双相情感障碍巨细胞病毒抗体升高:与情绪状态升高的关系

摘要

情绪状态的神经生物学因暴露于日常压力源(如心理社会、无处不在的环境感染，如巨细胞病毒)而变得复杂，每一种压力源都在潜伏期和再激活之间波动。CMV再激活可诱导促炎细胞因子(如TNF-)α)与双相情感障碍（BD）中神经毒性代谢物的诱导和情绪状态的存在相关。CMV再激活是否与双相情感诊断（特征）或特定情绪状态相关尚不清楚。我们调查了139例 BD-I型和99名健康对照组，以确定疱疹病毒科IgG抗体（如CMV、HSV-1和HSV-2）的浓度是否与BD-I诊断和特定情绪状态相关。我们发现BD-I组的CMV抗体浓度高于健康对照组(，；)，但HSV-1型无差异()或HSV-2(）．与情绪良好的BD-I志愿者相比，情绪高涨的BD-I志愿者CMV IgG水平更高()，但在情绪低落时亦无不同(）．虽然BD-I诊断、情绪状态和巨细胞病毒抗体之间的关系令人鼓舞，但它们受到研究横断面性质的限制。然而，需要进一步的试验来重复研究结果，并确定巨细胞病毒感染的重新激活是否会加剧BD-I患者升高的情绪状态。

1.介绍

双相情感障碍(BD):一种心境障碍，其特征是出现情绪高涨、易怒或混合情绪发作，经常伴有抑郁发作，约影响2-3%的人口[1- - - - - -3.］．尽管对个人和社会产生了巨大的影响，但关于BD潜在的生物过程和驱动情绪状态的知识仍然有限。揭示生物因素与情绪特征和状态之间的关联，将为理解情绪的病理生理学和发展新的、更有效的双相障碍干预策略奠定轨道。

普遍存在的环境感染（例如，包括巨细胞病毒在内的疱疹病毒科；CMV）和相关的人类免疫反应在人类潜伏期和再激活期之间波动，可能由心理社会应激源触发[4- - - - - -6］．病毒可通过多种机制促进精神疾病病理恶化，包括诱导炎症因子(如TNF-)α、IL-6等)[7或通过与特定疾病易感基因的直接相互作用。最近一项关于儿童双相情感障碍的初步fMRI研究可能提示TNF-改变的机制α相关过程可能会影响BD-I的一些症状。在这项研究中，Barzman等人确定了11种TNF-之间的相关性α在情感波斯纳任务中，杏仁核或前扣带皮层的相关基因表达和激活[8].最近BD研究的证据也表明TNF-α与健康对照组相比，双相障碍志愿者的发病率更高[9，10］．此外，正如Brietzke等人在一篇综述中所概述的，现有证据表明TNF-α与健康对照组志愿者相比，BD志愿者的中间情绪发作更高[10，11］．

在潜在的候选病毒中，疱疹病毒家族受到了最多的关注。某些疱疹病毒科(如HSV-1)与双相障碍的临床特征有关[12]，但到目前为止，还没有研究确定CMV是否与BD中的躁狂或抑郁相关。然而，来自精神分裂症志愿者的证据，精神分裂症是一种与BD具有某些临床和生物学特征的精神疾病（见Prossin及其同事的综述）[13]，表明巨细胞病毒(CMV)可能与某些高风险基因位点相互作用而诱发精神分裂症[14- - - - - -18］．

根据疾病的素质-应激模型[19]，暴露于环境压力源(社会心理、行为和生物)可能潜在地增加精神疾病的风险，特别是对那些具有高遗传风险的人[20.，21］．然而，尽管对双相障碍行为表型的认识有所增加[22]，促进发展更有效的行为干预措施(例如人际及社会节律疗法)[23]，导致BD的生物环境因素仍不清楚。这些因素的发现将有助于开发新的、个性化的、基于免疫的治疗策略，治疗这种使人衰弱、危及生命的疾病。在这里，在双相情感障碍纵向研究志愿者的横断面分析中，我们检验了我们的假设，即双相情感障碍志愿者有更高的疱疹病毒科(例如，CMV, HSV-1，和HSV-2) IgG的浓度，这些抗体的浓度与双相障碍的常见行为表型、升高和/或抑郁情绪状态有关。

