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研究文章|开放存取
崛林纪子，佐佐川隆代，松永渡，西真由美， ＂小鼠大脑中含有硫酸软骨素蛋白聚糖的细胞外基质的发育和结构变化"，神经可塑性， 卷。2015， 文章的ID256389， 12 页面， 2015． https://doi.org/10.1155/2015/256389
小鼠大脑中含有硫酸软骨素蛋白聚糖的细胞外基质的发育和结构变化
摘要
硫酸软骨素蛋白多糖(CSPGs)是大脑细胞外基质(ECM)的主要成分。在成年哺乳动物中，CSPGs形成特殊的ECM结构周神经网(PNNs)，包围着某些类型的神经元的躯体和树突。PNNs限制突触可塑性并调节关键时期的关闭。虽然以往的研究已经对PNN形成的起始阶段进行了研究，主要集中在初级感觉皮层，但在整个大脑水平上还没有系统的研究。在这里，我们研究了从出生后第3天到第11周的雄性小鼠PNN形成的开始时期，主要集中在几个皮层区域、边缘结构、下丘脑和脑干，使用凝集素组织化学紫藤多花植物凝集素（WFA）结果表明，在与颅神经和初级躯体感觉皮质相关的脑干网状结构中观察到早期PNN的形成。在边缘系统，海马的PNN形成早于杏仁核。此外，在内侧杏仁核和一些下丘脑区域，WFA标记未显示典型的PNN样形式。本研究表明PNN形成初期存在时空差异，脑中含有多种结构多样的CSPG ECM。
1.介绍
硫酸软骨素蛋白多糖（CSPG）是中枢神经系统中主要的细胞外基质（ECM）成分，在大脑中有许多类型的CSPG[1］.硫酸软骨素(CS)， CSPGs的糖胺聚糖部分，被认为是神经突生长的抑制底物。cspg可以在发育中的大脑中充当轴突引导分子[2- - - - - -4作为成年大脑突触的稳定底物[5，6］.
CSPGs由一个核心蛋白和一个或多个CS糖胺聚糖组成，这些糖胺聚糖共价附着在核心蛋白的丝氨酸残基上。CS是由重复的双糖单元组成的N-乙酰半乳糖胺和葡萄糖醛酸。的凝集素紫藤多花植物凝集素(WFA)通常用于检测CS，因为它能够结合N-碳水化合物结构中的乙酰半乳糖胺[7- - - - - -9].在成人大脑中，已知WFA标记称为神经周围网（PNN）的特殊ECM结构大多数PNN围绕着大脑皮层和边缘结构中小白蛋白阳性抑制神经元的胞体和近端树突[7，10，11]，而在有袋动物和灵长类皮质的锥体神经元周围都发现了少量pnn [12，13］.
CSPG的地形分布在出生后的发育过程中发生变化，pnn的形状在出生后几周逐渐成熟。Bahia等人在大鼠初级躯体感觉皮层(S1BF)的桶状区发育中区分了两个连续的包含CSPGs的ECM结构[14]: CSPG在出生后第一周呈弥漫性和神经片相关分布。其次，在出生后24天(P24)， CSPGs集中在具有PNN成分结构的细胞体周围。pnn的形态在出生后第9周(9 w)继续发育并成熟。在视觉皮层中也观察到类似的PNN结构发展[15］.
