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神经可塑性
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特殊的问题

在双相情感障碍转化研究

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体积 2015年 |文章的ID 408136年 | https://doi.org/10.1155/2015/408136

海伦娜庆熙Kim蒙牛Chen安娜克里斯蒂娜Andreazza, ”的潜在作用NLRP3 Inflammasome线粒体作为联系复杂我在双相情感障碍障碍和炎症”,神经可塑性, 卷。2015年, 文章的ID408136年, 10 页面, 2015年。 https://doi.org/10.1155/2015/408136

的潜在作用NLRP3 Inflammasome线粒体作为联系复杂我在双相情感障碍障碍和炎症

海伦娜庆熙金,1 蒙牛陈,1 和 安娜克里斯蒂娜Andreazza1,2,3

1药理学和毒理学,多伦多大学国王学院1圈,多伦多,加拿大

2精神病学,多伦多大学国王学院1圈,多伦多,加拿大

3成瘾和精神卫生中心,多伦多大学街250号,加拿大

学术编辑器:罗德里戈Machado-Vieira
收到了 2014年8月06
接受 2014年11月06
发表 2015年5月13日

文摘

线粒体功能障碍和激活炎症系统的两个最持续的报道发现在双相情感障碍(BD)。更具体地说,改变水平的炎性细胞因子和水平的线粒体减少复杂的大脑中发现了我的子单元和外围的BD患者,这可能导致增加产量的线粒体活性氧(ROS)。最近的研究表明,线粒体活性氧的生产和炎症可能是通过氧化还原密切相关传感器称为nod样受体pyrin domain-containing 3 (NLRP3)。在传感线粒体释放活性氧,NLRP3组装NLRP3 inflammasome,释放半胱天冬酶1开始炎症级联。在这次审查中,我们讨论的潜在作用NLRP3 inflammasome联系复杂我障碍和炎症在双相障碍及其治疗的影响。

1。介绍

双相情感障碍(BD)是全球第六个残疾的主要原因(世卫组织)与慢性过程,25 - 50%的双相障碍患者自杀倾向和50 - 67%的病人经历至少一个复发(1]。尽管迫切需要开发更有效的治疗这种疾病,进展有限由于缺乏理解其病理。

越来越多的研究表明线粒体功能障碍,尤其是复杂的我和炎症BD患者(2- - - - - -7]。例如,最近的一次回顾检查微阵列发现BD报道减少复杂我子单元,负责运输电子BD患者,这可能导致泄漏的增加电子和生产活性氧(ROS) (6]。改变炎症细胞因子水平也显示在双相障碍患者的大脑和外围,包括il - 6、TNFα干扰素-γ,il - 1β,这表明炎症系统的激活也可能扮演一个角色在双相障碍的病理生理学。最近的研究表明,线粒体活性氧的生产可能与炎症激活(8,9]。事实上,抑制复杂我和随后的活性氧产量增加导致炎症因素如il - 1的水平β、半胱天冬酶1和NF -κB (9,10]。

潜在的线粒体功能异常和炎症之间的联系可能是nod样受体pyrin domain-containing 3 inflammasome (NLRP3),这是一个氧化还原传感器,可以加强激活炎症级联通过释放半胱天冬酶- 1。的确,复杂的我抑制导致激活NLRP3 inflammasome,和减少线粒体ROS生产能够消除inflammasome激活(9,11]。因此,本文的目的是探讨线粒体的氧化应激和炎症之间的联系在BD,重点是NLRP3 inflammasome。