2.材料和方法

这项研究得到了密歇根大学调查审查委员会的批准。所有研究参与者均获得书面知情同意。

我们随机选择238名年龄在18岁至65岁之间的志愿者，他们来自于CHTER前双极纵向研究（139名BD-I患者和99名健康对照）。志愿者符合DSM IV[24[BD-I标准(至少有一次原发性躁狂和/或混合发作)(伴或不伴药物使用、其他精神疾病)或健康对照，无精神健康诊断(在I轴或II轴上)[24］．DSM IV (24]诊断采用遗传研究诊断量表(DIGS)进行评估[25］．在诊断面谈之后，所有的志愿者，如果他们没有撤回同意，不管诊断结果如何，仍然留在Prechter双相情感障碍纵向研究中。在目前的研究中，我们选择了238名积极参与Prechter纵向研究的志愿者。Prechter双相纵向研究的志愿者定期返回研究中心进行随访评估，包括纵向诊断确认和情绪评估。在他们返回中心后，根据他们的可获得性/同意在有限的时间内以先到先得的方式进行血液采样，选择他们参加当前的研究。所有参与当前研究的志愿者，包括健康对照组志愿者和BD-I志愿者，都积极参与了Prechter双相情感障碍纵向研究。

其他情绪测量，包括汉密尔顿抑郁评定量表（HDRS）[26]及青少年躁狂症评分量表[27]在评估期间完成，与采血时间一致。将YMRS和HDRS分为临床情绪升高(YMRS > 7)、临床情绪抑郁(HDRS > 7)和临床混合情绪(YMRS > 7和HDRS > 7)。

总体而言，志愿者的平均年龄为36±14岁。研究项目不受体重指数（BMI）的限制或性别。根据暗示其对免疫功能的潜在影响的证据，将这些变量输入分析，以测试年龄、性别或BMI对CMV IgG的个体影响。人体测量和社会人口统计学变量的诊断细分包括在表中1．患者是否接受精神药物治疗(如锂、拉莫三嗪、丙戊酸钠、卡马西平、非典型抗精神病药物或抗抑郁药物)被纳入分析，作为一个二分类变量，药物使用。

在下午1点(±1小时)完成精神病学评估后采集全静脉血。样品在4750 rpm下离心15分钟，提取血浆并在−80°C保存。血清学评估是在斯坦利神经病毒学实验室(约翰霍普金斯大学医学院，巴尔的摩，MD)进行的。CMV IgG抗体浓度被定量表达为连续(如浓度)和二分式(如血清阳性、血清阴性)测量，每一种测量方法都是通过与标准样品的比较得出的，在每一种检测中同时进行，如前所述[28］．对I型单纯疱疹病毒(HSV-1)和2型单纯疱疹病毒(HSV-2)进行了类似的定量处理。

3.数据分析计划

SPSS统计软件版本21 (IBM Inc.， Chicago, IL)用于绘制数据，排除异常值的存在，并执行额外的统计分析。药物使用(如上所述)被用来排除精神药物对巨细胞病毒IgG的明显影响。计划的分析包括使用独立样本t检验来检测病毒抗体浓度(CMV, HSV-1和HSV-2)的诊断差异。随后的分析使用独立样本t检验来确定BD-I志愿者在情绪发作期间(即，有或没有抑郁情绪发作，有或没有躁狂情绪发作)CMV抗体浓度是否更高，同时控制协变量(年龄、性别、种族和BMI)。随后，我们使用皮尔逊卡方检验，以表明在BD-I组中，有和没有目前的精神药物治疗CMV抗体状态相似。单独的Spearman相关分析(和独立样本t检验)检测了CMV抗体浓度与年龄、BMI、性别或药物治疗之间的线性关系，所有因素都可能与免疫激活的变化相关，以确定这些因素是否可能混淆我们的结果。所显示的数据在多次比较时进行了修正，其中““使用Bonferroni技术[29)(未修正的-值简单地表述为“”)。所有分析的统计显著性设为．

4.结果

总共，238名研究志愿者的血浆样本检测了CMV、HSV-1和HSV-2抗体。在238名志愿者中，139人被诊断为BD-I, 99人是健康对照组。139名BD-I志愿者中，67名BD-I个体(48%)表现出临床显著的情绪症状(如抑郁、情绪升高和混合)。61名BD-I个体(44%)有临床显著的抑郁，22名BD-I个体(16%)有临床显著的情绪升高，13名BD-I个体(9%)有与混合情绪状态一致的症状。表中列出了每个诊断研究组(如BD-I，健康对照组)的兴趣行为测量(如YMRS, HDRS)的平均值2．

通过独立样本t检验，我们发现被诊断为BD-I的志愿者有明显更高的CMV IgG浓度(；；；平均差)，与健康对照组志愿者相比。然而，在HSV-1 IgG (；)及HSV-2 IgG (；）．病毒抗体浓度诊断差异的图示见图1；表中列出了CMV IgG的统计比较3.．

