淀粉样蛋白- Trans-Synaptic的传播β在阿尔茨海默氏症:路径β淀粉样变

文摘

神经活动有很强的因果作用在生产和释放的神经毒素β淀粉样肽(β)。由于这种紧密联系,逐渐积累的β为淀粉样斑块已经在大脑区域有强烈的神经活动,包括皮质区域显示升高激活处于休眠状态。然而,之间的联系β和活动并不总是线性和最近的研究报告例外”的观点更多的活动,更多的斑块。“在这里,我们审查的文学活动依赖性生产的β在人间病例和广告模型和关注大脑区域的证据融合的提升突触连接(文中称为大脑节点)尤其容易受到β积累。接下来,我们将检查数据支持的假设,因为β是释放突触终端,β大脑淀粉样变可以在广告传播通过推进synaptically连接区域,这使得大脑节点容易β积累。最后,我们认为可能的机制,解释β淀粉样变进展通过synaptically地区有关。

1。介绍

逐渐积累的β淀粉样肽(β),proteolitic淀粉样前体蛋白(APP)的产物,是突触功能障碍和认知损失的主要原因在阿尔茨海默病(1]。事件导致amyloidogenic应用处理一直是一个热门的研究主题,对理解和影响区域脆弱性进步的一个特定的大脑区域β积累(见术语表1不同的聚合状态的定义)。

应用是一种i型跨膜蛋白高表达的神经元,它调节突触功能和神经突产物(2- - - - - -4]。两种酶途径过程应用:nonamyloidogenic通路,应用连续受到解理台阶α- - -γ-secretases削减程序中的一个β片段。在amyloidogenic应用处理中,β-secretases切一个β在开始和连续的片段γ分泌酶裂解释放出β肽(见[5一个详尽的审查程序处理)。

神经活动直接控制程序处理。神经元激活后,应用程序被贩卖到内吞作用的隔间,处理(6,7]。神经元的过度表现应用,活动支持β-secretase-mediated应用处理(8)和降低的内吞作用α分泌酶酶ADAM10 [9]。符合这一点,在广告的大脑,淀粉样蛋白聚集的地区以强烈的神经活动,喜欢和基线的高水平的活动,使这些地区特别容易变性。

然而,几项研究已经报道一些异常的活动β关系。一方面,基线活跃地区变得亢奋的一次β积累了,开始破坏神经元,层次之间和postamyloid阶段时,必须考虑考虑活动广告发展的影响(10]。例如,纵向研究表明β积累可以开始前10 - 15年的发生认知症状和区域更活跃和积累更多β后来的堕落,然后变得亢奋的相伴与认知损失(10,11]。另一方面,并不是所有的地区显示高基线活动受β积累,这表明神经活动并不是唯一的球员在地区脆弱性。

在目前的审查,我们提出一个批判性分析可能的机制参与地区积累的β并试着扩展的理解复杂的神经活动和广告之间的关系发展。

首先,我们研究发现报告β积累在特定的大脑区域和我们关注的证据,提高神经活动的地区,由于收敛的几个突触通路(大脑节点)更容易β积累。接下来,我们将检查数据支持的想法,因为β通过synaptically连接地区传播,突触的浓度升高使大脑节点容易β积累。最后,我们考虑一些可能的机制来解释传播和逐步积累β,到目前为止没有得到足够关注。

2。非线性神经活动和之间的联系β积累

出现了一个假设,在过去的十年中表明强烈的神经活动使大脑区域更容易β积累。这个假说源于证据报道地区基底活动更容易积累升高β总量(12支持)和研究证明因果作用的神经活动β生成和分泌(8,13]。在这种情况下,两个关键的研究报道,小单节的β物种上升在大脑间质流体(安全部队),而清醒活跃的神经状态或条件但减少睡眠时(14,15),从而提供强大的生理证据神经活动可以动态调节细胞外β体内。

2.1。实验神经活动的调制

inactivity-vulnerability链接获得的概念与研究进一步支持调制生活特定大脑区域的神经活动广告老鼠。

一些研究调查须操纵上的影响β水平桶皮层神经元电路接收生理输入从老鼠的鼻毛12,16,17]。公元Tg2576老鼠,30分钟的机械刺激鼻毛,这同事桶皮层神经元活动增加,足以增加安全部队的数量β在这个区域(12]。相反,急性鼻毛修剪,抑制桶皮质的神经元活性减少细胞外β(从而淀粉样斑块)在相同的皮质区域(12,16),这种效应可能是由于细胞内的显著上升β(16,17]。

