文摘

突触是神经元之间复杂的结构,允许通信的中枢神经系统。在脊椎动物和无脊椎动物模型研究了知识的突触蛋白的功能。功能性突触需要大量的蛋白质复合物与专业监管在时间和空间上的函数允许突触可塑性。然而,它们的相互作用在神经发展,学习和记忆是知之甚少。越来越多的证据联系突触蛋白神经发育,神经和神经退行性疾病。在本文中,我们描述的一些蛋白质,参与细胞粘附,脚手架,胞外分泌,神经递质信号从突触前和突触后车厢,主要来自兴奋性突触,与几个synaptopathies相关联,我们将其功能与疾病表型联系起来。

1。介绍

神经元之间的沟通在中枢神经系统(CNS)是由专门的联系人叫突触形成的突触前和突触后车厢。presynapse包含活跃区(AZ),这一地区集中蛋白质参与招聘和突触囊泡的融合(sv),神经递质释放到突触间隙的(1,2)(图1)。突触后端包含包含受体的突触后密度(PSD)和信号机械响应presynaptically释放神经递质,神经传播通信通过一个动作电位(3)(图1)。在中枢神经系统突触形式发展空间和时间的方式,和这些结构是非常动态的成人,表现出塑性响应的生理需求。


图1
分子组成一个中央化学突触。图片显示了一个典型的中枢神经系统的兴奋性突触。预处理和突触后蛋白质组织在大分子功能复合体在脚手架扮演不同的角色,胞外分泌,内吞作用,信号在各自的隔间。此外,最相关的粘附分子。

在前面的三十年里,分子组成和预处理和突触后车厢的组织已经被结合极大地阐明生物化学、蛋白质组学、基因、超限分辨显微镜和三维电子显微镜技术(4,5]。此外,扶少团团员的突触蛋白已确定,允许一个错综复杂的蛋白质网络的建设。尽管后者,这种蛋白质网络转化为突触功能和功效是一项复杂的任务,因为一些蛋白质-蛋白质之间的关系有更稳定,而另一些时间以应对塑性事件(6- - - - - -8]。此外,一些蛋白质有不同的亚型与时空表达模式,有时部分重叠。突触蛋白的异常表达和/或突变和顺向扰动突触生理学可能产生异常的神经电路,突触功能障碍,最后的发展神经系统疾病(9- - - - - -11]。

人类基因研究和动物模型的神经系统疾病导致神经生物学中一个新兴的概念;这个词是“synaptopathy,指大脑紊乱,出现从突触功能障碍,包括神经发育(自闭症谱系障碍(ASD),智力残疾(ID),脆性X综合征(FXS),唐氏综合症,注意缺陷多动障碍(ADHD),和癫痫)和神经精神障碍(双相情感障碍(桶),精神分裂症(SCZ)和重度抑郁症(MDD))和神经退行性疾病(阿尔茨海默病(AD)、亨廷顿氏舞蹈症(高清)和帕金森病)(图2)。


图2
神经障碍的示意图表示与突触相关蛋白功能障碍。图片总结了本文描述的神经系统疾病由颜色代码:神经发育光谱(绿色)、神经精神(蓝色光谱),神经退行性(红色光谱)。突触蛋白参与每个类别的数量比例。广告,阿尔茨海默病;多动症,注意缺陷多动障碍;自闭症、孤独症谱系障碍;桶,双相谱系障碍;FXS脆性X综合征;高清,亨廷顿氏病;ID、智力障碍; MDD, major depressive disorder; SCZ, schizophrenia.

在神经发育障碍、自闭症和FXS synaptopathy-related疾病主要是由遗传因素决定的。一方面,ASD是可遗传的在80%的情况下,和受损的个人表现各种知识缺乏从社会通信赤字重复性和异常行为(12]。另一方面,FXS患者,这是最常见的遗传性精神发育迟滞引起的转录沉默的脆性X智力缺陷蛋白(FMRP),显示ASD-associated症状,比如ID,改变了社会交往,和延迟的演讲(13]。关于神经精神疾病,SCZ和桶是遗传和环境因素密切相关。SCZ患者出现异常社会行为和错误信念,焦虑症和困惑的思考,症状,病理生理引发突触功能障碍导致的减少树突棘密度(14]。病人受到桶表现抑郁和情绪高涨的时期与精神攻击,往往与风险升高自残或自杀的15]。在神经退行性疾病,广告的病理特征是大脑中的老年斑的积累,导致异常淀粉样蛋白-β(一个β)肽处理的淀粉样前体蛋白(APP),神经原纤维缠结由于τhyperphosphorylation,突触中断,和选择性神经元损失与记忆和认知相关的大脑区域。因此,广告被认为是最常见的神经退行性疾病的老年人口和最常见的痴呆症16]。高清也是一个进行性神经退行性疾病症状,包括认知障碍、情绪障碍,和运动的异常引起的突变杭丁顿蛋白(http)蛋白质17]。因此,很明显,一个独特的障碍在这种复杂系统的一个组件,即突触,可以适当的突触功能和导致synaptopathy妥协。理解导致突触功能障碍的分子机制将有助于发展的合适synapse-targeted治疗神经发育,神经和神经退行性疾病。

在这里,我们描述预处理和突触后的蛋白质参与神经系统疾病的病理原始在中枢神经系统的化学突触和已知支持突触功能通过不同的机制,包括粘附、脚手架、SV自行车、和信号。

2。突触前蛋白质

突触前网站具有使用电子显微镜由electrodense材料,代表了阿兹在特定蛋白质总调节sv的循环。阿兹将动作电位转化为一种化学信号,诱导释放神经递质到突触间隙。突触囊泡进行胞外分泌和内吞作用的周期由阿兹蛋白质。阿兹蛋白参与的积极调制胞外分泌根据电路的要求。事实上,一旦建立突触,AZ进行分子重组它们的寿命期间支持突触活动的要求和可塑性。因此,AZ蛋白质交互协调完成正常的和动态突触功能。总之,AZ蛋白质,细胞骨架,粘附和信号分子保持presynapse的完整性。

一群蛋白质直接参与胞外分泌SV的陷阱(提前可溶性NSF附件蛋白受体)复杂的由synaptobrevin,突触融合蛋白,和synaptosomal-associated蛋白质25 (SNAP25)介导SV与阿兹质膜融合(18]。突触融合蛋白和SNAP25等离子体膜蛋白和synaptobrevin SV蛋白质。其他SV蛋白质、synaptotagmin synaptophysin, synapsin,参与胞外分泌的不同步骤。第二组AZ蛋白质形成的cytomatrix活跃区(CAZ)高度的进化:Rab3相互作用的分子(RIM Munc13,同性,RIM-binding蛋白质(RIM-BP)和liprin -α)表明一个原始角色presynapses [2]。事实上,这群在SV蛋白质功能启动,对接,钙通道本地化和集群,脚手架。其他CAZ蛋白质短笛和巴松管,两个大,高度同源的脊椎动物AZ在脚手架和突触蛋白与角色完整性(19]。此外,巴松管在SV内吞作用在中枢神经系统突触中发挥作用20.)和钙通道集群在视网膜的带状突触和耳蜗(21]。有趣的是,短笛参与f -肌动蛋白调节迁移的动态组装的sv阿兹(22]。Presynapses也包含粘附分子,除了中介和信息联系,还提供细胞内信号通过trans-synaptic沟通。在这里,我们回顾一些突触前的蛋白质在全基因组关联与synaptopathies (GWA)研究研究(图和家人的联系3(一个)和表1)。