2。BD和线粒体功能障碍:一个简单的概述

线粒体是能量的细胞器的细胞产生ATP生产运输电子通过电子传递链复合物电流-电压(等)。此外,他们调节钙含量和凋亡过程。线粒体活性氧的主要生产商也(12]。复杂的我,负责氧化NADH和电子转移到泛醌(13),包含四个主要复形:γ,β,α- - - - - -λ,λ调节其活性和ROS生成(14]。的α- - - - - -λ和λ复形是位于复杂我的亲水的手臂,负责电子转移γ和β复形是位于疏水的手臂,负责质子泵(13]。最近对微阵列研究显示,双相障碍患者减少mRNA水平iron-sulfur集群包含子单元的亲水部分专门参与电子传递,包括NDUFV1,NDUFS1,NDUFS8,NDUFS7(6,15]。另一方面,相同的审查显示,尽管SCZ患者有一些变化在mRNA水平的复杂我子单元,他们没有改变的子单元直接参与电子传递过程(6,16,17]。支持微阵列发现,蛋白质含量降低NDUFS7和复杂我活动也被报道在双相障碍患者(7,18]。这些研究结果表明,双相障碍患者可能更容易有水平的提高电子漏患者与正常人群相比,或SCZ [6]。泄露的电子从复杂我可以与氧气反应产生超氧化物阴离子,从而逃避线粒体接受一系列的反应,形成强大的氢氧自由基等活性氧(12]。氧化脂质损伤、DNA和蛋白质BD患者是最持续的改变BD报道,与这些发现在协议(2,3,19]。

超氧化物阴离子和其他ROS也扮演了一个重要的角色在细胞内信号分子通过氧化还原传感器发生构象变化,齐聚反应和/或易位检测活性氧或下游产品活性氧的释放20.]。例如,Nrf2迁移到原子核在传感ROS生产,硫氧还蛋白会发生结构变化对被ROS(修改20.]。最近的研究表明,线粒体可能是一个强大的免疫系统的激活通过产生活性氧的能力和其在炎症与氧化还原传感器交互系统,如NLRP3 [8,9]。这些发现表明,线粒体功能障碍在BD可能至少部分负责细胞因子激活中枢神经系统(CNS)和双相障碍患者的外围。

3所示。BD和炎症

改变双相障碍患者的炎症通路已报告自1995年以来,当梅斯et al。21)发现在躁狂患者sIL-6R和sIL-2R水平增加。的确,激活炎症系统的相关并发症如心血管疾病、糖尿病和肥胖患者经常诊断BD (22- - - - - -24]。此外,双相障碍患者通常有早期心血管疾病发作(22]。这样的发现小胶质理论的启发,即促炎细胞因子产生的结果小胶质激活导致中断的神经保护功能,导致增加的脆弱性在BD (23]。