最近,一项研究老鼠A7广告(18)使用光遗传学穿甲弹通路的刺激突触前纤维(PP),链接内嗅皮层(EC)和海马齿状回(DG),一个地区特别容易β积累。安全部队一β水平增加超过20%后的海马短脉冲PP的光刺激。此外,后期免疫组织化学显示重复optogenetic刺激在休战期间明显增加β海马DG的负担。

在相同的实验思路,另一项研究[19)使用chemogenetic方法(20.)调节神经活动后顶叶协会和5岁后躯体感觉皮质xfad和PS /应用小鼠。在这项研究中,慢性chemogenetic激活导致显著增加thioflavin-positive斑块和慢性chemogenetic抑制斑块和周围的低聚物的减少β分别激活和沉默地区的物种。

2.2。默认模式网络和大脑中心

在人类中,研究的一个重要分支的神经活动的影响β水平都集中在默认模式网络(静),一组相互联系的最活跃的大脑区域中,在静息状态。Buckner和合作者使用功能性磁共振成像(fMRI)来识别模式的网络活动和正电子发射断层扫描(PET)加以复合在老年病人想象淀粉样蛋白沉积。他们的研究报道空间重叠的淀粉样蛋白沉积和地区的地形静(包括后扣带和顶叶皮层,内侧颞叶,和内侧额叶子系统)(21,22]。使用有氧糖酵解,参数基于多余的葡萄糖的利用率来衡量基础代谢活动,其他研究人员(23,24)发现很强的相关性之间的基线在静息代谢活动区域和一个β沉积。此外,斯珀林et al。11,25]发现高危临床仍完好无损,异常的静息活动是淀粉样蛋白沉积的预测,从而支持推论认为,多动症是一种“'”事件β积累。稍后我们将回到多动症。

然而,活动减退也报道了一些静地区健康受试者APOE的运营商ε发展的一个重要风险因素(迟发性的广告26)(参见[27])。APOE脂蛋白参与胆固醇清除,但在大脑中,它参与发展和可塑性机制。值得注意的是,APOE的交互β和加速淀粉样蛋白沉积的处理28]。正如上面提到的,可以找到hypoactivation静地区在淀粉样蛋白沉积,并有可能hypoactivation APOE的报道ε航空公司依靠先进的淀粉样蛋白沉积。

在一起,上面的研究突出强烈的静息和神经活动之间的相关性β沉积,但两者之间的关系并不总是线性的。一个纵向研究(29日),结合fluoreodeoxiglucose (FDG)代谢测量和匹兹堡化合物B来检测β存款发现地区高代谢消耗在年轻人中重叠区域的纤维在以后的生活中,但是这种线性关系中没有检测到的一些大脑区域被纳入研究。例如,增加淀粉样前扣带皮层的负担,内侧额叶皮质,外侧颞叶皮层与高代谢率无关在寿命。相反,视觉皮层幸免了β尽管它积累较高的代谢活动。

一个重要的线索理解这个明显的矛盾来自大脑研究中心,由节点的连接数升高,很大程度上与heteromodal重叠联合皮层中静息。Buckner和同事(30.)运行一个复杂的计算分析与目标扩展他们以前的静研究研究中心(21,22]。作者发现皮质高架互连的地区(包括后扣带、侧颞侧顶叶,和内侧/外侧前额叶皮层)显示高β沉积。有趣的是,研究还表明,主要感觉地区相对较少的连接,这就可以解释低的原因β口供在视觉皮层尽管激烈的活动在这一地区(29日]。

因此,强大的网络连接,而不是高基线激活可以在原点的脆弱性β积累在活跃的大脑区域。在一项研究中,直接通过逐步探索这种可能性连接方法PIB-PET图像,Sepulcre et al。31日)发现连接区域显示淀粉样蛋白升高——之间的联系β积累。特别是,海马区域和眶额之间的紧密联系是显而易见的,侧颞、后扣带皮层。

Bero等人复制这些结果在小鼠模型的广告32]。通过光学映射功能连通性内在信号(fcOIS)年轻的APP / PS1转基因老鼠的大脑,作者发现,一些地区显示互连升高,这个互连的大小是预测斑块沉积在连续的年龄点(32]。