表1
突触前蛋白参与不同synaptopathies及其生理突触功能的作用。
(一)
(一)
(b)
(b)
图3
突触与synaptopathies相关的蛋白质的示意图表示。(一)突触前和(b)突触后蛋白质参与人类synaptopathies综述描述颜色突出显示。突变的基因或基因组合的突触蛋白可能导致神经发育,神经和神经退行性疾病。
2.1。突触囊泡蛋白
2.1.1。Synapsin

Synapsins是与磷蛋白质膜sv和发挥作用的拘束sv的细胞骨架远离阿兹。期间synapsin的磷酸化的动作电位诱发sv的释放储备池,让他们运动向突触前AZ释放神经递质。因此,synapsin将调节囊泡可及胞外分泌的数量。在脊椎动物中,三个synapsin基因已经被描述(SynI / SynII / SynIII)[69年),或者拼接呈现2 - 6蛋白亚型(70年,71年]。Synapsins有牵涉到一些精神疾病,如桶和SCZ [23),和特定的突变和多态性Syn基因导致家族性癫痫(24,31日]。因此,归因于一个因果的作用SynI和SynII在自闭症和癫痫的发病机制24,25]。像无意义突变,Q555XSynI基因被发现在一个家庭呈现自闭症和癫痫(25]。synapsin的表达水平也似乎与精神病学疾病因为synapsin-2a减少和synapsin-3a一直在观察患者的海马组织SCZ和桶23,26)和蛋白质含量降低synapsin-2a观察患者嗅觉灯泡从SCZ [27]。在另一项研究中,在减少SynII死亡的脑组织基因表达在BPD患者可能解释为hypomethylated我CpG岛发现的存在在这个基因32]。人类的发现,因为在某种程度上,可再生的动物模型Syn二世淘汰赛(KO)动物模型结果schizophrenic-like表型(28- - - - - -30.]。第三个家庭成员,synapsin 3,也被卷入SCZ由于其表达下降观察患者的前额叶皮层SCZ [33]。

2.1.2。Synaptophysin

Synaptophysin SV糖蛋白和最广泛使用的突触标记。有趣的是,KO小鼠synaptophysin是正常的,但电生理学的实验表明,这种蛋白质是有效的内吞作用所必需的SV在海马神经元72年]。Synaptopathies涉及synaptophysin不太明显,因为研究调查这些疾病是有差异的。在最近的一项研究中,海马的CA1区源自SCZ后期个人,synaptophysin水平下降与PSD95和荷马34]。这些分子的缺陷在海马CA1区突触可能解释,部分SCZ的认知缺陷。Synaptophysin也可能参与的病理桶。思卡尔等人研究了几种蛋白质的表达参与SV胞外分泌Brodmann地区9主题与大脑皮层的桶(35),大脑的这一区域能源消费水平较低的双相患者(73年]。在这个研究中,增加SNAP25 synaptophysin观察,表明这些蛋白质的作用在这种疾病35]。

2.2。Cytomatrix的活跃区蛋白质
2.2.1。轮圈

轮圈第一次被确定为Rab3-interacting分子(74年),其中有四个亚型在脊椎动物(RIM1-4)由不同的基因编码。RIM蛋白质是由两个亚型,RIM1α和RIM2α包含锌指域,PDZ,两个c端C2A和C2B域(75年]。短为RIM包括RIM2亚型γ,RIM3γ和灵魂γ由C2B域。RIM1α参与SV对接和启动和压敏电阻器的招聘2 +(VDCCs) presynapses AZ的渠道。RIM1α在突触前长期势差现象中也扮演了重要的角色(LTP)海马和小脑(76年]。RIM3,边缘短同种型是假设有一个角色在监管调节突触前神经递质释放的Ca2 +涌入(77年]。删除的Rims1和Rims2基因,产生五个亚型,RIM1α,RIM1β,RIM2α,RIM2β,RIM2γ在老鼠身上,严重损害了Ca2 +响应能力通过一个机制,神经递质释放的影响2 +通道亦步亦趋阿兹(78年]。单个基因缺失产生了轻微的影响,这表明一个冗余和补偿作用这两个基因(78年]。

虽然与人类SCZ尚未归因于RIM1α,KO小鼠蛋白质表现出类似人类的表现型SCZ [36]。有趣的是,基因microdeletion和全基因组表达分析研究显示的一个协会RIM3同种型自闭症儿童与这种疾病(38,39]。RIM2表达水平的增加和RIM3被观察到在SCZ杏仁核(37]。最近,一个角色在轴突和树突分枝被分配到RIM3和灵魂79年];因此,这些蛋白质的参与精神病学疾病并不罕见,因为自闭症和SCZ疾病与异常相关的树突增长和改变树突棘的数量(80年]。

2.2.2。短笛

短笛是多畴的CAZ presynapse蛋白质和最大的蛋白质。短笛是nontransmembrane蛋白质运输发展到新形成的突触中高尔基血统的致密核心小泡(81年,82年]。短笛与几个肌动蛋白结合蛋白,包括转化,GIT-1, PRA1 [19),它认为通过这些交互短笛调节f -肌动蛋白在presynapses动力学(83年]。阿兹,短笛形成一个与其他AZ蛋白质大分子复杂,包括巴松管,同性,RIM, Munc13 [19]。最近的研究表明,短笛,巴松管调节在presynapses AZ蛋白质的稳定性(84年),因此一个缺陷在这些蛋白质可能妥协synaptopathies突触的结构和功能。

在人口研究,短笛却展现出了与一些精神疾病。Weidenhofer等人报道的基因表达的增加PCLO,Rims2,Rims3杏仁核在SCZ [37),虽然有些变化短笛表达观察,表明这种蛋白质在某些情况下可能不会受到影响的精神分裂症。一个荷兰GWA研究[40和他人证实41,42发现的一个协会PCLO与MDD由于基因单核苷酸多态性(SNP), SNP rs2522833,丝氨酸的被替换为丙氨酸C2A域,一个地区绑定磷脂酰肌醇或synaptotagmin-1。这一发现后,Furukawa-Hibi et al。85年)转基因小鼠产生overexpressing短笛C2A域。有趣的是,动物提出了类似抑郁行为,支持假设中断短笛C2A域的相互作用的蛋白质与其他突触前可以导致抑郁的行为。短笛参与情绪障碍是由另一个研究也支持遗传变异的桶,两个单核苷酸多态性的基因内区中被发现PCLO基因伴随着增加表达的蛋白质(43]。因此,短笛的突变或不平衡表达式可能引发精神障碍。

2.3。SNARE蛋白
2.3.1。SNAP25

SNAP25 t-SNARE蛋白质和SNARE蛋白的一个关键组件复杂,所涉及的机械sv的融合。SNAP25组装与突触融合蛋白和synaptobrevin调解泡对接和Ca2 +——融合。