大多数研究炎症BD都集中在外围如血浆和血清样本(25- - - - - -47]。这里讨论的总结研究结果可以在表中找到1,2,3,4。多项研究报告,sIL-2R水平增加了sIL-6R, TNF -αsTNFR1, il - 1、ILl-12 TGF-b BD,而不同的结果也出现在其他炎症因子,包括il - 4, - 2,引发和干扰素-γ(25,27,30.,32,38,40,42,44- - - - - -47]。在本文中,我们将关注TNF -α外围和il - 6和il - 1为中枢神经系统通路,这些因素一直报道在BD患者被改变。
作者姓名 一年 样本大小 样本 技术使用 细胞因子检测
蔡et al。25] 2001年 31躁狂,缓解31日、31日控制 等离子体 ELISA sIL-2R, sIL-6R
苏et al。27] 2002年 20 BD-I躁狂,15控制 等离子体 刺激sIL-2R, il - 10, IFN-g
Wadee et al。28] 2002年 45 BD-I躁狂,45控制 血清 c反应蛋白
金等。92年] 2002年 25狂热,85控制 等离子体 ELISA il - 12
Breunis et al。30.] 2003年 172 BD I和II, 66匹配控制 血清 sIL-2R
Boufidou et al。31日] 2004年 BD I和II, 40李euthymic治疗,10药物天真,和20控制 等离子体 ELISA 刺激- 2、il - 6、il - 10 IFN-g
金等。93年] 2004年 70狂热,96控制 等离子体 ELISA il - 4, IFN-g TGF-b1
刘等人。94年] 2004年 29 BD-I躁狂,20控制 等离子体 刺激IL-1RA、2、il - 4、il - 10 IFN-g
访谈中et al。95年] 2006年 54 BD-I II, 10控制 外周血 流式细胞仪 刺激IL-2R w /地塞米松抑制
O ' brien et al。32] 2006年 21控制12躁狂9沮丧 等离子体 ELISA il - 6,引发,il - 10、tnf sIL-6R
迪克森等。96年] 2007年 122 BD-I和II, 165控制 血清 c反应蛋白
黄和林34] 2007年 13 BD-I躁狂,23 MDD, 31日控制 血清 hsCRP
金等。29日] 2007年 37 BD-I躁狂,74控制 等离子体 ELISA 刺激- 2,il - 4、il - 10 TNF-a, IFN-g
访谈中et al。97年] 2007年 80 BD-I II, 59控制 血清 ELISA IL-1b,的时候
Ortiz-Dominguez et al。42] 2007年 33控制20例10在躁狂阶段,10在低迷的阶段, 血清 ELISA IL-1b TNF-a, il - 6, 2、il - 4。
达库等。98年] 2008年 30狂热,30沮丧,20 euthymic 32控制 血清 hsCRP
Kauer-Sant圣et al。35] 2009年 60匹配控制,30早期阶段,30后期阶段 血清 ELISA TNF-a脑源性神经营养因子,il - 6和il - 1
Guloksuz [99年] 2010年 31日euthymic 16控制 血清 流式细胞术 2、il - 4、IL-5, il - 10, IFN-g TNF-a
Brietzke和特谢拉One hundred.] 2010年 30 euthymic, 30控制 血清 ELISA sTNFR1, sTNFR2
Kapczinski et al。36] 2011年 20躁狂,20抑郁,250 euthymic, 80控制 血清 ELISA TNF-a、il - 6、il - 10
Drexhage et al。47] 2010年 38 Euthymic 22控制 血清 流式细胞术,sIL-2R ELISA IFN-g IL-17A, il - 10、il - 6、il - 4 IL-5,引发,TNF-a, IL-1b sIL-2R
希望et al。44] 2011年 17“升高”,58沮丧,26 Euthymic 239控制 等离子体 环境影响评价 sTNF-R1 IL1-Ra, il - 6的分泌
巴博萨et al。101年] 2011年 34躁狂,19 Euthymic 38控制 等离子体 ELISA sTNF-R1 IL1-Ra, il - 6的分泌
Guloksuz et al。45] 2012年 45 euthymic亚综合征症状(BD +), 23日没有亚综合征症状(BD−), 23日控制 等离子体 ELISA 可溶性肿瘤坏死因子receptor-1 (sTNF-R1)、可溶性白细胞介素- 6受体(sIL-6R),可溶性白介素2受体(sIL-2R)