最近的发现表明PNN在调节突触可塑性和关闭临界期方面的重要性[15，16］.然而，除了大脑皮层外，大多数脑区PNN形成的起始阶段尚未被充分研究。如果PNN的出现预示着关键时期的结束，我们怀疑不同脑区PNN出现的时间会有所不同。这是因为大脑各区域的功能不同，其成熟速度也不同。本研究采用WFA染色法对P3 ~ 11 w小鼠大脑PNN的形成进行了研究，主要集中在皮层、边缘系统、下丘脑和脑干。
2.材料和方法
2．1.动物
所有实验均采用雄性C57BL/6N小鼠进行。所有的规程都遵循美国国立卫生研究院(NIH)的指导方针和日本科学理事会公布的动物实验正确行为指导方针。动物购自日本SLC公司(滨松，日本)。每个阶段使用的动物数量如下:P3 ()、P7 (),票数()，第14页(P21), ()， 5 w ()及11w (）.当使用P3 - P21年龄的小鼠时，从同一家公司购买妊娠第14天的怀孕雌性小鼠，并在每个阶段取样它们的幼崽;出生日期为P0。小鼠被饲养在标准的实验室条件下:在一个光照周期为12小时(08:00开灯，20:00关灯)、温度为23°C、湿度为55%的房间里，并提供食物和水随意．
2．2．固定和组织化学
固定和组织化学方案如前所述进行[17］.简单地，用戊巴比妥钠(100 mg/kg)麻醉小鼠，然后经心脏灌注肝素化的0.01 M磷酸盐缓冲盐水(PBS, pH 7.4)，随后在0.1 M磷酸盐缓冲液(pH = 7.4)中注入4%多聚甲醛。用同一固定剂浸泡解剖脑1周或1夜;前者适用于P14以上的动物，后者适用于P3至P9的动物。使用低温恒温器(德国Wetzlar徕卡)制作组织切片，厚度为30μm、 自由漂浮切片用0.1%H预处理2O2PBS中浸泡20分钟，用含有0.3% Triton X-100 (PBST)的PBS浸泡15分钟，然后用含有5%正常马血清的PBST封闭液处理2小时。在消化CS时，切片用软骨苷酶ABC (ChABC;0.1 U/mL, Sigma, St. Louis, MO, USA)在含有30 mM醋酸钠(pH = 8.0)的50 mM Tris-HCl缓冲液中37°C封闭3小时。在不使用ChABC作为实验对照物的情况下进行了相同的处理。切片与生物素化的WFA(稀释1:1000,Burlingame, CA, Vector Laboratories)在4℃下孵育过夜，并使用vecastain ABC Kit (Vector Laboratories)开发。切片安装在玻片上，在分级乙醇中脱水，并用Entellan(默克，达姆施塔特，德国)覆盖。观测使用配备FX630 CCD摄像机的BX-43透光显微镜进行，使用4、10、20、40倍物镜以及100倍浸泡镜头(Olympus)拍摄图像。对于荧光标记，除了跳过H外，所有步骤直至阻断均与上述相同2O2治疗。切片与生物素化的WFA(稀释1:500)在4°C孵育过夜，并浸入Alexa 488结合的链霉亲和素(稀释1:1000,Life Technologies)和NeuroTrace 630 /615(稀释1:200,Life Technologies)的混合物2小时。切片安装在载玻片上，用含有4 '，6-二氨基-2-苯基吲哚二盐酸盐(DAPI;向量的实验室)。荧光图像由FluoView 1000共聚焦显微镜在单平面模式下用40倍物镜(Olympus)捕获。
2.3.区域定义
根据小鼠脑图谱确定大脑区域[18和发育中的老鼠大脑图谱[19］.
3.结果
WFA对CS的特异性通过用CS消化酶ChABC处理切片得到证实。我们的结果显示，ChABC治疗几乎完全消除了所有被分析的大脑区域的WFA反应(见补充材料的图S1A-G)http://dx.doi.org/10.1155/2015/256389）.然而，在新生儿脑切片中，尤其是P3(数据未显示)和P7(图S1H)， chabc处理和未处理的切片均观察到小点样WFA反应。我们认为这种点状反应为假阳性，并将其排除在cs特异性反应之外。
P3时，在S1BF的腹部层观察到弥漫性WFA反应(图)1(一)和1 (f))，这一观察结果与之前的一份报告相似[14]在P7，在皮质IV层观察到WFA反应（图1 (b))，并在特定的细胞体周围稍作浓缩(图1 (g))，被认为是不成熟的pnn。在第14页(图1 (c)和1 (h))和P21(图1 (d)和1(我))，胞体周围可见pnn样标记，胞体周围无明显树突状包围。在5w观察到典型的PNN形状，即围绕细胞体和树突(图)1 (e)和1 (j))，几乎与11 w时所见的相同(数据未显示)。P7序列wfa标记切片显示，在初级躯体感觉皮层(S1)和S1BF中观察到pnn样标记，而在初级边缘区(PrL)、初级运动区(M1)、次级运动区(M2)、扣带区(Cg)、初级视觉区(V1)、中外侧区(V2ML)和中级视觉区(V2MM)未检测到pnn样标记。原发性听觉(Au1)和脾后颗粒皮质(RSG)(图1 (k))这些结果表明PNN形成初期存在皮质间差异。
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海马CA1在P3时未见pnn样WFA标记(图)2(一个))和P7(图2 (b))，而在P14处可以检测到(图2 (c)）.同样，P14时首次在海马CA2中观察到清晰的WFA标记(图)2 (c)）.这些标签在P21处变得更强更清晰(图)2 (d))和5w(图2 (e)).高倍视图证实了P14处CA1中的PNN样标签（图2 (f)）.从第21页开始(图表)2 (g)- - - - - -2(我))， WFA反应清楚地包围了CA1的细胞体和树突。WFA在CA2 P14处的反应活性显示了pnn样标记(图)2 (j))然而，从第21页开始，单个PNN结构的边界难以识别（图2（k）- - - - - -2（m））.CA2中这种独特的染色模式与之前的报道一致[10，20］.