3所示。β淀粉样变通过Synaptically传播连接区域

由于突触的主要网站β释放(8,13为什么一个),一个可能的解释β在大脑节点是一个积累β肽释放突触终端逐渐积累在细胞外空间的下游地区。

这种预测已经确认之间的突触回路EC和总干事。盛等。33)发现应用程序在欧共体神经元主要是处理β源海马体。在这项研究中,应用瑞典/ preselinin1小鼠受到单方面消融的EC thioflavin-positive减少45%β海马DG的存款进行半球控制(nonlesioned)一个。自从应用从EC神经元轴突运输到神经终端DG通过页的预测34- - - - - -36),西索迪亚和合作者37)如果阻止访问途径可以防止问道βDG的存款。使用转基因小鼠FAD-linked过表达突变的应用和PS1,作者证明了横断面的PP足以减少淀粉样负担2-3-fold的海马体(和5.5的10倍DG)对nonlesioned控制。

更直接的证据从EC DG来自谬克集团(38]。这些作者交叉Tet-APP小鼠NOP-tTA老鼠,为了产生嵌合体EC-APP小鼠应用与人性化的表情β域限制欧盟的第二和第三层。一个β存款,只在第一次出现的这些老鼠的电子商务,成为了DG逐渐明显,从而导致作者认为β从欧共体到海马体传播。尽管下面的论述了APP-EC鼠标模式的有效性39],哈里斯的研究[38)证实了其他研究,这也扩大了他们的结果不同的大脑区域。其中,一组实验框架生成的广告表达的转基因小鼠模型单一北极有选择地应用突变的菌丝层(TgAPParc) [40,41]。在这些老鼠β沉积被发现从菌丝层然后传播时间的方式synaptically连接大脑区域(包括丘脑retrosplenial皮层,mammillary身体,伞,穹窿,运动皮层,和感觉皮层),和这种传播模式已经被消融的菌丝层42]。

总的来说,上述数据表明β优先释放大脑节点,这些节点之间的连接代表优惠的传播路线β淀粉样变。

4所示。传播的可能机制

疾病相关的错误折叠的蛋白质从一个神经元传到另一个神经元在神经退行性疾病的进展是一个关键机制。虽然传播的机制已经澄清了一些神经退行性疾病(包括α-核蛋白在帕金森和τ广告,看到43]的详尽的评论传播的假设),没有多少人知道的传播β淀粉样蛋白。在这最后一节中,我们提供了一个简短的审查可能的机制β传播,调查在过去的几年里。

4.1。Prion-Like传播

政府的β包含提取可以加速β聚集在大脑中生活的动物(44- - - - - -46]。这个证据如果小peptidic领导人员的问题β“种子”释放突触终端的一个大脑区域可以触发β其他地区的积累。

一组研究直接调查这种可能性(47- - - - - -49)通过执行biominulescence成像APP23 gfap-luc单方面小鼠接种纯化β骨料。在这些老鼠,广泛的双边β信号被发现在整个大脑,支持的可能性β种子传播的淀粉样变(47]。

在另一项研究中,一个β大脑包含提取物岁APP23老鼠注入不同的大脑区域(包括嗅球、顶叶皮层、纹状体和海马)年轻,仍然偏老鼠相同的转基因菌株(46]。三个月后,β沉积在附近被发现的一些注入大脑区域(包括内嗅皮层和海马)和六个月后β存款类似淀粉样斑块在相邻(否则偏)还发现大脑区域,表明Ab利差从注射部位并逐渐积累在其他网站。

这个证据提出了一个问题:是否种子引发传染病传播过程相互联系的区域内或者种子加速这一过程是否会自发地发生在大脑组织容易β淀粉样变。一组实验证据排除感染的可能性的过程:(i)当其他路线的β提取使用管理(包括鼻、眼内或口头)β下游地区的存款并不明显(46)预计将在传染病传播的;(二)β口供并没有被发现在人类应用野生型小鼠表达,这并不容易β淀粉样变(44)(参见[49])。同样,(iii)β不积聚在大脑区域,通常并不会形成斑块,例如,皮质区域从纹状体(接收预测46]。

总的来说,上述证据表明,虽然β种子可以从一个区域到另一个传播,可能通过突触连接,这一步是不足以形成存款。相反,一个β只有当种子达到积累“接收”区域容易发生淀粉样变。

4.2。一个β一代从突触后神经元

上述研究表明,即使收敛的几个突触输入使大脑区域特别脆弱,与接收区域的内在特性相关的因素可能参与传播的淀粉样变。目前没有研究直接研究这种可能性,这是支持的,而间接证据证明β释放到细胞外空间改变下游神经元的生理活动。例如,一个β导致减少突触谷氨酸再摄取[50)和/或增强在突触前谷氨酸释放终端(51]共同行动来增加细胞外谷氨酸水平,促进多动。异常的神经元活动视为一个有益的补偿效应,旨在招募神经资源,但因其强大的正相关应用处理,它可以,而参与积极的反馈回路,触发进一步的应用从活跃的神经元和导致乳沟β释放他们的树突(52,53]。