SNAP25参与了几个人类神经障碍。超出正常水平的蛋白质被发现在双相患者的尸检脑35,44],SNAP25变种被发现在早发性BPD患者的前额叶皮层45]。在联系的一项研究中,两个多态性位于3′翻译地区的人类提前基因与多动症有关(48]。额外的证据SNAP25在ADHD是由最近的一项荟萃分析49]。SCZ,海马的结构异常,减少的数量SNAP25一直在观察患者的海马和皮层领域这种疾病(44,46,47]。同样一直在观察到的动物模型海马ADHD (50]。已经假定异常SNAP25表达水平影响神经递质释放机制和短期的可塑性,SCZ和多动症的特点。

SNAP25神经精神病学疾病可能的作用不仅是由于其小说在胞外分泌功能因为最近的文章突触后功能分配给这个陷阱的蛋白质。因此,在NMDAR SNPA25被分配一个角色和贩卖kainate-type受体(86年,87年];然而,没有研究表明它的存在在树突棘。Tomasoni等人的发现支持作用在突触后SNAP25函数通过展示PSD的结构修改和不成熟的树突棘SNAP-25减少(88年]。有趣的是,正如前面提到的,SCZ与脊柱形态和动力学缺陷有关,和一些SNAP25突变体与此相关的疾病。

2.4。粘附分子
2.4.1。SynCAM1

突触粘附分子(SynCAMs)分子,积极参与突触的形成和可塑性89年,90年和轴突寻路51]。他们是一群细胞粘附分子免疫球蛋白超家族的局部预处理和postsynaptically和调解亲同种抗原的Ca和信息交互2 +独立的方式。两个错义突变SynCAM1基因被发现在孤独症患者的DNA样本(52]。这两个突变被发现在一个域trans-active交互所必需的。此外,突变的蛋白质被蛋白酶更容易裂解和呈现异常的细胞内贩卖(52]。SynCAM1在这个病理的作用是加强SynCAM1 KO小鼠的调查显示,社会行为障碍类似孤独症患者(53,54]。SynCAM在轴突引导发展中的作用及其对神经回路的形成可能解释其参与的病理ASD (51]。

2.4.2。钙粘蛋白

钙粘蛋白是一个Ca2 +端依赖亲同种抗原的细胞粘附分子与一个角色在神经目标选择、突触形成,脊椎动物中枢神经系统的可塑性。它包括一个总科约100名成员表达了大脑。在中枢神经系统,钙粘着蛋白表达遵循时空模式,提出一个重要的角色在特定的电路开发91年]。经典钙粘着蛋白在预处理和突触后车厢,新生的和成熟的突触(92年,93年]。经典钙粘蛋白的结构包括5 EC细胞外和细胞内重复绑定域,由20个基因编码。在presynapses,经典钙粘着蛋白与胞内域β连环蛋白,它作为链接器f -肌动蛋白(94年]。

几个神经精神疾病与钙粘着蛋白有关,如SCZ ASD,桶,和酗酒55]。在这里,我们提供了几个例子。遗传microdeletion cadherin-13 cadherin-8和重复的在孤独症患者被发现和学习障碍57,58]。最近的一项研究,旨在识别常见的遗传风险因素自闭症自闭症研究了780个有孩子的家庭。他们发现六个单cadherin-9和cadherin-10基因单核苷酸多态性,表明自闭症协会的粘附分子(59]。此外,cadherin-12和cadherin-18基因的删除与SCZ [56]。这些观察缺陷的钙粘蛋白基因在孤独症患者也被观察到具有人口研究这些单核苷酸多态性的存在是与个人相关的问题在口头交流而不是空间记忆(60,61年]。这些发现表明,钙粘着蛋白可能参与特定电路的监管与言语工作记忆有关。

2.4.3。Neurexins

NRXNs是突触前粘附分子相互作用与突触后neuroligins transsynaptically (NLs),一个交互作用,被认为是重要的突触发生和突触维护(95年]。由三个基因NRXNs编码(NRXN1-3),其中每个组件有两个启动子,产生长(α)和短期(β)与相同的细胞内蛋白亚型但不同的细胞外的领域。NRXNs的分布在中枢神经系统研究了原位杂交。数据显示他们的微分表达式在胚胎神经系统但部分重叠的成熟的中枢神经系统(96年]。然而,蛋白表达实验,还需要考虑拼接变异破译这些蛋白质的准确分布(97年,98年]。

研究在体外表明NRXNs和NLs都可以诱导突触后或者突触前专业化集群,分别为(99年,One hundred.];然而,这些发现还没有完全丧失功能的动物模型中观察到的。因此,更多的工作需要了解synaptogenic NRXN-NL的角色。NRXNs交互通过胞内域桶和薄荷糖,两个蛋白质相互作用β亚基的n型钙2 +渠道和P / q型Ca2 +渠道的薄荷糖(101年]。这种交互可能链接NRXNs SV释放机械(102年]。

第一个报告链接NRXN神经发育障碍是自闭症中执行一个男孩在他启动子和外显子1 - 5都删除了NRXN1基因编码NRXN-1α(103年]。其他研究者观察到类似的删除NRXN 1α基因在ASD (62年- - - - - -65年]。所有这些缺失是NRXN-1杂合的α。删除在NRXN1也被确认SCZ病人和涉及NRXN 1的启动子和外显子1 -α(66年- - - - - -68年]。没有进行尸检研究自闭症和精神分裂症的个人携带的删除NRXN- - - - - -1α基因,因此这些结果不能相关蛋白质的表达水平。的纯合子KO小鼠了NRXN1基因(104年]。虽然这动物模型并不代表杂合的自闭症和精神分裂症人间病例,这些动物显示轻微行为赤字所观察到的类似ASD和SCZ个人105年]。此外,NRXN-1αKO小鼠显示,社会互动和交流障碍类似于那些在ASD (104年,106年]。综上所述,我们可以得出结论,NRXN发挥作用在突触和进一步的知识功能interactome NRXN可能提高我们的理解其在synaptopathies特定功能和角色。

3所示。突触后蛋白质

PSD是一个动态的以格状阵列组成的相互作用的蛋白质衬里组织和稳定突触的突触后膜受体,离子通道,结构蛋白,正常的突触传导和突触功能所需的信号分子(107年,108年]。然而,它的成分和形态是动态变化的函数神经活动,因此PSD在调节中起着基础性作用的强度和塑性兴奋性突触神经传递(109年,110年]。因此,维护的体系结构和成分PSD是相当重要的适当的突触连接,使保护认知、记忆、和功能电路。在大多数神经系统疾病,一个或多个进程中断和受损。因此,PDS的理解分子网络和信号通路基本正常突触功能是至关重要的理解synaptopathies负责不同的病理机制。在这里,我们描述了一些突触后的蛋白质参与synaptopathies(图3 (b)和表2)。

