文摘
称人类21号染色体三体在唐氏综合症(DS)会导致一些表型,如轻微到严重智力障碍、张力减退和颅面先天性畸形。这些障碍的基本特征是影响大多数人的生活质量与DS。适当的大脑发育需要细致的各种信号通路的调节,和失调可能会导致神经发育异常。DS大脑的特点是增加数量的星形胶质细胞与神经元数量减少。DS的小鼠模型,神经祖细胞池致力于神经胶质而不是大脑神经元细胞命运的DS。然而,这种轻微的机制(s)和后果neurogenic-to-gliogenic转变DS的大脑仍知之甚少。到目前为止,Janus kinase-signal换能器和转录激活(JAK-STAT)信号提出了各发育至关重要的途径,尤其是在促进astrogliogenesis。因为人类和小鼠模型的DS大脑表现出较少的神经元与星形细胞的表型比例更高,理解的角色JAK-STAT信号在小说DS大脑发育将提供洞察它的作用在大脑DS的发病机制和可以作为一个潜在的目标发展的有效提高DS认知疗法。
1。介绍
众所周知,全部或部分的存在一个额外的21号染色体的复制(HSA21)导致唐氏综合症(DS)。世界范围内普遍存在的DS是1000分之1 (1]。HSA21拷贝数增加导致DS表型,如向上倾斜的眼睛,扁平的面部特征和智力障碍2]。个人也与DS开发张力减退,先天性心脏病,认知障碍,早期阿尔茨海默病(AD)发病。大约50 - 70%的DS个人痴呆症在60岁之前(3]。临床特征不同;然而,智力障碍仍然是一个不变的标志这个综合症,可能与神经发生障碍。
DS患者显示中枢神经系统异常,如减少大脑的大小,重量,体积,神经元密度,和神经分布以及增加突触异常(4- - - - - -10]。研究使用DS小鼠模型和人类DS流产胎儿显示有缺陷的细胞增殖和大脑神经发生在一些地区,如小脑、海马(11,12),这是汽车的关键运动,学习,和记忆。值得注意的是,神经元数量的减少是由于严重受损的小脑细胞的增殖和凋亡细胞数量的增加与DS人类胎儿的海马区域。相反,神经胶质细胞的数量,特别是星形胶质细胞,已被证明是增加在大脑DS (13,14]。在哺乳动物的大脑,星形胶质细胞的主要细胞类型和调节突触的形成至关重要15),突触可塑性16),维持血脑屏障,调节神经递质,和保护离子稳态(17]。DS的大脑转变转变的后果仍然未知。假定,这种转变可能会导致神经发生和增殖缺陷,这可能是由于减少神经前体规范或整体细胞循环速度(18]。因此,转变转变DS的大脑可能会扰乱体内平衡和影响大脑发育,这可能是一个主要因素导致了智力障碍中观察到DS的个人。
神经胶质祖细胞偏向血统的发现已被证明是一致的在人类和小鼠的大脑模型DS。在人类DS胎儿,在海马区星形胶质细胞的比例明显高于已被证明是比控制胎儿(13]。类似的观察还发现在其他大脑区域,如人类DS胎儿的大脑额叶(19]。在DS老鼠模型中,Contestabile和他的同事们(14)也报告了类似的观察在Ts65Dn和二体的老鼠细胞的数量与海马齿状回的星形表型在Ts65Dn较大。Neurosphere文化源自Ts1Cje DS的老鼠模型进一步证明了神经元的数量减少,而星形胶质细胞的数量增加(20.]。此外,双重的星形胶质细胞的数量增加来自人类DS-induced多能干细胞(iPSC)文化也报道(18]。最近的证据表明,减少gliocentric DS星形胶质细胞的转变导致了神经发生和神经细胞死亡通过S100B的释放,导致升高一氧化氮(NO)的一代(21]。因此,了解neurogenic-to-gliogenic转变背后的机制(s)和DS大脑的后果可能揭示早期神经退化的病因以及神经元减少,这可能导致智力障碍患者DS。
Janus kinase-signal换能器和激活的转录(JAK-STAT)信号通路的一个主要转变途径(22]。根据转变激活因子/细胞因子,JAK-STAT信号通路指定胶质分化。重要的是,基因编码的受体干扰素(干扰素-α受体1 (IFNAR1)、IFNAR2和干扰素-γR2 (IFNGR2))负责激活JAK-STAT信号级联是位于HSA21和在DS(一式三份23),这意味着一个潜在的失调的下游JAK-STAT信号导致大脑激活的gliogenesis DS。协会在此,我们回顾干扰素JAK-STAT信号和突出这个途径的潜在作用在促进neurogenic-to-gliogenic转变DS的大脑,这可能会导致DS的新疗法的发展。