巴博萨et al。37] 2012年 25 euthymic 25控制 等离子体 ELISA TNF-a、sTNFR1 sTNFR2
巴博萨et al。37] 2012年 30 euthymic, 30控制 等离子体 ELISA TNF-a、sTNFR1 sTNFR2
Remlinger-Molenda et al。40] 2012年 121 euthymic 78控制 血清 血细胞计数 TNF-a il - 6, il - 10、IFN-g IL-1b - 2
Cetin et al。41] 2012年 45 euthymic, 23控制 等离子体 ELISA sTNF-R1, sIL-6R
蔡et al。26] 2012年 33躁狂,33缓解,33控制 等离子体 ELISA IL1-Ra, sTNF-R1
表1
特点,研究细胞因子改变外围双相情感障碍患者的样本。
作者姓名 文章一年 样本大小 样本 技术使用 细胞因子检测
Rao et al。52] 2010年 10双相障碍,控制 尸检24和额叶皮质BA BA 46 西方的阴谋,RT PCR,免疫组织化学 NMDA受体,NR-1 NR-3A, il - 1β,MyD88 IL-1R NF-kB (p50 p65), GFAP,进气阀打开,c-fos CD11b, TNFα、神经nNOS
索德伦德et al。53] 2011年 BD euthymic病人,r I型( = 15)或II型( = 15) 脑脊液 一个immunoassay-based蛋白质阵列多路复用系统 IL-1b, il - 6,
院长et al。50] 2013年 10 MDD, BD 19日深圳30控制 后期中枢神经系统组织,BA24 BA46 西方的阴谋,RT PCR tmTNF-a sTNF-a,肿瘤坏死因子mRNA, TNFR1 TNFR2, IL-1beta, synaptophysin, PSD95, GFAP43, GFAP41, CD11b pro-IL1B
表2
的特点研究炎性细胞因子在双相障碍患者的中枢神经系统。
结果 研究 躁狂与控制 躁狂与心境愉快 抑郁症与控制 心境愉快与控制 缓解和控制 双相障碍与控制 躁狂与抑郁 早期阶段与控制 后期与控制 引用
sIL-2R 4 + + + + + + + (25,27,30.,45]
sIL-6R 2 + (25,41]
IFN-g 6 +− − − − (29日,31日,40,93年,94年,99年]
TNF-a 11 + + + + + (29日,32,35- - - - - -37,40,42,47,99年,101年]
sTNFR1 7 + + (26,37,41,44,One hundred.,101年]
sTNFR2 6 NS (37,One hundred.,101年]
TGF-b1 1 + (93年]
IL-1b 4 − − (40,42,47,97年]
- 2 6 − − − − (29日,31日,40,42,94年,99年]
il - 4 6 +− + (29日,42,47,93年,94年,99年]
IL-5 2 (47,99年]
il - 6 8 + + − − − (29日,31日,36,40,42,44,97年]
引发 2 + + (32,47]
il - 10 9 − − (27,29日,31日,32,36,40,47,94年,99年]
il - 12 1 + (92年]
il - 1 2 + (35,40]
IL-1RA 3 + + (26,44,94年]
c反应蛋白 2 + + + + (28,96年]
hsCRP 2 + (34,98年]
表3
总结研究的发现在细胞因子改变外围双相情感障碍患者的样本。
结果 研究 双相障碍与控制 引用
NR-1 (mRNA和蛋白) 1 + (52]
NR-2A (mRNA和蛋白) 1 + (52]
il - 1β(mRNA和蛋白) 3 + (50,52,53]
IL-1R (mRNA和蛋白) 1 + (52]
MyD88 (mRNA和蛋白) 1 + (52]
GFAP (mRNA和蛋白) 2 + (50,52]
伊诺(mRNA和蛋白) 1 + (52]
肿瘤坏死因子α 2 + (50,52]
il - 6 1 − (53]
tmTNFa 1 在BA + (24) (50]
星形胶质细胞 1 + (52]
小胶质细胞标记 1 + (52]
TNFR2 1 − (50]
表4
总结研究发现的细胞因子改变双相情感障碍患者的中枢神经系统。