表2
参与突触后蛋白质在生理突触功能不同synaptopathies及其作用。
3.1。粘附分子
3.1.1。Neuroligins

NLs突触后细胞粘附蛋白参与协会在突触发生与突触前NRXNs通过受体的突触网站招聘,通道和信号分子。NLs构成brain-specific膜蛋白由多基因家族的不同亚型的人类,包括NL1、NL2, NL3, NL4, NL4Y(有时称为NL5) [98年,216年]。虽然已经表明NLs可能产生类似的功能相关神经元之间的调停识别流程,序列比较表明,NL1、NL3, NL4比NL2(类似于另一个12]。几项研究已经报道,NL1尤其局部兴奋性突触与突触后密度蛋白- 95 (PSD - 95),这是高纯度的PSD (217年]。NL3和NL4也同样表达了兴奋性突触(95年),但他们也被发现在抑制:NL3γ酸氨基丁酸(GABA) ergic [218年)和NL4 glycinergic突触(219年]。相比之下,NL2位于专门在抑制性突触和集群 和甘氨酸受体(220年,221年]。尽管NL2存在特别抑制性突触,NL2透露兴奋性神经性疼痛的性质在脊神经结扎模型通过功能从抑制转向激励(222年]。

NLs广为接受的分子,参与多种神经系统疾病的发病机理和产生强烈的遗传影响发育障碍。据报道,一种异常的问在突触后膜,一个反常与NRXN协会,或者两者都异常引发异常兴奋和抑制性平衡和认知障碍的潜在发展。

适当的NL1水平,尤其是海马,对记忆的形成是至关重要的。此外,NL1水平的障碍可能会诱发自闭症症状的发展(111年,112年),在广告中也发现参与认知障碍(223年]。尤其是在早期阶段的广告,有报道称β寡聚物优先绑定到突触后的地区他们可能会相互作用N-methyl-D-aspartate(门冬氨酸)受体(NMDARs)和NL1 [224年,225年]。此外,NL1报道作为成核因子的稳定β积累在体外诱导的形成β低聚物(226年]。这些数据表明,NL1能促进的目标β寡聚物兴奋性突触的突触后的网站,从而促进突触毒性的广告。一个突变NL1基因被发现在AD患者中,生成一个过早终止密码子在细胞外的领域NL1(p.Thr271fs)块NL1的功能,从而形成glutamatergic突触的能力(113年]。有趣的是,在一个神经炎症诱导的海马注射啮齿动物模型β1-40,减少NL1表达式与随后的突触功能障碍和记忆(227年,228年]。所有这些研究表明,改变NL1函数能构成与记忆力丧失相关的分子机制和AD患者认知障碍的观察。

除了参与广告病理学,NL1已知参与其他神经系统疾病相关的分子机制229年]。NL1在脆性X综合征(FXS),最常见的遗传性精神发育迟滞,支持的小鼠模型中进行的一项研究疾病,过度的NL1改善社会行为没有任何观察到对学习和记忆的影响(114年]。

几项研究已经联系NL2神经系统疾病相关症状,如焦虑和SCZ或改变正常的行为。584年基因研究SCZ病人,几个突变被发现的NL2相关基因,其中两种是异常gaba ergic突触形成、暗示作用的发病SCZ [115年]。研究NL2缺乏的老鼠有报道说NL2删除扰乱了抑制性突触功能在海马的部分而不影响它们的数量也会引发明显的焦虑表型在这些老鼠230年]。此外,NL2删除也会影响抑制性突触在基底杏仁核的投射神经元,导致他们过度激活anxiogenic条件下(231年]。过度的NL2导致老鼠等不同的社会和情感行为减少攻击性(232年),而转基因小鼠表现出典型的跳跃行为,焦虑,和受损的社会交互,可能由于显著增加抑制性突触的密度和随后的兴奋性突触的形态变化233年]。研究NL2在自闭症的发病机制中的作用,Wohr等人调查的几个行为表型观察自闭症患者NL2零和杂合子小鼠116年]。这些老鼠提出一些自闭症患者的行为特征,表明NL2扮演部分角色在疾病的病因。

为NL3和NL4基因点突变、截断和序列编码区域删除有关自闭症和精神发育迟滞(117年- - - - - -119年]。在一些自闭症患者,参数451年残渣由半胱氨酸代替451年在NL3 (R451C)。有趣的是,NL3 (R451C)突变小鼠表现出赤字在社交行为和学习能力由于抑制突触传递除了显著增加α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸(AMPA)受体- (AMPAR)介导的兴奋性突触传递,增强NMDAR-NR2B监管和LTP增加。此外,这种突变改变树突分支的随之改变突触的结构(120年]。关于NL3的影响(R451C)在海马体gaba ergic产后信号,据报道,这个敲入突变产生增强gaba ergic但不是glutamatergic传播,表明NL3调节神经元的兴奋性和抑制性的平衡在发展电路(121年]。相反,另一项研究表明,NL3 (R704C)突变引发突触功能受损,特别是诱导减少AMPAR-mediated突触传递在海马切片不改变门冬氨酸或GABAR-mediated突触传递(105年),因此建议NL3起着基本的作用在兴奋性突触的突触传递。

几个X-chromosomal DNA的删除NL4轨迹被发现在一个广泛的神经精神疾病、自闭症和nonautistic智障患者(122年,123年]。此外,在体外研究也显示NL4X删除导致神经发育缺陷在神经元和连接的形成以及基因表达降低NL1和NL3124年]。氨基酸在所有问亚型R87是守恒的,但一个氨基酸替换NL4 (R87W)影响NL4在突触的形成和破坏的活动的功能效应NL4突触强度被发现在自闭症患者(125年]。此外,单一突变已被确定在NL4X (R704C),由一个单一的氨基酸替换守恒的精氨酸残基。正如前面提到的,这种突变研究在同源重组鼠标NL3模型中,类似的精氨酸是守恒的105年]。此外,R704C突变,这是非常接近T707残渣磷酸化在人类的蛋白激酶C (PKC) [126年),通过一个未知的机制抑制T707的磷酸化。此外,phosphomimetic T707表明增强突触发生突变,可能通过一个未知的机制,包括glutamatergic受体或突触前终端招聘216年]。

3.2。谷氨酸受体

谷氨酸被认为是主要的兴奋性神经递质在人类的大脑,和一些精神疾病的病理生理学是取决于glutamatergic系统活动。谷氨酸受体组成ionotropic (iGluRs)和metabotropic谷氨酸受体(mGluRs)。iGluRs包括NMDA, AMPA, kainate受体结构的基础上,药理和生理属性。

3.2.1之上。N-Methyl-D-aspartate受体,NMDARs

NMDARs由三个子单元被称为GluN1-3和不同的剪接变体234年]。NMDARs由四聚物的结构与大量的受体亚型决定他们的药理和功能性质。这些受体神经元沟通是至关重要的,公认的神经可塑性的关键作用。

一些证据表明NMDARs参与不同的asd。新创GluN2B突变(GRIN2B)和GluN2A (GRIN2A)在不同的基因已经被鉴定的自闭症案例和SCZ,分别以及截断突变GRIN1,GRIN2B,和GRIN2A在ASD和SCZ病人127年]。动物模型允许适当的发展ASD-related表型,如parvalbumin-selectiveNR1KO,导致减少社交和受损的超声叫声128年]。此外,使用NMDARs拮抗剂,如氯胺酮(235年]或D-cycloserine [236年),导致测试治疗自闭症的药物的病人或动物模型129年]。SCZ的典型行为表现和认知障碍与功能失调有关NMDAR贩运和监管130年),这确实是由不同的基因。例如,据报道,neuregulin 1的刺激,在人类生长因子与SZC [237年),触发NMDARs迅速内化,抑制后期SCZ患者的前额叶皮层的激活(131年]。