2。规范化JAK-STAT信号通路
第一个证据JAK-STAT信号通路参与大脑发育主要是基于文化的皮质前体细胞来源于胚胎大鼠(22]。然而,JAK-STAT信号并不局限于大脑发育,还参与造血细胞的发展和监管免疫反应(24]。更重要的是,这条通路的正常功能所必需的神经干细胞维护、增长和更新以及整体细胞生存和凋亡[25]。
在哺乳动物中,木菠萝蛋白质是由四个成员组成(JAK1-3和酪氨酸激酶(TYK) 2),而STAT蛋白由七(STAT1-4, STAT5a、STAT5b和STAT6) (26]。JAK-STAT信号通路被激活时不同的配体结合相应的受体(表1)。JAK-STAT的受体途径没有酪氨酸激酶活性,因此无法激活任何信号级联。木菠萝成员启动信号级联通过磷酸化下游转录因子。一般来说,受体和木菠萝同事;木菠萝将进入附近当配体结合相应的受体,导致受体亚基二聚和允许木菠萝使磷酸化彼此27]。转磷酸导致木菠萝激活,这允许他们使受体磷酸化和创建一个绑定网站SH2域统计(28]。
数据潜在的转录因子存在于细胞质中,但成为激活数据绑定到受体和木菠萝附近的守恒的酪氨酸残基磷酸化糖基的统计数据(28,29日]。在激活酪氨酸磷酸化,STAT的家人然后相互作用,通过他们的守恒的二聚SH2域。因此,磷酸化状态从细胞质到细胞核。一旦进入细胞核,化学活性数据绑定到目标基因的启动子启动转录(图1)[28]。著名的下游目标JAK-STAT信号级联神经胶质原纤维酸性蛋白(Gfap星形胶质细胞分化(所需),这是30.]。
3所示。JAK-STAT在老鼠大脑发展的表达模式
信使RNA的表达统计年代不同,取决于不同的大脑发育阶段(图2)。基因表达数据挖掘从艾伦发展中老鼠大脑图集(http://developingmouse.brain-map.org/显示低表达Stat1在所有大脑区域从胚胎11.5 (E)产后每天与逐渐增加(P) 4从好到P28表达式。Stat1桥的中高度表达,pontomedullary后脑在好也prosomere 2 P28相比其他大脑区域。类似于Stat1,Stat3高度表达P4和P28之间。Stat4较低表达在所有发展阶段,除了端脑的泡地区好相比其他大脑区域。Stat5a表达式也是低所有发展阶段,除髓在E18.5后脑地区。虽然Stat5b通常表现出低表达在大脑区域发展(E11.5-P14),它被发现高度对P28表示只有在大脑的不同区域。没有原位杂化的木菠萝和Stat6艾伦发展中发现了老鼠脑图谱。
在蛋白质水平,JAK-STAT通路成员的表达在不同地区的发展和成熟的大脑,如基底前脑、纹状体、海马和大脑皮质(31日]。他们的表达也发现不同监管,根据大脑发育的各个阶段,并总结在图3。JAK1表达式JAK2相比相对较低,其表达式是一致的所有老鼠大脑的发展阶段31日]。JAK2较高发展中大脑的表达,特别是在E14灯头和E18,逐步减少对成年期(31日]。用免疫印迹,De-Fraja和同事未能发现表达JAK3在选定的大脑区域在整个大脑。最近,金正日和他的同事们(32)发现JAK3表达在胚胎(E11和E15)增加,产后的大脑(P6),但其表达减弱对成年。TYK2木菠萝的另一位成员的表达,没有发现在发展中国家和成熟的大脑(31日]。
激活JAK成员触发STAT蛋白的表达。STAT1的复杂表达式模式不同的大脑发育阶段而异。STAT1表达水平逐渐减少从E14灯头P2,在成年后与表达(31日]。在衰老的大脑(26个月),表达STAT1保持不变(33]。STAT3被发现既定的表达在大脑皮层和海马的胚胎和成年大脑。纹状体的表达和基底前脑较高E14灯头从E18走向成年,逐步减少31日]。STAT3需要多效性的行动,如神经细胞命运的决心,生存,再生,在大脑发育和细胞凋亡。2000年,De-Fraja和他的同事注意到,STAT3的表达明显下调在衰老的大脑(26个月)33]。