独立样本t测试发现，在那些BD-I志愿者中，处于临床情绪升高状态的CMV IgG浓度更高(；；平均差)，但在临床抑郁情绪状态的BD-I志愿者()与那些分别没有临床情绪升高状态和临床情绪抑郁状态的研究志愿者相比。

个体Spearman相关检测结果显示，CMV抗体浓度与体重指数()或年龄()在BD-I志愿者。此外，在BD-I志愿者中，通过单独独立样本t检验，我们发现(1)与男性相比，女性CMV抗体浓度没有显著差异()（2）与未接受精神药物治疗的志愿者相比，接受精神药物治疗的志愿者的CMV抗体浓度没有显著差异(）．

5.讨论

该研究确定了血浆CMV IgG抗体浓度与BD-I诊断之间的关联，BD-I个体的CMV浓度明显高于健康对照组志愿者。此外，卡方检验如表所示3.显示CMV IgG血清阳性与BD-I诊断可能性增加5倍以上相关(见表)3.)这一发现与精神疾病，特别是精神分裂症患者CMV IgG血清阳性的先前发现一致[14- - - - - -18，并支持暴露于环境/感染因素如病毒可能有助于BD-I的病理生理的假设。然而最近的证据显示，孕妇将母体巨细胞病毒抗体传递给新生儿并没有显示出新生儿患BD-I的显著风险[30.]，我们提出的CMV抗体浓度、BD-I诊断和情绪状态升高之间的关系，值得进一步调查和澄清因果关系问题。大约50%的美国人巨细胞病毒血清呈阳性[31].初次接触CMV等传染源可诱导免疫反应[32，感染的记忆以CMV IgG抗体的形式持续存在。随后，巨细胞病毒在未成熟细胞中持续处于潜伏状态[33].暴露于心理社会压力可能会下调细胞免疫反应[34- - - - - -36]重新激活潜伏的疱疹病毒(如巨细胞病毒)[37]，诱导疱疹病毒(如巨细胞病毒)抗体[5］．结合这些发现，我们报告的证据表明，治疗普遍存在的、无症状的疱疹病毒感染或靶向其下游的对应物(如TNF-)α)可能对BD-I疾病产生潜在影响。但是，需要对扩大的、纵向的BD-I样本进行进一步测试，以验证这些假设。单独的证据确实表明，可溶性CMV抗原和CMV抗体浓度的升高与CD8的转移有关⁺t细胞生产(32]和随后诱导的CD8⁺来源的促炎细胞因子(如TNF-α、IL-6和IFN-γ） ［7，38，39］．此外，在双相障碍志愿者中发现了涉及这些细胞因子浓度升高的增强免疫激活[40]和双相障碍常见临床特征(如抑郁、狂躁、自杀等)的相位变化也与特定的炎症细胞因子谱有关[41］．诱导肿瘤坏死因子-α已证明通过激活吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）调节神经递质代谢，随后减少神经递质前体（即色氨酸），并将平衡转移到产生潜在神经毒性代谢物（即羟基犬尿氨酸）上[42- - - - - -45］．神经递质代谢的改变被认为直接影响情绪突出和压力事件的中央处理过程，导致对压力的行为反应的改变[46- - - - - -51］．

总之，这些结果增加了越来越多的证据，表明总体上暴露于疱疹病毒(尤其是巨细胞病毒)，其随后获得性免疫反应，以及心理应激源对免疫再激活的影响可能会导致BD-I的风险，潜在的途径是影响情绪状态的发展或加剧。然而，在我们的研究中，涉及CMV的横断面分析的性质限制了可以得出因果推论的程度。可能，间歇性炎症改变导致双相障碍发作性临床特征的手段可以归因于该模型，但需要在这一领域进行进一步研究，以明确巨细胞病毒与BD- i临床情绪状态的关系的确切机制。此外，虽然我们发现，BD-1志愿者接受药物治疗与未接受药物治疗时，CMV抗体浓度没有显著差异，仍有一种可能性，即特定精神药物使用(和/或指定剂量)的个体间差异可能会混淆结果。未来的研究包括扩大BD-I志愿者群体的设计，将更好地测试药物对巨细胞病毒抗体浓度的具体影响。

利益冲突

作者声明，本论文的发表不存在利益冲突。

致谢

作者感谢Steven S. Zalcman，博士学位持有者(已故)，Christine Brucksh, Gloria Harrington, Kenneth Ng，学士学位持有者，和Kristen Wiese, Pharm。D学位。

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