在AD患者,glutamatergic系统,特别是NMDAR-mediated传播,似乎强烈影响因为NMDARs激活的积累β低聚物在初始阶段的疾病(132年,133年]。据报道,一个β低聚物的物种激活NMDARs GluN2B亚基,进而产生胞内钙的增加2 +水平和随后会(134年]。相反,据报道,低聚物的β引起突触GluN2B反应的选择性损失一起从GluN2B GluN2A(亚基组成135年),可能是为了降低β全身的伤因为GluN2A单元涉及保护信号通路(238年]。一些NMDAR拮抗剂,如1-benzyl-1 2 3, 4-tetrahydro -β咔啉(239年)或mk - 801 (240年),已经生成,作为潜在的治疗药物以防止突触功能障碍在广告模型。然而,值得注意的是,考虑到NMDARs参与突触功能,完全抑制他们的活动触发等重要副作用严重的记忆障碍。美金刚胺,有趣的是,一个低亲和力NMDAR拮抗剂也用于治疗痴呆和抑郁症,不积累的通道,允许正常的突触传递(241年]。然而,它是普遍接受的,过度磷酸化τ蛋白有助于AD-associated神经退化,也需要β介导的神经毒性(242年]。一些研究已经证实,一个利用转基因老鼠β和τ神经病理学的广告。例如,一个β已被证明通过NR2A触发树突棘的损失函数,而τ行为通过NR2B亚基促进神经退化136年]。

同样,一些高清转基因小鼠模型表明NMDARs,以及GluN2B亚基参与HD的病理。运动学习赤字通过YAC128老鼠表达变异的计画(mHtt)减毒的慢性extrasynaptic NMDAR封锁与美金刚胺(137年,138年]。此外,抗组胺剂化合物的作用机理提出了不同神经系统疾病的治疗包括高清,Dimebon,据报道发生通过抑制NMDAR活动(243年]。

3.2.2。Kainate受体,卡尔斯

Kainate受体(卡尔斯),皮层和海马中高度表达,针对突触,扮演特定角色的成熟神经回路在开发过程中(244年]。卡尔斯四聚物的受体,形成homomeric或heteromeric受体通过结合五个单元:GluR5 (GRIK1) GluR6 (GRIK2) GluR7 (GRIK3) KA1 (GRIK4)和KA2 (GRIK5)。

一些异常基因编码谷氨酸受体kainate类型的子单元,如GRIK2和GRIK4已经被报道,参与桶,SCZ,自闭症和精神发育迟滞疾病(139年,142年,143年]。特别是,6号染色体温度系数已被确定为一个重要的地区自闭症,和一个SNP在谷氨酸受体被发现6 (GluR6或GRIK2)ASD相关基因140年]。此外,过度的GRIK4、基因编码KA1诱导改变突触传递在老鼠身上也体现ASD-associated症状,比如增强焦虑、抑郁状态,受损的社会交往(141年]。尽管卡尔斯协会与神经系统疾病的病理,更多的研究是必要完全理解他们的角色在突触的功能。

3.2.3。α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸受体,AMPARs

AMPARs迅速谷氨酸受体调节中枢神经系统突触传递。他们heterotetrameric组合形成的四个亚基:GluR1-4,确定AMPARs的功能性质。

一个缺失突变AMPA 2基因编码谷氨酸受体GluR2亚基被发现在自闭症患者144年]。此外,AMPARs一直伴随着SCZ通过小,SCZ广泛怀疑敏蛋白。因此,增强AMPAR-mediated传输一直在观察培养的海马神经元从dysbindin-deficient老鼠145年]。然而,一些失败的人类基因研究开发关联不同的snp AMPAR子单元,GluR1 GluR2, GluR4(编码的GRIA1,GRIA2,和GRIA4基因,与SCZ(职责),146年),桶(148年),和重度抑郁症149年]。同样,虽然改变了贩卖AMPAR SCZ与病理学相关,没有观察到变化的表达式AMPAR子单元GluR1-4 SCZ病人的内质网(245年]。

然而,角色AMPAR SCZ病理学的不能被丢弃,因为奥氮平,非典型抗精神病药物,对记忆功能障碍的治疗效果和认知障碍表现在SCZ病人通过调制引起的突触可塑性的upregulation GluR1 Ser845磷酸化(147年]。8-dihydroxyflavone此外,7日,原肌球蛋白受体激酶B (TrkB)受体激动剂,被认为是一个潜在的FXS pharmacotherapeutic策略。简而言之,FXS是一种常见的精神发育迟滞的遗传原因,人类的认知功能障碍,造成自闭症FMR1基因编码FMRP的转录沉默。7,8-dihydroxyflavone诱发GluR1亚基表达的增加导致改进的空间和恐惧记忆和减少脊柱的形态异常Fmr1KO小鼠(150年]。此外,另一个AMPARs和FXS报道之间的联系,也调节AMPAR FXS-associated突触蛋白亚基GluR1,支持一个重要的角色在神经系统发育和成熟151年]。

因此,一些证据表明,AMPARs的本征函数,在中枢神经系统兴奋性传播的主要介质,是高度重要的突触可塑性和认知功能,就是明证协会和几个不同的神经障碍包括自闭症、SCZ,广告,FXS,高清152年]。

3.2.4。Metabotropic受体,mGluRs

mGluRs参与神经元兴奋性的规定,学习和记忆和分类在三组如下:mGluR1和受体属于集团1家;mGluR2、mGluR3 mGluR4形成组2家庭;和mGluR6 mGluR7, mGluR8都包含在集团3家。这些受体发现synaptically extrasynaptically。集团成员,包括主要激活神经元去极化和兴奋性突触后受体,与《Gq》/ G11和激活磷脂酶Cb生成肌醇1,4,5-triphosphate (IP3)和甘油二酯的顺向动员钙和蛋白激酶C (PKC)的激活。相比之下,组2和3成员大多是突触前受体中局部位置,他们通过Gi / o蛋白质抑制突触囊泡释放。

一些证据表明,mGluRs参与nonsyndromic [153年和自闭症症候群的病例154年]。在自闭症valproate-induced鼠模型,显著减少mGluR2/3蛋白质和mRNA水平已经观察到的155年]。N乙酰半胱氨酸、半胱氨酸的药物刺激吸收换取谷氨酸,这是运到细胞外环境通过逆向转运Xc -恢复的社会互动和焦虑行为导致自闭症老鼠突触前mGluR2/3 [155年]。此外,mGluRs也与FXS有关。受体表达减少已经观察到阻碍畸形的发展Fmr1KO小鼠(157年]。此外,最近的一项研究证实,受体功能障碍与神经系统疾病,如强迫症和自闭症156年]。相反,增强受体功能与FXS病理相关。在Fmr1KO小鼠,mGluR5显示有一个较弱的协会与支架蛋白荷马,目标mGlu5突触,从而扰乱mGluR5-Homer支架触发功能失调mGluR5和FXS表型(158年]。最近的一项研究报道,在转基因小鼠表达突变mGluR5无法绑定荷马,最具代表性的生化、神经生理学和行为改变的疾病被发现在FXS老鼠159年]。