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在杏仁核中，P14在杏仁核基底外侧(BLA)几乎没有观察到WFA反应(图)3(一个))和内侧杏仁核(MA)(图3 (e)).在第21页，两个亚区的WFA反应性都可检测到（图3 (b)和3 (f)）.从5w开始，在BLA中可以清楚地观察到WFA的反应性(图)3 (c)和3 (d))和MA(数字3 (g)和3 (h)）.高倍成像进一步显示，在P21处的BLA中观察到未成熟的pnn样形式(图)3（i）)，从5w开始逐渐清晰地包围细胞体和树突(图3（j）)至11w(图3（k））.然而，在MA中，在P21处没有观察到明显的WFA反应包围细胞体和树突(图)3（l）)和5w(图3(米)）.在11 w时，WFA反应性松散地聚集在特定的细胞体周围，而不在树突周围(图)3 (n)）.
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在下丘脑中，WFA的标记模式及其在每个核或区域的发育变化是不同的。在室旁核(PVN)，特别是其前段，P21处可见微弱的pnn样标记(图)4(一))，从5点开始逐渐清晰 w（图4 (b))至11w(图4 (c)）.在外侧下丘脑(LH)，在P21处观察到一个相对清晰的pnn样形式(图)4 (d))，在5点时变得更清晰 w（图4 (e))和11w(图4（f））.在下丘脑腹内侧核(VMH)，在P21处广泛观察到WFA反应(图)4（g）)，在5w时变得更强，但仍保持扩散(图4（h）)和11w(图4（i））.与VMH的结果相反，在正中隆起(ME)附近的弓状核(Arc)的腹侧部分观察到强烈的WFA反应(图)4（g）- - - - - -4（i）).高功率图像在11 w用数字表示4 (j)- - - - - -4（n）: PVN中的pnn包围了胞体和树突样突起，但与LH相比，它们有些弥漫性(图)4(米))和外侧视前区（LPO）（图4（n）)。VMH中的WFA反应性在特定细胞体周围扩散和弱累积（图4 (k)).在弧中，WFA反应性密集地包围着细胞体（图4(左)）.
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在桥脑巨细胞核（Gi）中，在P3处观察到一些围绕细胞体和树突的PNN结构（图5(一个)和5（f）)，在P7可以检测到大量的pns(图7)5 (b)和5 (g)）.从P14开始，WFA反应变得更强，并出现丛状结构，在丛状结构中单个pnn很难识别(图)5（c）- - - - - -5（e）和5 (h)- - - - - -5（j））.