一般来说,表达STAT5低的不成熟的大脑皮层和基底前脑,和它的表达变得逐渐对成年期更为明显。有趣的是,在纹状体显示反向STAT5表达模式。此外,STAT5已被证明是弱表达在胚胎和产后的大脑海马(31日]。STAT6已被证明是一致表示在所有的大脑区域在胚胎阶段(E14-E18)。其表达式然后逐步减少在更发达的阶段(P2, P10,成人)31日]。然而,STAT4蛋白中没有检测到任何大脑区域(大脑皮层、纹状体、基底前脑和海马)(31日]。因此,JAK-STAT信使rna和蛋白质中时空表达和功能的调节大脑神经发育的发展和成熟。
4所示。的角色在神经元分化和Gliogenesis JAK-STAT通路
JAK-STAT信号对gliogenesis至关重要,而不是促进神经发生。在神经源性阶段,JAK-STAT信号是由DNA甲基化严格监管;然而,JAK-STAT途径活性变得强劲激活在过渡从神经胶质分化。此外,各种内在和外在的转变信号支配神经上皮的切换从一个神经胶质细胞分化,如表观遗传信号和转录因子(内在)以及细胞因子和生长因子(外在)[34]。
在规范化JAK-STAT信号通路,cardiotrophin-1结合gp130和生活βcoreceptors和激活木菠萝。然后激活通过磷酸化STAT3转录因子木菠萝。活跃STAT3然后结合p300 / CBP共激活剂与Smad并形成一个更大的复杂的蛋白质,这是一个下游效应器成骨蛋白信号(35]。这Smad: p300 / CBP: STAT3复杂然后把进入细胞核,它指定由转录激活星形胶质细胞命运的基因,如Gfap和S100β。然而,STAT3也可以激活不同的配体,如干扰素和白细胞介素(表1)[26,36- - - - - -38]。
激活JAK-STAT信号本身是不足以启动gliogenesis。等其他因素促进gliogenesis Notch信号,也要求;然而,Notch信号的转变作用必须配合激活JAK-STAT信号(图4)。同时,神经发生必须通过重组抑制信号sequence-binding蛋白质Jκ(RBP-Jκ)。RBP-Jκ压抑的辅因子蛋白核受体辅阻遏物结合抑制基因和抑制神经胶质细胞分化转变JAK-STAT通路时没有激活39]。
表观遗传改变染色质结构polycomb集团复杂的过渡时期,gliogenesis导致抑制Ngn1和Ngn2和促进神经胶质分化(40]。另外,切口效应蛋白核因子I /星形基因启动子的结合,如Gfap,诱导DNA甲基化酶的分离41]。因此,染色质进入放松的状态,允许转变基因的转录,如Gfap,Stat1,S100β(42]。
5。潜在的角色JAK-STAT在大脑促进Gliogenesis DS信号
一些细胞因子的生产过剩被报道与DS的病理生理学有关。转变转变DS大脑可以调制不同的配体和受体激活JAK-STAT信号转导通路。例如,干扰素的水平γ明显提高三倍体16 (Ts16)老鼠胎儿的大脑43]。与干扰素受体基因的超表达(44),这可能使细胞干扰素交互并导致JAK-STAT信号通路的激活。
转变转变已经观察到在DS人类和老鼠的大脑。人类胎儿DS的大脑海马区的周的妊娠,17 - 21在区间数量明显高于的星形胶质细胞和神经元的百分比已经被证明(13]。还有减少海马生发层中的增殖细胞和海马旁回13]。18-20-gestational-week-old人类DS胎儿的大脑额叶也显示更高数量的放射状胶质细胞和成熟的星形胶质细胞相比,年龄组(19]。此外,来自小脑神经性地区的前体细胞(外部颗粒和心室区)人类DS胎儿proliferation-impaired [12]。布里格斯和他的同事们展示了一种双重的增量增加神经胶质的血统在DS iPSC文化(18]。有趣的是,neurosphere文化的干细胞/祖细胞subventricular Ts1Cje带老鼠在astrogliogenesis P84显示增加和减少神经突产物在神经元分化的年龄组相比,尽管没有差异的神经干细胞池(20.]。这些结果表明,在早期阶段,大脑中的神经干细胞池的DS小鼠模型可能不不同于他们的整倍体控制但往往分化成胶质细胞系和有缺陷的神经元随着大脑的成熟或再生本身在成人阶段。