3.3。脚手架蛋白
3.3.1。psd - 95

突触后密度蛋白95 (psd - 95;也称为DLG4和SAP90)兴奋性中最丰富的蛋白质化学突触和主要在PSD支架蛋白。事实上,psd - 95导致突触稳定,强度,和传输,其适当的监管是必不可少的准确的突触发育和可塑性。psd - 95属于膜相关鸟苷激酶(MAGUK)蛋白家族。所有这些蛋白质具有三个独立PDZ (psd - 95、Dlg1 zonula occludens-1蛋白质(zo-1))领域,与谷氨酸受体,细胞粘附分子和细胞骨架元素。psd - 95的PDZ域绑定到不同的突触后蛋白质;例如,PDZ2与NR2和NR1 NMDARs[的交互246年)和stargazin与PDZ1和PDZ2 psd - 95规范AMPAR突触数量(247年]。Ras GTPase-activating等其他蛋白质,蛋白质(SynGAP),似乎与psd - 95的三个PDZ域(248年]。除了使PSD - 95多个突触交互的目标,PDZ域赋予这种蛋白质高易感性转译后的修改修改,影响其在树突棘突触后的PSD内定位。然而,变化的一些信号通路控制这些修改可能导致神经系统疾病,如广告的发展,SCZ,高清,FXS [249年]。

突触改变广告往往与认知的变化。对合同工的变动之间的关系在psd - 95和广告,众所周知,在大脑衰老,一个β低聚物可以直接绑定到NMDARs,进而与psd - 95 (224年,225年]。此外,NMDARs分布格局的改变和psd - 95已观察到在人类广告后期的大脑160年和之间的直接关系β低聚物和psd - 95。事实上,据报道,一个β寡聚物colocalize psd - 95在广告脑组织兴奋性突触以及培养的大鼠海马神经元接触到β低聚物(250年,251年]。的有害影响β寡聚物随时间增加。后者可以解释的时间减少兴奋性突触的突触psd - 95水平的病理进展小鼠模型广告,表明这个psd - 95减少长期功能性赤字背后的突触后退化的标志(161年,162年]。psd - 95表达的具体机制降低广告可能导致患者ubiquitin-proteasomal退化的psd - 95。据报道,在细胞转染psd - 95突变体缺乏害虫序列,泛素化是至关重要的,一个β治疗不能减少psd - 95的表达(252年]。因此,psd - 95的规定将会是一个病理进展由一个至关重要的一步β低聚物。因此,据报道,Wnt-5a, synaptogenic配体,减少突触中断引起的β寡聚物,其神经保护作用通过阻断突触psd - 95的减少海马神经元接触到β低聚物(253年]。因此,在广告神经病理学,PSD - 95的能力与其他突触元素受损组织的顺向中断和PSD的稳定,导致失去NMDARs和SynGAP [254年]。因此,分子参与不同的信号通路调节psd - 95可能治疗可能减少β全身的突触丢失在广告和认知障碍。

psd - 95的作用在自闭症的病因不清楚,因为没有psd - 95年罕见的基因突变与ASD相关日期;然而,psd - 95删除老鼠表现出行为和分子异常ASD相关症状,如增加重复性行为、社会行为改变,受损的运动协调,和焦虑163年]。

海马体积的减小是SCZ病人的特点之一,据报道,海马的CA1区SCZ病理生理学中起着重要的作用。在后期SCZ病人的大脑,psd - 95的表达降低与已知蛋白质Homer1互动和mGluR1 [34]。因此,psd - 95和其分子的分子异常interactome可能导致认知功能障碍SCZ患者中显示(34,164年,165年]。同样,改变水平的psd - 95小鼠模型已观察到高清的166年,167年]。在这些患者中,计画在结构上改变和相关的损失函数。使用高清的敲入小鼠模型,观察电动机特点和认知障碍的疾病在突变小鼠,以及改变水平的psd - 95和其他与突触功能相关的蛋白质168年]。所有这些研究表明mHtt负面有助于突触可塑性和认知障碍的机制之一可能是在高清。

众所周知,psd - 95具有FMRP的结合位点,FXS-related蛋白质,这种蛋白质的翻译取决于没有FXS患者(169年];此外,FMRP也需要稳定的psd - 95 (255年,256年)和谷氨酸受体信使rna PSD (257年]。此外,FMRP对于正确是至关重要的兴奋性突触的蛋白酶体降解消除psd - 95,因此psd - 95的有缺陷的退化可能解释树突棘的过多患者观察FXS [170年]。几个研究FXS小鼠模型复制FXS患者表型观察,包括认知灵活性,赤字的关注,和抑制性控制。此外,一个强大的关系已经观察到蛋白质参与突触功能的下降水平,如psd - 95和认知障碍(171年- - - - - -173年]。最近的一项研究报道,FMRP colocalizes psd - 95 (258年]。因此,psd - 95 FXS显然与病理学相关。

总之,任何改变突触的PSD - 95水平,PSD的关键分子组织和功能,可能会影响与合作伙伴的互动,为一些中枢神经系统疾病的发展。

3.3.2。柄家族蛋白质

柄/ ProSAP家族的成员,Shank1, Shank2,和Shank3多畴的脚手架蛋白位于PSD的glutamatergic突触与各种各样的膜和胞质蛋白。柄蛋白质表达的大脑区域中必不可少的认知和学习和触发一个至关重要的作用在脊柱形成和成熟259年]。小腿有微分模式的表达在中枢神经系统:Shank2是第一个同种型表达在大脑中,紧随其后的是Shank3然后Shank1 [260年]。柄蛋白质与大量的突触后蛋白质调节PSD函数,包括ionotropic-glutamate受体,PSD - 95,荷马和组件的肌动蛋白细胞骨架261年]。此外,小腿的trans-synaptic功能被认为是与NL-NRXN复杂调制的互动(262年]。

人类基因研究柄密切相关的基因,包括Shank1,Shank2,Shank3Phelan-McDermid综合症(PMS) ASD,广告,和SCZ ID (250年,260年,263年]。一种罕见的遗传删除包含Shank1在雄性基因与孤独症有关,而只在女性焦虑和害羞行为观察,表明Shank1删除可能sex-dependent效应(174年]。一些基因小鼠模型已经被用来研究Shank1突变的病理自闭症。Shank1突变小鼠显示功能改变突触传递的结果修改蛋白质成分和形态的树突棘的PSD和降低大小(175年]。这些观察结果导致了改变认知和交际功能(176年]。突变小鼠表现出增强的焦虑行为,减少长期记忆,运动协调的赤字。令人惊讶的是,尽管下降的长期保留信息被观察到,Shank1突变小鼠能够改善他们的空间学习175年,176年,264年]。此外,启动子的变体Shank1相关基因被SCZ[患者的症状177年)以及一个新创Shank1突变(178年]。

一些人类遗传研究表明,Shank2参与ASD和ID (179年,180年,183年),和两个同步的研究产生了Shank2零小鼠模型来理解这病理的分子机制181年,182年]。Shank2零老鼠少了树突棘和减少基底突触传递181年]。动物的行为类似于ASD,异常的声音和社会行为181年,182年]。此外,柄零老鼠减少NMDAR函数和拯救这种突变导致显著提高动物的社会行为(182年]。后者发现表明NMDAR ASD患者可能是一个目标函数。然而,必须注意使用这种方法,因为不同级别的谷氨酸受体表达之间观察到的Shank2(−−)和Shank3αβ(−−)突变体181年),这表明任何治疗应考虑synaptopathic表型。