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用WFA、Nissl(神经元标记物)和DAPI(核标记物)荧光标记检测11 w WFA标记的ECM结构。在许多皮层、边缘和脑干区域，包括S1BF，可以观察到胞体和树突周围凝聚的pnn样WFA反应(图)6（a）)，海马CA1(图6（b）)、CA3(数据未显示)、BLA(数据未显示)、侧隔(数据未显示)、中脑网状结构(mRt，图6（c）)，红核(RN，图6 (d))、前庭核(Ve，图6 (e)),胃肠道(图6 (f))、三叉神经脊髓核(Sp5，图6（g））.在下丘脑，LH可见典型的PNN结构(图)6（h）)和LPO(数据未显示)。另一方面，WFA在网状丘脑核中的反应性(Rt，图6（i）),硕士(图6（j）)，VMH（图6 (k))、和弧（图6(左))被观察到包围细胞体而不是树突。WFA在MA中的反应性(图6（j）)和VMH（图6 (k))尤其弥散，并在细胞体周围表现出较松散的聚集。这些结果表明在成人大脑中含有cspg的ECM的结构变化。
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4.讨论
本研究探讨了含cspg的ECM结构的发育变化和成体结构变化。由于WFA的碳水化合物表位被认为是在聚集蛋白上[21]，目前的结果可能与聚集蛋白的表达和定位有关。我们首先假设，如果PNN形成的开始意味着关键时期的结束，那么PNN形成的开始在大脑区域之间应该是不同的，可能取决于它们的功能。与这一假设一致，我们的结果显示了PNN形成的开始有时间差。表格1显示了大脑各区域PNN形成的起始时期，以及已知的涉及各种生物系统的关键时期。由于用星号标记的特定区域不包括典型的PNN形式，指示的周期表示WFA反应首次检测的时间。我们的结果清楚地表明，pns最早的形成发生在一些网状形成核的P3。P7在脑干的初级感觉皮层和其他核区观察到随后的形成，P21在所有区域开始形成pns或表达wfa标记的CSPGs。这些发现表明，关键时期的结束和大脑成熟的速度在很大程度上取决于不同的区域。
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在包括前额叶、感觉运动皮层和扣带皮层的大脑皮层中，未成熟pnn首先在S1、S1BF和梨状皮层(Pir)中发现，随后在初级听觉皮层(Au1)和眶侧和腹侧皮层(VO, LO)中发现(表)1）.P14时，除V2MM外，几乎所有区域都开始形成PNN。晶须-桶形形成的关键时期为P7 [22，而桶状结构的形成需要触须的感官输入[23]，通过三叉神经传递到Sp5[24］.有趣的是，在Sp5中PNN的形成也在P7出现(表)1）.这些结果表明胡须感觉系统的合作成熟。以啮齿类动物为例，幼鼠通过P10 [25]此外，小鼠神经肌肉连接的关键时期是P12[22]因此，我们的结果似乎与感觉运动系统的临界期结束时一致。
在海马中，除了齿状回外，PNN形成于P141）.此外，海马的显著特征是从P14到P21的1周内显著成熟，而其他区域的pnn在大约2周内逐渐成熟。确定海马体的关键期是一项非常困难的任务。应激-低反应期可能与海马关键期有关。SHRP是决定应激反应未来状态的关键时期，包括下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的活动[26，27］.海马体是控制HPA轴活动的上层结构，也被称为海马-HPA轴[28］.啮齿动物的SHRP与出生后的头两周大致相符。事实上，我们之前的研究表明，在出生后的头两周进行母亲分离会增加成年期的基础血浆皮质酮水平，而在接下来的一周(即从3周到4周)进行同样的干预不会影响成年期的皮质酮水平[29- - - - - -31］.虽然尚不清楚PNN在海马体中的出现是否会影响SHRP的末端，但这是一个需要进一步研究的具有挑战性的问题。
在杏仁核中，P21观察到PNN的形成(表)1)，这与之前的一项研究基本一致，该研究表明在P16观察到一些模糊的PNN，并且发现它们在P21显著增加[16］.在啮齿动物中，大于3w的动物可以观察到持久的恐惧记忆[32］.与先前的研究相似[16]，我们的结果支持PNN在巩固和维持恐惧记忆中的功能重要性。有趣的是，WFA标记显示MA有一个松散组织的ECM结构，该结构在神经纤维中扩散，并避开周围的树突。先前在小脑进行的一项研究称为松散组织的ECM“半组织矩阵”[33].该术语被认为适用于MA的ECM结构。MA一生都具有高度可塑性，被称为性二型区。因此，MA中树突棘的密度在很大程度上受性类固醇的影响，并在雌性发情周期中发生积极变化[34］.我们推测，MA神经元树突周围CSPG基质的缺乏与成年期更高突触可塑性的长期维持有关。
像MA一样，许多下丘脑区域并不遵循典型的PNN结构。在VMH和Arc中观察到的WFA标记模式也被认为是一种半组织矩阵[33］.与MA相似，下丘脑神经元通常需要对终生的激素和环境变化作出反应，以维持生存和物种保存。下丘脑神经元通常被认为在整个成年期都是可塑的[35- - - - - -40， Arc和VMH也不例外，因为它们根据营养供应来控制食欲和摄食行为[35，38，41，42］.重要的是，pnn的结构和功能完整性是由多个ECM分子的复杂相互作用维持的。事实上，即使缺乏单个ECM分子也会影响pnn的结构和功能，正如在敲除小鼠中观察到的那样，敲除小鼠缺乏编码透明质酸蛋白多糖连接蛋白(HAPLN) 1的基因[43], HAPLN4 [44，和tenascin R [45]因此，我们的结果提醒我们，半组织的CSPG基质可能不像高度组织的典型PNN那样限制突触可塑性[15，46］.