因此,一个可能的场景中,这是值得未来研究,是多动症传播从一个大脑区域synaptically连接(s),从而有利于依赖性活动β从下游神经元释放。

5。结论和未来Prospectives

我们这里提供一个假设的模型来解释选择的大脑区域的脆弱性β积累。我们建议最脆弱地区的广告大脑节点接收高收敛的突触连接。一个简单的解释漏洞是突触回路优惠路线的释放β在突触后地点,然后逐步积累。但其他因素内在大脑内神经元节点也可以做出贡献β-amyloidogenesis通过多动症的传播。

这个模型提出了在以后的研究中应解决的问题。例如,如果大脑突触输入的融合使得节点脆弱,我们可以减少突触输入没有干扰一般认知吗?作为第一步,这个问题可以解决广告小鼠模型使用上述optogenetic策略允许沉默特定的突触输入选择行为老鼠的大脑区域。

抗癫痫药物的系统性管理可以提高患者的记忆力表现在AD早期阶段(54),但有关的副作用。因此,它可以治疗相关调查如果交付这些药物可以被限制在大脑节点为了加强他们的沉默力量和限制了不良反应。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者感谢Francesco Marrocco (Sapienza大学、罗马)他的帮助编辑和维特多利亚Nicolis Di Robilant校对的手稿。