Shank2罕见变异SCZ患者[还确认了185年],这些变体之一是相关ID (184年]。因此,一些证据表明,Shank2蛋白是一个潜在的治疗目标,自闭症和SCZ synaptopathologies。

损失的一个副本Shank3基因(haploinsufficiency)被认为是最常见的单基因导致自闭症谱系障碍(186年]。此外,ASD的特点是新创突变和缺失Shank3ID,而删除突变通常观察到患者(187年]。除了参与ASD, SCZ ID, Shank3的主要蛋白质负责神经精神症状,发生在经前综合症患者(194年),清单ID不同程度的共有特性,推迟或缺席的演讲,ASD-related症状,动障碍和癫痫。然而,经前综合症的临床特征是高度变量取决于相应的突变。易位(195年),新创或删除突变(196年),是Shank3突变与经前综合症相关。的Shank3突变,R1117X R536W,已观察到患者SCZ相关ID (197年]。要理解Shank3的功能,突变小鼠模型生成;两种不同的外显子突变老鼠携带删除第4 - 9 (JAX 017890188年)和JAX 017442189年])显示重复的行为和受损的运动性能和认知功能障碍。Shank3突变的其他动物模型包括外显子4 - 7的删除,Shank3 (4 - 7)13 - 16,删除外显子,Shank3 (13 - 16),在突变小鼠出现焦虑和改变社会和重复性行为(190年]。删除了Shank3基因外显子21岁(21)191年]产生一些ASD-related行为在一起学习和记忆受损的老鼠,老鼠模型,一个外显子9删除,Shank3 (9),体现轻度受损的空间记忆(192年]。

Shank3是一个著名的PSD蛋白兴奋性突触和突触可塑性和功能中扮演着重要角色之间的耦合突触前神经递质释放和一个精确和快速的突触后反应。然而,所知甚少了Shank3基因缺陷如何参与自闭症等疾病的病理和SCZ。最近的一项研究表明,Shank3激活和定位在鼠海马神经元树突棘是由锌193年]。有趣的是一个Shank3突变(Shank3(R87C))中发现一些自闭症患者保留了锌敏感但不调节突触前神经递质释放的可靠性。后者并不排除其他的可能性Shank3突变体或其他zinc-sensitive亚型Shank2交互异常与锌,这种金属参与突触可塑性和展品稳态失调在自闭症及其他神经系统疾病(265年,266年]。

3.3.3。荷马

荷马是脚手架蛋白的家庭由三个成员与守恒aminoterminal启用/ vasodilator-stimulated磷蛋白质同族体1 (EVH1)域,结合富脯mGluR序列(267年,268年)、肌醇1 4 5-triphosphate受体(IP3R) [269年),阿诺定受体(270年),瞬时受体电位canonical-1 (TRPC1)离子通道271年),和柄272年),功能适配器蛋白质几个突触后蛋白质(273年]。的荷马1基因发生选择性剪接产生两个亚型,短的胞质版本叫做荷马1,的表达从而增加神经元激活后,主要在frontal-subcortical神经元电路相关神经精神障碍患者(274年]。长版本中,荷马1 b / c,这是既定的表达和PSD本地化,可以形成二聚体通过carboxy-terminal域(273年]。这些二聚体结合柄和metabotropic mGluR1谷氨酸受体和受体,以及间接地NMDAR AMPAR柄。因此,荷马1 b / c形成大蛋白复合物PSD,允许PSD蛋白之间的相互作用和信号通路。1短同种型,荷马,充当一个显性负的荷马亚型,调节荷马与PSD蛋白的相互作用,这表明荷马1是一个PSD的关键组织者,调节突触后受体的功能和突触脊柱形态发生259年]。应力状态,诱发荷马短的表达增加同种型鼠limbo-corticostriatal结构(275年和海马276年)表明这同种型调节压力的巩固记忆。因此,荷马1KO小鼠表现出压力的加剧了行为反应,因为没有荷马1,没有缓冲响应焦虑(198年]。后者可以解释的机制的缺失荷马1触发人类抑郁症。荷马1KO小鼠也有行为和神经化学SCZ-like表型异常。拯救这些动物实验1与荷马和荷马1 c显示不同的角色在行为反应蛋白质压力(198年]。在人类中,连杆的研究已经确定了易感性SCZ含有荷马1基因在染色体位点(199年- - - - - -201年]。此外,人类SCZ荷马1的作用是验证在协会最近的一项研究中发现了两个荷马1多态性与正面和负面症状量表(PANSS),医学量表用于测量患者的症状严重性SCZ [202年]。综上所述,荷马蛋白质会产生缺陷在PSD的结构和功能改变,最终导致神经系统疾病。

3.3.4。SynGAP1

SynGAP1, PSD的突触后成分,扮演着一个重要的和必要的角色认知和适当的突触功能的发展。据报道,SynGAP与psd - 95 (248年),由Ca磷酸化2 +/ calmodulin-dependent蛋白激酶2 (CamKII),进而激活增加Ca2 +NMDAR激活引起的水平(277年]。这一现象表明SynGAP发展一个重要的角色在Ras NMDAR-dependent激活的信号通路和突触可塑性。

老鼠的零突变杂合的SynGAP体现学习和记忆受损与减少突触传递和NMDAR-mediated突触电流(278年]。此外,SynGAP函数研究了SCZ的小鼠模型。如上所述,NMDARs参与SCZ的病理生理学,而据报道,减少SynGAP表达式也会导致不正常的行为,证明了异常NMDARs功能如一个持久的多动和社会和工作记忆丧失,等等(203年]。除了与上述蛋白质相互作用和受体,SynGAP与其他有关突触后蛋白质如psd - 95, synapse-associated蛋白- 102 (sap - 102),和psd - 93, NRXNs,和NLs,蛋白质与ASD (204年]。兴奋和抑制性突触平衡改变ASD患者(279年),它也被报道,SynGAP可能在大脑皮层神经元调节这种突触平衡(205年]。此外,最近的一项研究建立了SynGAP关系ID。新生突变的患者,haploinsufficiencySynGAP1,被发现癫痫、张力减退、便秘和其他id症状(206年]。

3.3.5。Gephyrin

尽管在本文我们优先考虑最重要的预处理和突触后蛋白质参与synaptopathies位于阿兹和PSD,分别的兴奋性突触,gephyrin (gphn)还包括,因为它是一个关键在突触后膜支架蛋白,通过其与NL2相互作用中扮演着重要的角色,先前描述的蛋白质,和collybistin集群和本地化的甘氨酸和α和β亚基的 在抑制性突触受体(220年]。据报道,gphn然而,KO小鼠显示正确的谷氨酸受体定位;他们展现一个突触后的损失 和甘氨酸受体集群(280年]。