尽管大量的研究炎症在双相障碍,缺乏协议关于改变的方向和改变的细胞因子(23]。然而,肿瘤坏死因子-α和相关因素,如sTNFR1(可溶性肿瘤坏死因子receptor-1)一直发现升高患者的外围BD (26,29日,32,35,37,40- - - - - -42,44- - - - - -47]。肿瘤坏死因子-α促炎细胞因子,主要由激活巨噬细胞、CD4 +淋巴细胞、自然杀伤细胞(48,49]。在绑定到它的受体,TNFR1 TNFR2, TNF -α可以触发激活的NF -κB和MAPK通路(45,50]。

il - 6, T细胞和巨噬细胞的促炎细胞因子分泌,还发现在外围增加样本BD患者在大多数的研究进行综述。事实上,il - 6是一种细胞因子在BD(据报道最常见的改变29日,31日,32,40,42]。il - 6可以调解发烧和急性期反应。它还可以穿过血脑屏障,引发前列腺素合成的激活,已与BD (51]。

据我们所知,只有三个研究调查了在中枢神经系统炎症BD (50,52,53]。院长et al。50)关注TNF -α相关因素和途径在不同脑区(BA24和BA46)使用后期的大脑。增加tmTNF -的浓度α观察在BA24 BD,但不是在BA46。TNFR2被发现减少BD科目(50]。拉奥和他的同事们(52专注于il - 1通路和标记的小胶质激活使用后期从BD患者前额叶皮层。il - 1的蛋白和mRNA水平更高β、IL-1R MyD88和小胶质/星形胶质细胞标记GFAP和伊诺BD患者被发现52]。这是与院长et al。50谁能不检测il - 1β在他们的样品50]。结果从索德伦德和其他人53)符合Rao等的研究(52),显示il - 1升高β水平脑脊髓液(CSF)的双相障碍患者与健康对照组相比。另外,病人最近躁狂或轻度躁狂的情节显示il - 1升高β水平比那些没有(53]。改变大脑中的细胞因子平衡会导致神经递质水平的变化包括多巴胺(54,55),引起小胶质激活(56),并激活凋亡过程(3,57),所有这些都已报告在双相障碍患者3,52,58]。

有趣的是,有了结果之间缺乏协议在外围发现样品和中枢神经系统。例如,尽管TNF -α水平不报道BD患者之间的差异和非精神控制在中枢神经系统,其水平持续报道改变BD患者使用外围样本(29日,32,35,37,40,42,47,50,52]。此外,增加水平的细胞因子il - 1通路中的已报告在中枢神经系统,研究边缘样品没有报道改变这个途径(23,40,42,47,52,53]。不同细胞因子通路激活在周边和中枢神经系统在双相障碍可能是由于疾病的存在影响外围比中枢神经系统在更大程度上,如动脉粥样硬化(24]。不同的免疫细胞,位于大脑和外的血脑屏障细胞因子也可能是潜在的差异。另一方面,这一事实发现炎症激活中枢神经系统和外围的BD患者表明相同的底层因素可能是导致其激活。减少表达我复杂的子单元和随后的一代的线粒体ROS可能构成中央和外周免疫细胞的激活NLRP3 inflammasome [9)(图1)。


图1
线粒体复杂我在BD患者功能障碍可能会导致增加释放超氧化物阴离子,从而带来更多的活性氧(ROS)的生产。这种释放活性氧导致的构象变化NLRP3这样pyrin域(PYD)可用招募ASC。NLRP3和ASC的结合,使招聘的半胱天冬酶1 (csp1) ASC的信用卡领域,导致的形成NLRP3 inflammasome。然后inflammasome迁移到线粒体,允许它接近的破坏。激活NLRP3 inflammasome发布半胱天冬酶- 1细胞溶质,然后裂解和激活两个下游细胞因子,Il-1beta和地震,导致它们被释放到细胞外空间。这两种细胞因子引起下游通路的激活,这可能取决于不同类型的免疫细胞。事实上,NLRP3 inflammasome激活可能构成不同的细胞因子激活大脑中观察到的模式和外围的BD患者样本,在改变相关的细胞因子il - 1通路已经报道了大脑,而更一般的细胞因子激活模式涉及il - 6和tnf外围国家的报道。细胞因子激活的外围可以导致各种免疫疾病,包括心血管疾病和糖尿病,同时,在大脑中,它可能导致神经递质和神经退行性变的改变。