努力解开中断导致DS学习和记忆的分子机制赤字一直在进行各种研究人类样本以及小鼠模型。鲟鱼和他的同事们假设路径和HSA21-encoded基因和蛋白质,可能导致智力障碍通过一个荟萃分析的数据库组成的蛋白编码基因,人类的通路,蛋白质-蛋白质之间的关系(45]。基于路径分析HSA21基因,他们报告说,JAK-STAT与HSA21蛋白质协会,是一个丰富的途径包括IFNAR1 IFNAR2, IFNGR2, IL10RB [45]。此外,RT-qPCR DS小鼠模型的整个大脑样本Ts1Cje证明超表达的Ifnar1,Ifnar2,Il10rb基因(46]。此外,全球基因表达分析在大脑皮层上执行,小脑、海马Ts1Cje小鼠出生后四个不同的时间点(P1, P15 P30和P84)Stat1upregulation Ts1Cje小脑和大脑皮层P84 RT-qPCR确认和免疫印迹(47]。证据从生物信息学分析使用数据库的注释,可视化和综合发现还发现了JAK-STAT信号作为主要途径Ts1Cje大脑皮层和海马(特异表达48]。也有显著增加IFNAR2蛋白质的大脑皮层的DS在19周的孕龄胎儿(49]。
损伤神经发生和提高DS大脑的神经胶质细胞生成的主要因素可能导致智力障碍的综合征。虽然精确的机制尚未完全定义,提出,干扰素(干扰素的作用α/β)称21三体综合症和相关的表型异常有关50]。额外的副本的干扰素受体(IFNR)基因在一式三份地区导致基因表达增加1.5倍,随后增加细胞对干扰素的响应能力。这些受体配体激活JAK-STAT信号级联后绑定。提出,干扰素参与这种机制,因为他们的受体(IFNAR1 IFNAR2, IFNGR2)位于额外的21号染色体的基因片段(51]。
JAK-STAT通路是正规的干扰素引起的52的),关键调解人astrogliogenesis在神经干细胞(53]。干扰素γ治疗神经前体细胞增殖的野生型小鼠E14灯头neurosphere-derived显示减少但调节GFAP和增殖β同时声波刺猬和III-tubulin表达式Stat1激活(54]。此外,干扰素β治疗人类SH-SY5Y细胞和小鼠皮层神经元主要是最近显示负调节脑源性神经营养因子信号和行动通过预防tropomyosin-related激酶受体B型激活。干扰素β激活JAK-STAT信号的差别导致了对这些tropomyosin-related激酶受体B型,导致减少神经突和神经元分化产物55]。这些结果在体外研究表明,干扰素和IFNRs诱发驾驶gliogenesis JAK-STAT信号的神经元细胞培养。不幸的是,信息的来源细胞因子或干扰素,增加gliogenesis DS学科仍然有限,不学习或在上述引用。因此,行动的机制是否通过旁分泌或自分泌并没有很好的描述。然而,干扰素和其他促炎细胞因子可能从DS星形胶质细胞分泌,在体外研究已经证明,媒体从DS收集星形神经胶质文化表现出毒害神经的影响神经祖细胞(npc) [21]。2014年,灵和他的同事们指出,过度IFNR可能增加干扰素反应,从而导致激活下游目标,即JAK-STAT信号通路(47]。因此,过度刺激JAK-STAT信号由于过度IFNRs可以促进神经祖细胞命运的转变途径DS的大脑。
IFNR基因是一式三份和调节在DS个人和小鼠模型可能使DS大脑更大的干扰素敏感。因此,IFN-JAK-STAT激活neurogenic-to-gliogenic转变应该进一步研究,因为它可能代表一个潜在的治疗目标预防DS个人和/或扭转这种转变。
6。在JAK-STAT获得或丧失突变基因在DS的个人
到目前为止,JAK-STAT基因突变的影响在DS上个人neurogenic-to-gliogenic大脑尚未明确划定的转变。大多数的基因突变在这些调查在与白血病的关系。DS个人发展中白血病(10 - 20倍风险更高56),这是一个障碍,构成60%的恶性肿瘤在DS个人57]。