有趣的是,众所周知gphn参与几个神经障碍包括ASD, SCZ,和癫痫,因为它是功能与各种突触蛋白代表遗传风险发展的神经系统疾病,如NLs NRXNs, collybistin。特别是,其实中微小缺失基因gphn新创,包括半合微小缺失,从父本继承了删除被发现在不同的自闭症家庭。他们显示ASD-related运动和社交障碍等症状,重复和冲动行为,焦虑,和强迫症207年]。最近的一项研究报告了小说的其实gphnmicrodeletion特发性全身性癫痫患者,证实基因改变构成神经障碍的危险因素通过gaba ergic抑制性突触传递的障碍(208年]。

3.4。其他Postsynaptic-Associated蛋白质
3.4.1。1、精神分裂症DISC1

DISC1,编码的一种蛋白质阀瓣基因被发现在不对称突触,突触后端的主要是(281年];事实上,生物信息学分析DISC1建议DISC1的交互是一个重要的组件的PSD和调节突触可塑性的关键人物(282年]。DISC1 gen轨迹一直被视为一个危险因素,因为(1;11)(q42; q14.3)易位在苏格兰家庭的不同成员体现临床表型与桶,SCZ,和抑郁209年,210年]。此外,DISC1基因内微卫星与自闭症有关,而一个SNP DISC1的阿斯伯格综合症有关芬兰家庭(214年]。

不同的小鼠模型有报道称DISC1参与突触功能和相关的神经系统疾病,如抑郁症(213年]。众所周知,C57BL / 6 j小鼠携带一个其实删除Disc1,并产生一种截断DISC1蛋白质,模仿了假定的表型变异染色体易位的影响,导致记忆障碍和更少的突触刺(211年]。DISC1的差别相比之下,对这些基因的shRNA成人C57BL / 6小鼠引起加速树突发育和突触形成和gaba ergic glutamatergic新生神经元的突触283年]。如前所述,SCZ是一种神经紊乱,表现为突触连接中断。同样,长期击倒DISC1的诱导突触恶化,并抑制信号通路由DISC1改善行为表现在赤字DISC1击倒小鼠模型(284年]。

此外,值得注意的是,令人惊讶的是,增加的不溶性DISC1低聚物聚集在SCZ患者的大脑解剖发现,展示一个共同与其他神经疾病的特点是蛋白质聚合如广告和高清212年]。小说研究报道水平显著增强的应用程序片段,以及减少的水平β42和一个β40由于DISC1击倒,这表明DISC1参与蛋白水解处理的应用程序,从而建立一个广告与病理学的关系(215年]。

4所示。短笛和RIM,多畴的突触前蛋白质与多元函数的一个例子

突出特征的几个AZ蛋白质,如短笛和RIM,是他们多畴的结构。短笛和RIM形式homo和hetero-oligomers CAZ通过分子相互作用和发挥他们的突触功能不同的约束力的目标。短笛的功能和交互包括(a)肌动蛋白细胞骨架动态(profilin, Daam1、转化和GIT1), (b)胞外分泌(cAMP-GEFII), (c)内吞作用(PRA1和GIT1), (d)蛋白质周转(Siah1), (e)膜贩运(Epc2), (f)钙信号(l型2 +频道),(g)脚手架(巴松管、RIM、Munc13和同性),和(h) SV启动(RIM Munc13)(图4(一))。RIM公司(a)的主要角色SV对接和启动(SNAP25 synaptotagmin), (b)脚手架(短笛,同性,14-3-3),以及(c)钙通道信号(RBP, N和P / q型Ca2 +频道)(图4 (b))。

(一)
(一)
(b)
(b)
图4
域两个活动带与synaptopathies相关的蛋白质的结构。图表表示的multimodular组织(a)短笛和(b)边缘,和他们的交互与其他蛋白质。箭头表示绑定的反应。域的彩色盒子和名称所示所示标准缩写。

因此,基因突变在短笛和/或边缘呈现突变蛋白质或蛋白质表达水平的改变可能产生在突触功能失衡由于异常与各自的合作伙伴的互动。因此,神经元电路可能受损的有效应对环境要求影响突触可塑性,这是改变在许多神经系统疾病。

5。结束语

基因研究的人类一起synaptopathies动物模型表明,在大多数情况下,疾病不能被解释为单个突触蛋白的基因突变,异常,同样,个人的表达不同的突触蛋白会引发相同的或类似的疾病表型。因此,GWA研究确定特定基因与synaptopathies有时不复制所有症状的疾病在动物模型中,暗示其他基因的参与。这种现象并不意外,因为突触蛋白耦合到一个高度动态interactome调节基底和塑料突触功能。因此,额外GWA研究是必要识别大部分有缺陷的基因变异和分子改变在一个特定的大脑区域窝藏synaptopathy。这些发现在人类可以用来创建合适的动物模型,密切模仿人类的缺陷,允许详细的生理变化的研究。因此,这将允许特定药物治疗的考虑底层synaptopathic基因型和表现型。

缩写

一个β: 淀粉样蛋白-β
转化: 肌动蛋白结合蛋白
广告: 阿尔茨海默病
多动症: 注意缺陷多动障碍
AMPA: α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸
应用: 淀粉样前体蛋白
自闭症谱系障碍: 自闭症谱系障碍
阿兹: 活跃区
桶: 双相情感障碍
CAZ: Cytomatrix活跃区
中枢神经系统: 中枢神经系统
EVH1: 启用/ vasodilator-stimulated磷蛋白质同族体1
f -肌动蛋白: 丝状肌动蛋白
FMRP: 脆性X染色体缺陷蛋白
FXS: 脆性X综合征
GABA: 伽马氨基丁酸
gephyrin: gphn
GWA: 全基因组关联
高清: 亨廷顿氏舞蹈症
计画: 杭丁顿蛋白
ID: 智力障碍
iGluRs: Ionotropic-glutamate受体
卡尔斯: Kainate受体
柯: 淘汰赛
LTP: 长期势差
MDD: 重度抑郁症
NLs: Neuroligins
mGluRs: Metabotropic谷氨酸受体
门冬氨酸: N-Methyl-D-aspartate
NRXN: Neurexin
数值: 积极的和消极的综合症
项目经理: Phelan-McDermid综合症
PKC: 蛋白激酶C
PRA1: Prenylated rab3A受体
PSD: 突触后密度
边缘: Rab3相互作用的分子
RIM-BP: RIM-binding蛋白质
SCZ: 精神分裂症
shRNAi: 短发卡RNA干扰
SNAP25: Synaptosomal-associated蛋白质25
陷阱: 提前可溶性蛋白质受体NSF依恋
SNP: 单核苷酸多态性
SynCAMs: 突触粘附分子
SV: 突触囊泡
TrkB: 原肌球蛋白受体激酶B
TRPC1: 瞬时受体电位canonical-1
VDCCs: 压敏电阻器Ca2 +频道。

相互竞争的利益

所有作者声明没有利益冲突。

作者的贡献

Viviana。托雷斯和丹妮拉瓦列霍的贡献同样这项工作。

确认

这项工作是支持由基底卓越中心的衰老和再生(CONICYT-PFB 12/2007),和FONDECYT(没有。n . c . Inestrosa 1160724)。d·瓦列霍CONICYT博士后奖学金(没有。3170043),诉托雷斯是一名研究助理中心衰老和再生。作者还要感谢皇家社会Quimica y Minera de智利(平方米)特别授予“锂对健康和疾病的影响。”