中,异色症虹膜和神经性耳聋最常见的特征WS 1型和WS 2型。雀斑没有观察到WS 1型患者,但目前在31.6%(18/57)2型患者,这可能是一个preidentified指示器类型1和2之间的中国人口。目前的研究和Silan et al。31日和Tamayo et al。32]在制度化的失聪人群主要的筛查项目在中国,土耳其,和哥伦比亚。一般来说,WS的分布类型2比1型,更常见的是同意Silan et al。31日和Tamayo et al。32]。然而,大多数的报告(33]介绍WS 1型病例。我们正在寻找WS病例在医院或学校又聋又哑的人。在WS 2型听力损失更常见,这可能会导致结果的原因。额发报告,估计在至少三分之一的WS 1型和2例(18]。然而,这种表型在我们的人口的比例要低得多,这是不同于聋人群体在土耳其(31日)和哥伦比亚(32),可以将其作为不同人群之间的差异。民族迁移可能会突显出这种差异的原因。1例和脱色补丁在皮肤上还可以看到其他人群(在以前的报告31日,32,34]。其他相关的症状描述,如裂/唇腭,脊柱裂,和肌肉骨骼异常,在目前的研究没有发现。相比之下,一些特定的信号记录在我们的研究很少见,没有在其他人群,如黄头发、弱视、先天性上睑下垂、睑裂缩小。

三个案例(科目70、72和100年)与基因型与WS type 4在本研究2型表型特征。不同表型的观察在家庭2相同的突变可能是由于异色症外显率有关SOX10突变(受试者14和15)。存在与缺乏WS特性MITF(学科28日和29日的家庭6)还认为遗传背景的影响,支持的假设有遗传和环境因素之间的相互作用。

Wildhardt et al。25)筛选PAX3,MITF,和SOX10基因拷贝数异变MLPA和检测PAX3和MITF在寻找致病变种。然而,其他相关的基因并不包括在他们的群体。Bocangel等人进行的分子调查WS顺序Sanger测序的所有6编码外显子;然后,CNV MLPA检测的PAX3,MITF,SOX10基因在选定的情况下(11]。检测通过反复Sanger测序将耗时和昂贵的。捕获测序,也称为下一代测序诊断,特别有针对性的区域。与whole-exome测序相比,成本大大降低,报道的深度可以达到300 x。目标区域捕获系统在我们的研究旨在放大和检测6 WS致病基因在一个反应体系。观察在我们的研究中也证明了这一技术将会是一个有前途的工具来识别WS的分子病因。然而,一个变量的分子病因的情况下仍然无法解释(18,35),这表明非编码区域还应该包括分子分析。此外,小说可能致病基因与WS。Zazo入股事宜等。36)确定突变KITLG在WS家庭。Whole-exome测序甚至全基因组测序将充分揭示候选人和小说WS的基因在分子无法解释的情况下。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项研究是由国家自然科学基金支持的中国(授予号。81470705,81771023,81771023,81500803),由美国国立卫生研究院/国家耳聋和其他沟通障碍研究所(R01 DC005575和R01 DC012115),由中国主要国家基础研究发展计划(973计划)(批准号2014 cb541702),部分由中国博士后科学基金(批准号2018 m632999和2017 m620359)。作者要感谢家人对他们的宝贵的合作和参与。

补充材料

补充1。表S1: 90 WS病例的临床症状和体征。

补充2。表S2: 6 WS-related基因的引物序列。

补充3。表S3: SNVs检测114例。

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