在检查的大脑区域中，PNN最早出现在Gi和oral pontine网状核(PnO)。众所周知，胃肠道支配舌下核，而舌下核控制着舌头肌肉的运动。47］.PnO参与快速眼动(REM)睡眠的产生和维持[48，49］.这些观察表明pnn的形成依赖于神经元活动[50- - - - - -52，因为幼崽在哺乳期间应该会活动舌头肌肉，而快速眼动睡眠是新生儿最常见的睡眠类型[53]此外，PNN的形成始于脑干、RN、上丘（SC）几个区域的P7这些区域的主要功能如下：SC，眼球扫视运动，眼感觉反射和眼-头协调；Sp5，面部（包括胡须）的感觉传递；Ve，维持平衡，姿势和头部位置的感知。重要的是，早期的PNN形成始于ese区域提示与颅神经相关的细胞核早期成熟。
5.结论
本研究系统地描述了脑ECM的发展和结构变化。这些结果有力地支持了PNN的形成以及PNN的结构完整性表明了大脑成熟的程度。目前的发现可能有助于确定几个大脑区域的关键时期。
缩写
| 弧: | 弓状核 |
| Au1: | 初级听觉皮层 |
| 布莱： | 基底外侧杏仁核 |
| 重心: | 扣带皮质 |
| ChABC： | 软骨素酶ABC |
| 反恐精英： | 软骨素硫酸盐 |
| CSPG： | 硫酸软骨素蛋白聚糖 |
| ECM: | 细胞外基质 |
| Gi: | 巨细胞网状核 |
| HAPLN: | 透明质酸蛋白聚糖连接蛋白 |
| HPA轴： | 下丘脑-垂体-肾上腺轴 |
| 公司: | 卡哈尔间质核 |
| LH: | 外侧下丘脑 |
| 劳: | 侧眶皮层 |
| 法律流程外包: | 外侧视前区 |
| M1： | 初级运动皮层 |
| M2: | 次级运动皮质 |
| 马: | 内侧杏仁核 |
| 我: | 正中隆起 |
| 捷运: | 中脑的网状结构 |
| P: | 产后一天 |
| PBS: | 磷酸盐 |
| PBST： | PBS含有0.3% Triton X-100 |
| Pir： | 梨状皮层 |
| 并通过: | Perineuronal网 |
| PnO: | 口桥网状核 |
| PrL： | Prelimbic皮层 |
| PVN： | 室旁核 |
| RN: | 红核 |
| RSG: | Retrosplenial粒状皮层 |
| Rt: | 网状丘脑核 |
| S1: | 初级躯体感觉皮层 |
| S1BF： | 初级躯体感觉皮层的桶状区域 |
| SC: | 上丘 |
| SHRP: | Stress-hyporesponsive时期 |
| 信噪比： | 黑质的网状部分 |
| Sp5： | 三叉神经脊核 |
| “V1: | 初级视觉皮层 |
| V2L: | 次级视皮层外侧区 |
| V2M: | 次级视皮层内侧区 |
| 已经: | 前庭核 |
| VMH: | 腹内侧下丘脑核 |
| 签证官: | 腹侧眶皮层 |
| w: | 产后一周 |
| 世界粮食协会： | 紫藤多花植物凝集素。 |
利益冲突
作者声明，本论文的发表不存在利益冲突。
承认
jsp KAKENHI部分支持这项工作。23390040至大西真由美和第二号。25870634至崛林纪子)。
补充材料
使用经ChABC预处理的切片进行WFA染色，以确认WFA结合的特异性。这种治疗几乎完全消除了初级躯体感觉皮层(S1，图S1A)、梨状皮层(Pir，图S1B)、网状丘脑核(Rt，图S1C)、海马(Hc，图S1D)、下丘脑腹内侧核/弓状核(VMH/Arc，图S1E)、下丘(IC，图S1F)等部位的WFA反应。11w时巨细胞网状核(Gi，图S1G)。然而，同样处理后，在Hc的P7切片中观察到小点样反应(图S1H)。这种点状WFA反应在未成熟脑切片中广泛且常见，被认为是WFA的假阳性反应。
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