引用

1. d·j·阿兹”老年痴呆症是一种突触的失败”科学,卷298,不。5594年,第791 - 789页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. m . Leyssen d·阿亚兹,美国美国赫伯特,里夫,b·德斯特鲁和b·a·哈桑”淀粉样前体蛋白促进邮政优先发展神经突的分枝果蝇大脑。”在EMBO杂志,24卷,不。16,2944 - 2955年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. c·穆勒和h .郑”应用家族蛋白的生理功能,“冷泉港医学视角,卷2,不。2篇文章a006288 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. t . l . Young-Pearse a·c·陈,r . Chang c·马尔克斯和d·j·阿兹”分泌应用调节全身的功能应用在神经突与整合素beta1产物通过互动,”神经系统发育,3卷,不。1,p。2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. c·哈斯c . Kaether g . Thinakaran,美国西索迪亚“贩运和蛋白水解处理的应用,”冷泉港医学视角,卷2,不。5篇文章a006270 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. Das, d . a . Scott a . Ganguly e·h·古y . Tang和s·罗伊,“Activity-induced收敛的应用和BACE-1酸性microdomains通过endocytosis-dependent通路,”神经元,卷79,不。3、447 - 460年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. Das, l . Wang a Ganguly et al .,“可视化应用程序和BACE-1近似神经元收益率洞察amyloidogenic通路,”自然神经科学,19卷,不。1,55 - 64、2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. f . Kamenetz t .获利,h .谢长廷et al .,“应用程序处理和突触功能,”神经元,37卷,不。6,925 - 937年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. 马塞洛、c•萨拉瑟诺美国Musardo et al .,“内吞作用神经突触ADAM10的可塑性和阿尔茨海默氏症,”《临床研究杂志》上,卷123,不。6,2523 - 2538年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. w·j·Jagust和e·c·Mormino寿命大脑活动、β-amyloid和阿尔茨海默氏症,”认知科学趋势,15卷,不。11日,第526 - 520页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. r·a·斯珀林p s LaViolette k·奥基夫et al .,“淀粉样沉积与默认网络功能受损有关在老年人痴呆,”神经元,卷63,不。2、178 - 188年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. a . w . Bero p, j . h .卢武铉et al .,”神经活动调节区域脆弱性amyloid-β沉积,”自然神经科学,14卷,不。6,页750 - 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. j . r . Cirrito k . a .山田m·b·芬恩et al .,“突触活动调节组织液amyloid-β体内水平,”神经元,48卷,不。6,913 - 922年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. d·l·布罗迪s Magnoni k . e . Schwetye et al .,“Amyloid-β动力学与受伤的人类大脑神经状态,”科学,卷321,不。5893年,第1224 - 1221页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. r·j·j·e·康m . m . Lim贝特曼et al .,“Amyloid-β动力学受促食素,睡眠-觉醒周期”科学,卷326,不。5955年,第1007 - 1005页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. d . Tampellini n .拉赫曼·e·f·盖洛et al .,“突触活动减少intraneuronal Aβ,促进应用程序传输突触,并防止Aβ-related突触改变,”神经科学杂志》上卷,29号31日,第9713 - 9704页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. d . Tampellini e . Capetillo-Zarate m·杜蒙特et al .,“synaptophysinβ-amyloid突触调制的影响,和内存性能在阿尔茨海默病转基因老鼠,”神经科学杂志》上,30卷,不。43岁,14299 - 14304年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. k .山本Z.-I。Tanei, t .桥本et al .,“慢性optogenetic激活增强Aβ病理学在阿尔茨海默病小鼠模型,”细胞的报道,11卷,不。6,859 - 865年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. p .元,j . Grutzendler”衰减β-amyloid沉积和神经毒性chemogenetic调制的神经活动,“神经科学杂志》上,36卷,不。2、632 - 641年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. b . n .时常要李x m . h . Pausch s Herlitze和b·l·罗斯”进化锁适合创建一个家庭的关键G protein-coupled惰性配体受体激活强有力地,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷104,不。12日,第5168 - 5163页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. r·l·巴克纳”分子,结构和功能特征的阿尔茨海默氏症:默认活动之间的关系的证据,淀粉样蛋白,和记忆,”神经科学杂志》上,25卷,不。34岁,7709 - 7717年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. r·l·巴克纳j . r . Andrews-Hanna d·l·沙克特,“大脑的默认网络:解剖学、函数和相关疾病,”纽约科学院上,卷1124,不。1,1-38,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. a·g·Vlassenko Vaishnavi、l .时装et al .,“大脑有氧糖酵解和空间相关性amyloid-β(Aβ)沉积,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷107,不。41岁,17763 - 17767年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. s . n . Vaishnavi a·g·Vlassenko m . m .梯级a z斯奈德,m . a . Mintun和m . e . Raichle”地区在人类的大脑有氧糖酵解,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷107,不。41岁,17757 - 17762年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. w . Huijbers e·c·Mormino s e . Wigman et al .,“淀粉样沉积与异常嗅皮质活动在认知正常的老年人中,“神经科学杂志》上,34卷,不。15日,第5210 - 5200页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. g·E·E·m·Reiman k . Chen亚历山大et al .,“ε4载脂蛋白E基因剂量之间的相关性和脑成像测量区域代谢减退,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷102,不。23日,第8302 - 8299页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. n . Filippini b·j·麦金托什·m·g .脚腕et al .,”年轻的航空公司的不同的大脑活动模式APOE-ε4等位基因”,美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷106,不。17日,第7214 - 7209页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. t . Kanekiyo h .