基因突变在JAK激酶(TYK2除外)一直在强调各种疾病,包括骨髓增殖性疾病和癌症。JAK域的突变会导致获得或丧失JAK-STAT通路的活性。体细胞突变的JAK1在成人急性淋巴细胞白血病(ALL)患者,尤其是在那些与T细胞前体(T) [58]。然而,这些JAK1突变情况下也报道突变NOTCH1 [58),这是童年的有利预后t [59]。报告是错义突变和一些人预计将有能力控制的激酶活性不稳定interdomain交互(58]。Hornakova和他的同事报道,不同的所有相关JAK1突变可以加强不同反应I型干扰素(60]。他们还表明,一个在活的有机体内白血病模型细胞表达JAK1突变是过敏的I型干扰素的抗增殖作用(60]。这个观察可能发生的机制通过STAT5信号的增殖潜力和抗增殖的潜力STAT1信号在造血前体细胞61年]。JAK2基因突变,尤其是V617F点突变引起持续活跃的激酶(62年),与骨髓增殖性疾病(61年]。劳伦斯和他的同事们认为V617F突变改变了interdomain激酶和pseudokinase域之间的交互,这是需要控制木菠萝灭活状态(61年]。这导致自发突变激酶的自身磷酸化和激活造血前体细胞,从而防止cytokine-mediated控制生长和存活的63年,64年]。此外,这种突变可能会扰乱绑定JAK2蛋白抑制细胞因子信号3 (SOCS3),从而允许JAK2蛋白质绕过第二监管约束(65年]。
有趣的是,大部分的突变报道JAK激酶在功能与DS-related恶性肿瘤相关的突变。激活体细胞JAK2基因突变被报道在20%的DS所有患者和几乎所有的JAK2点突变发生在一个共同的网站,一个arginine-to-guanine残留在683位置(A683G) [66年]。功能研究突变小鼠Ba / F3细胞显示cytokine-independent增长和本构激活JAK / STAT信号通路(67年]。中的另一个突变,涉及five-amino-acid删除JH2 pseudokinase域在JAK2 (JAK2DeltalREED)被发现在DS b患者(68年]。有人建议,JAK2基因突变的位置会影响不同的下游信号级联cell-dependent上下文(69年]。报告的木菠萝突变DS患者同样可以影响骨髓祖细胞,表明这些突变是二级三染色体的遗传事件获得的祖细胞(69年]。沃尔特和他的同事发现了激活JAK3突变的一个小子集DS有关急性巨核细胞白血病(AML)的情况下(70年,71年]。他们表明,在活的有机体内细胞模型表达JAK3突变体证明cytokine-independent增长和一个特定JAK3突变(A572V)授予的特点megakaryoblastic C57BL / 6小鼠白血病(70年]。基因组重排的细胞因子受体因子2 (CRLF2)据报道与木菠萝激酶突变在儿童期b的情况下,包括DS患者(72年,73年]。虽然JAK激酶功能不同的突变在与白血病DS个体的发展密切相关,这些事件是与大脑发育特异表达和功能描述。然而,这些观察结果表明JAK-STAT信号在大脑中作为一个重要的途径可能是与该模型相关联的neurogenic-to-gliogenic转变。
7所示。对DS IFN-JAK-STAT目标作为一个潜在的治疗
调制的干扰素或表达式/磷酸化水平IFNR-JAK-STAT候选人可能会减少JAK-STAT信号激活,导致细胞命运决定修改的DS大脑发育。麦克拉和他的同事们报告说IFN-JAK-STAT pathway-activated caspase-3功能在细胞凋亡74年]。虽然他们的研究没有进行神经祖细胞来源于DS的大脑,这是建议干扰素影响细胞增殖和生存。值得注意的是,神经祖细胞来源于E17老鼠大脑用干扰素治疗γStat1的磷酸化,反过来,p21激活、bcl - 2家族蛋白质,和caspase-3 [74年]。这些蛋白质也会影响细胞增殖,促进细胞死亡。相比之下,部分敲除Ifnar2和Ifngr2神经元文化源自三倍体染色体16老鼠胎儿显示改善细胞生长和生存能力75年]。此外,添加anti-IFNγ免疫球蛋白的培养基显著增加皮质神经元的生存能力来源于三倍体染色体16老鼠胎儿,但没有影响整倍体神经元(76年]。
的一个子集DS患者表现出神经病理学特性和患有早发性老年痴呆症(广告)。干扰素可以激活JAK-STAT信号,其促炎效应引起的神经细胞死亡在广告77年]。治疗,建议可以减少广告的发展阻碍IFNAR1 [77年]。因此,政府的干扰素拮抗剂可能DS治疗中获益。集体,抑制干扰素和他们的受体可以提高神经元的可行性和可能恢复DS大脑的神经发生。