4所示。的NLRP3 Inflammasome

最近,研究表明,氧化应激和线粒体功能障碍有重要的作用在调节免疫细胞的中枢神经系统和外围59]。NLRP3是一个模式识别受体所示的炎症系统中作为氧化还原传感器(9]。胞质和膜相关模式识别受体可以检测危险信号引起的生理和心理压力(60]。包括toll样受体膜相关的模式识别受体识别病原体相关分子模式(pamp)和有关的分子模式(抑制),然后导致释放促炎细胞因子il - 1等β肿瘤坏死因子-α,il - 6 (61年]。包括nod样受体、胞质模式识别受体RIG-like受体,和DNA传感器(62年]。NLRP3是研究最广泛的受体在nod样受体家族61年]。NLRP3包含pyrin域,c端富亮氨酸域和中央核苷酸结合域(61年,63年]。NLRP3涉及各种炎症条件,因为它是由许多不同的激活触发包括微生物感染,脂多糖,组织损伤,ATP,单钠尿酸盐nigericin, (64年,65年]。当NLRP3不够活跃,它驻留在细胞质的富亮氨酸域绑定到中央核苷酸结合域,防止低聚[64年]。激活后,NLRP3迁移到内质网相关的线粒体膜和线粒体9]。这是证明了增加colocalization NLRP3和mitotracker之间,这是一种线粒体荧光标记,并增加线粒体分数的NLRP3水平以及mitochondria-associated膜后NLRP3-inflammasome激活(9]。由于ROS高活性,只能短距离旅行,这将是理想的NLRP3本地化的线粒体活性氧释放(9,66年]。然而,需要更多的研究来测试这些发现的普遍性在不同的系统和人类。激活NLRP3也导致NLRP3寡聚化和招聘的凋亡speck-like蛋白质包含一张卡片(ASC)通过pyrin-pyrin域相互作用[9]。Procaspase 1也招募CARD-CARD ASC和Procaspase 1之间的交互,完成的过程NLRP3 inflammasome组装和激活(63年]。NLRP3 inflammasome然后释放半胱天冬酶1,也称为il - 1β转化酶。半胱天冬酶1劈开pro-IL-1β和pro-IL-18成熟的生物活性形式(67年]。il - 1β然后从细胞中释放出来,与il - 1 i型受体结合,质膜受体,和il - 1 receptor-accessory蛋白质触发炎症级联涉及下游信号分子如MYD88和NF -κB (68年]。这将导致其他炎症介质的表达和激活增加如il - 6、TNF -α和前列腺素E2 (69年,70年]。

5。线粒体功能障碍和NLRP3 Inflammasome

因为许多不同的pamp和抑制可以激活NLRP3,其配体结合位点不太可能承认所有的分子被触发的会中NLRP3 inflammasome [71年]。线粒体功能障碍和后续生产的ROS收到关注的共同通路不同pamp,抑制引发inflammasome激活(8,9,11,72年]。例如,鱼藤酮,一种复杂的抑制剂,il - 1诱导剂量依赖性增加β分泌(73年),而在Nlrp3KO小鼠的线粒体等抑制剂不能增加il - 1β和半胱天冬酶- 1释放9]。此外,抑制liposome-induced线粒体活性氧释放之后,NLRP3-inflammasome激活水平下降(11]。而线粒体ROS的准确途径导致NLRP3 inflammasome激活和组装仍然是难以捉摸的,提出了两种可能的机制:thioredoxin-interacting蛋白质——(TXNIP) NLRP3交互和线粒体DNA (mtDNA)发布9,65年]。

TXNIP是一种肿瘤抑制基因,它的主要作用是抑制氧化还原蛋白质硫氧还蛋白抑制细胞增殖(9,74年]。线粒体ROS生产导致TXNIP之间的分离和硫氧还蛋白在线粒体,导致TXNIP迁移到细胞质中,它可以直接绑定并激活胞质NLRP3 [74年]。周et al。(2011)表明,炎症刺激物质,如谷氨酸钠尿酸盐(密歇根州立大学),硅,ATP产生更少半胱天冬酶- 1和il - 1βTXNIP缺陷小鼠,表明减少NLRP3-inflammasome激活水平(9]。此外,在高葡萄糖浓度环境中,胰岛细胞Txnip−−/和Nlrp3−−/老鼠显示il - 1的水平β分泌相对于野生型小鼠(9]。TXNIP也观察到的II型糖尿病患者增加了许多不同的研究(75年- - - - - -77年]。双相障碍患者的三倍更有可能被诊断为II型糖尿病与一般人群相比,(78年),这表明NLRP3 inflammasome TXNIP激活介导的潜在增加周边和中枢神经系统炎症在双相障碍患者。