徐,g . Bu”ApoE Aβ在阿尔茨海默氏症:偶然遇到或合作伙伴?”神经元,卷81,不。4、740 - 754年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. h .哦,c·麦迪逊,美国贝克,g . Rabinovici和w·Jagust”年龄之间的动态关系,amyloid-β沉积和葡萄糖代谢与地区易受阿尔茨海默氏症,”大脑,卷139,不。8,2275 - 2289年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. r·l·巴克纳j . Sepulcre t Talukdar et al .,“皮质中心揭示了内在功能连通性:映射,评估的稳定性,与阿尔茨海默氏症,”神经科学杂志》上卷,29号6,1860 - 1873年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. j . Sepulcre m . r . Sabuncu a·贝克尔r·斯珀林和k·a·约翰逊。”在活的有机体内描述早期国家的β-淀粉样蛋白网络,”大脑,卷136,不。7,2239 - 2252年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. a . w . Bero a .问:鲍尔·r·斯图尔特et al .,“双向功能连通性之间的关系和amyloid-β沉积在老鼠大脑,”神经科学杂志》上,32卷,不。13日,4334 - 4340年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. j·g .盛、d . l .价格和v . e . Koliatsos”corticocortical中断连接改善淀粉样负担在终端领域的转基因模型Aβ淀粉样变,”神经科学杂志》上,22卷,不。22日,第9799 - 9794页,2002年。视图:谷歌学术搜索
34. j·d·巴克斯鲍姆g . Thinakaran诉Koliatsos et al .,“老年大鼠海马中淀粉样蛋白前体:运输和处理通过穿甲弹路径”神经科学杂志》上,35卷,不。23日,第9637 - 9629页,2007年。视图:谷歌学术搜索
35. e·h·古s s西索迪亚·d·r·阿切尔et al。”阿尔茨海默病的淀粉样蛋白前体经历顺行轴突运输快,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷87,不。4、1561 - 1565年,1990页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. s . s .西索迪亚·e·h·古·n·霍夫曼g·佩里和d . l .价格”识别和传输完整的淀粉样前体蛋白在大鼠周围神经系统,”神经科学杂志》上,13卷,不。7,3136 - 3142年,1993页。视图:谷歌学术搜索
37. o . Lazarov m·李,d·a·彼得森和s . s .西索迪亚”公布的证据表明synapticallyβ-amyloid积累作为转基因小鼠的海马细胞外存款,”神经科学杂志》上,22卷,不。22日,第9793 - 9785页,2002年。视图:谷歌学术搜索
38. j·a·哈里斯,n . Devidze l . Verret et al .,“Transsynaptic恶化amyloid-β-induced entorhinal-hippocampal网络内的神经功能障碍,”神经元,卷68,不。3、428 - 441年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. m·j·雅特曼(s . Lillehaug j·g . Bjaalie t . b . Leergaard和j·l·Jankowsky“转基因表达Nop-tTA司机线本身并不局限于内嗅皮层,“大脑结构和功能,卷221,不。4、2231 - 2249年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. a . Ronnback朱,k . Dillner et al .,“进步的神经病理学和认知下降一个北极APP转基因小鼠模型,”神经生物学衰老的,32卷,不。2、280 - 292年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. a . Ronnback h . Sagelius k·d·Bergstedt et al .,“北极地区单一淀粉样神经病理学应用转基因模型影响相互关联的大脑区域,”神经生物学衰老的,33卷,不。4、831. e11 - 831页。e19, 2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. 美国乔治。a . Ronnback g·k Gouras et al .,“病变的β淀粉样蛋白的菌丝层减少了传播病理学相互关联的大脑区域在阿尔茨海默病小鼠模型,”Acta Neuropathologica通信,卷2,不。1,p。2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. d·m·沃尔什和d·j·阿”的一个重要评价致病蛋白质扩散假设神经退行性病变,”神经系统科学自然评论,17卷,不。4、251 - 260年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. m . Meyer-Luehmann j .瓦米t . Bolmont et al .,,她“外源诱导脑β-amyloidogenesis是由代理和主机,“科学,卷313,不。5794年,第1784 - 1781页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. r·m·雷德利·h·f·贝克,c·p·温德尔·r·m·卡明斯,“长期β-amyloidosis播种的灵长类动物的研究,“《神经传输,卷113,不。9日,第1251 - 1243页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. y s会怎样,t . Bolmont m . Heikenwalder et al .,“诱导脑β-amyloidosis:颅内和系统性Aβ接种,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷106,不。31日,第12931 - 12926页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. j . Stohr j·c·瓦z l . Mensinger et al .,“纯化和合成阿尔茨海默氏症β淀粉样蛋白(Aβ)朊病毒,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷109,不。27日,11025 - 11030年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. j . Stohr c . Condello j·c·瓦et al .,“不同的合成Aβ朊病毒株产生不同的淀粉样蛋白沉积bigenic老鼠,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷111,不。28日,第10334 - 10329页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. j·c·瓦、c . Condello j . Stohr et al .,“连环Aβ朊病毒的传播不同的菌株阿尔茨海默氏症病人,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷111,不。28日,第10328 - 10323页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. 美国,香港,n . e . Shepardson d·m·沃尔什通用Shankar和d·阿兹”可溶性淀粉样β蛋白促进海马长期萧条的寡聚物破坏神经元谷氨酸摄取,”神经元,卷62,不。6,788 - 801年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. h·福格尔,团友,o·戈夫et al .,“应用为转导amyloid-β-mediated增加释放兴奋性突触,概率”细胞的报道,7卷,不。5,1560 - 1576年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. w·魏l . n .阮h·w··凯塞尔,h . Hagiwara s西索迪亚和r . Malinow“β淀粉样蛋白从轴突和树突减少当地脊柱数量和可塑性,”自然神经科学,13卷,不。2、190 - 196年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. s . r . Deboer g . Dolios r . Wang和s . s .西索迪亚”微分释放β-amyloid树突-与axon-targeted应用,”34卷,没有。37岁,12313 - 12327年,2014页。视图:谷歌学术搜索
54. 艾伯特,他答:g·l·克劳斯m . s . et al .,“减少海马多动症改善认知在遗忘轻度认知障碍,”神经元,卷74,不。3、467 - 474年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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