干扰素抑制剂Normferon Maroun博士是由积极的结果后,针对干扰素和INFR DS小鼠模型(75年,76年,78年]。干扰素抑制剂相比,目前有十多激酶抑制剂目前正在评估在临床试验中,如ruxolitinib SAR302503, lestaurtinib, cyt - 387, pacritinib, LY2784544, XL019, AZD1480 ns - 018, bms - 911543 (79年]。这些药物在血液检测癌症,白血病和骨髓增生异常综合征等。Ruxolitinib、选择性JAK1和JAK2抑制剂,是唯一的美国食品和药物管理局批准的激酶抑制剂,主要用于骨髓纤维化患者。干扰素能激活JAK1和JAK2激酶,后来激活STAT1 [80年]。因此,JAK1和JAK2激酶的抑制剂,如ruxolitinib,可以作为一个潜在的治疗DS恢复神经发生。实验室分析低级行政ruxolitinib应确定影响神经发生在DS老鼠和/或人类。
另一个潜在的治疗对DS是核酸疗法。核酸/反义寡核苷酸,核酶,干扰RNA,与寡核苷酸适配子微RNA,抑制基因表达在转录或翻译水平和功能(81年]。目前,利用核酸的方法针对统计集中在癌症治疗和治疗(82年]。然而,报告了一些局限性,主要是关于降解核酸/寡核苷酸当交付到生物系统(82年]。因此,化学修饰的核酸/寡核苷酸,称为锁核酸(放大器),提出了提高其稳定性。LNA的名字源于核糖核酸/寡核苷酸被锁环之间的亚甲基连接2′。氧气和4′碳(83年]。因此,将放大器可以增加抵抗核酸酶降解核酸/寡核苷酸。其低毒性也作为一个潜在的治疗工具(84年]。LNA-based核酸targeted-inhibition已经成为药物开发的一个重要平台。一项临床试验使用LNA-antisense寡核苷酸ezn - 2968,目标缺氧诱导因子- 1 (HIF-1),发现HIF-1超表达的癌细胞的基因导致upregulation对癌细胞的生存很重要(85年]。两个10个病人中发现HIF-1表达和水平降低α信使rna和蛋白质,分别管理ezn - 2968。类似的策略可以适用于目标IFN-JAK-STAT信号通路的DS IFNRs或JAK-STAT疗法通过抑制表达。例如,miR-9是直接显示目标mrna的生活,gp130,Jak1通过下调这些至关重要的上游的元素JAK-STAT信号通路,从而导致下降的统计和抑制磷酸化astrogliogenesis [86年]。因此,一个miR-9采用模拟可以发展成为一个潜在的治疗规范JAK-STAT激活水平。JAK-STAT信号,然而,有多效性的功能:抑制JAK-STAT可以提高DS表型的表达,至少在短期内,同时它也可能导致二次影响其他器官或系统。因此,仔细的实验设计和结果解释为DS个人开发一个有效的靶向治疗的关键。
8。结束语
JAK-STAT信号是最重要的一个途径决定细胞命运转变。的潜在作用综述JAK-STAT信号在神经系统疾病,如DS,被高亮显示。相信DS患者的神经病理和认知障碍可能归因于,至少部分有缺陷的神经发生和减少在多个脑区神经元的数量,包括大脑、海马和小脑。此外,在大脑DS星形胶质细胞数量的增加也可能是一个潜在的因素导致DS个人智力障碍。
神经上皮细胞向gliogenesis的偏见也表明JAK-STAT信号在大脑发育的失调。Notch信号通路正值JAK-STAT通路带来转变的转变。没有JAK-STAT信号通路,而不是压制转变的基因。缺陷JAK-STAT信号可能导致神经胶质细胞的生产过剩。因此,至关重要的是理解JAK-STAT信号通路的作用在控制星形命运在DS是一个潜在的治疗目标在DS个人改善认知功能。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
支持的研究是研究型大学授予计划(芬欧蓝)(9368000)授予King-Hwa凌和Sciencefund格兰特,MOSTI,马来西亚(5450603),授予Pike-See很。支持Han-Chung李和Kai-Leng Tan MyBrain15研究生奖学金项目的高等教育(邻蒙古),马来西亚。