另一个潜在的中介之间线粒体ROS和NLRP3 inflammasome mtDNA组装。mtDNA的角色从线粒体释放到细胞质NLRP3-inflammasome激活后一直建议观察mtDNA直接结合并激活NLRP3-inflammasome [10,79年]。的线粒体膜通透性转换孔(mpt),它允许mtDNA逃离线粒体,线粒体ROS常有生产(80年]。同时,增加ATP和脂多糖,两个著名NLRP3-inflammasome刺激器,增加生产和氧化mtDNA线粒体ROS水平NLRP3免疫沉淀反应(79年]。重要的是,它也被发现,添加NLRP3刺激进入细胞缺乏mtDNA (p0细胞)不会导致il - 1β分泌(79年],mito-TEMPO, mitochondrial-ROS清道夫,骨髓中巨噬细胞抑制il - 1β和地震-分泌剂量依赖性的方式81年,82年]。此外,预防的mpt通过增加环孢霉素A,从而防止mtDNA的释放抑制LPS - ATP-induced il - 1β分泌(10]。

虽然确切的线粒体功能障碍如何触发机制的组装NLRP3 inflammasome仍有待阐明,最近的研究表明,线粒体活性氧的释放在这个通路中起着重要作用,通过激活一个中间氧化还原传感器,如TXNIP或通过激活凋亡通路引起的mpt [9,10]。这些发现表明,改善线粒体活性氧的生产可能有助于减少NLRP3-inflammasome激活,这可能有助于减少BD患者细胞因子释放。

6。视角

与免疫学改变BD的发现,都花费了大量的精力来实现抗炎剂治疗的可能性症状严重程度和认知能力下降24]。抗炎药物是双相障碍患者的研究塞来昔布,cyclooxygenase-2抑制剂。对老鼠的研究表明,塞来昔布可降低il - 1β集中在下丘脑,前额叶皮层和海马(83年,84年]。塞来昔布也显示在BD患者有显著抗抑郁效果,表明抗炎药物针对il - 1β可能有利于BD患者(85年]。阿司匹林(乙酰水杨酸),同时还可以抑制环氧酶2以及环氧酶1,也接受关注作为一个潜在的治疗选择双相抑郁(86年,87年]。环氧酶酶是参与花生四烯酸的级联,从而导致神经炎症通路的激活88年,89年]。事实上,发现低剂量的阿司匹林降低药物事件(变化类型的药物,增加剂量,或处方药的数量)在双相障碍患者,这表明阿司匹林可能帮助稳定症状(87年]。

自NLRP3 inflammasome强烈与线粒体功能障碍和随后的活性氧的生产,改善线粒体功能可能有助于减少炎症在BD。一个潜在的治疗是褪黑素,这是一个行之有效的抗氧化剂和抗炎剂,也证明了目标在线粒体和积累,提高线粒体的呼吸作用,抑制lipopolysaccharide-induced释放细胞因子(90年,91年]。有趣的是,褪黑素被发现BD患者减少,这可能是中断睡眠模式经常观察这些病人。这些研究表明,褪黑素可能帮助降低线粒体ROS生产和后续NLRP3 inflammasome BD激活。

7所示。结论

线粒体复杂我障碍和慢性炎症是两个最一致的发现在BD (2,3]。线粒体是强有力的催化剂的免疫系统,这可能发生在一部分通过NLRP3 inflammasome,聚集和激活后线粒体释放活性氧(9]。以来复杂的我在BD功能障碍可能会导致线粒体活性氧的增加产量,NLRP3 inflammasome介导炎症系统的激活可能是增加细胞因子释放在中枢神经系统和外围的BD患者。未来研究的角色NLRP3 inflammasome在BD将有助于阐明两个突出的病理生理改变之间的联系在这个障碍,这可能暴露途径可用于开发新型治疗性干预目标两个系统可以改善症状和认知功能。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

引用

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