用草药治疗公式hSOD1提取^G93A小鼠模型变弱肌肉通过抗炎和脊髓功能障碍

文摘

肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS) multicomplex神经退行性疾病,具有多个潜在的病理因素,可以诱发其他神经肌肉疾病,导致肌肉萎缩和呼吸衰竭。目前还没有有效的药物治疗ALS患者。草药,用于治疗各种疾病,多目标的作用,通常不会引起副作用。每个生物活性组件在这种草药组合能发挥的作用机制来提高治疗效果。在此,我们调查了功效的草药配方,组成牛膝bidentata布鲁姆,杜仲奥利弗,芍药帕拉斯,在抑制男性hSOD1 ALS的病理机制^G93A老鼠。草药配方提取(HFE)(1毫克/ g)口头管理每天六个星期之后,从八周的年龄,在hSOD1^G93A转基因小鼠。评估的影响放大,我们足迹进行行为测试,免疫印迹和免疫组织化学检测蛋白表达和定量PCR检测mRNA水平hSOD1的肌肉和脊髓^G93A老鼠。HFE-treated hSOD1^G93A老鼠增加抗炎、抗氧化、调节自噬的肌肉和脊髓。因此,医疗公平基金可以治疗候选人抑制ALS患者的疾病进展。这项研究有一些局限性。虽然这个实验只在男性hSOD1执行^G93A小鼠,研究调查医疗公平基金的功效在各种ALS模型包括雌性老鼠,老鼠等建模焦油dna结合蛋白43 (TDP43)和子72 9 (C9染色体上羊痘疮前72)肌萎缩性侧索硬化症,需要建立医疗公平基金ALS患者治疗的候选。

1。介绍

肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)是一种神经退行性疾病与各种潜在的病理因素,包括遗传和环境因素诱发其他神经肌肉疾病,导致肌肉萎缩和呼吸衰竭。ALS的已知的病理机制是线粒体功能异常、氧化应激和神经炎症的神经胶质细胞(1]。激活星形胶质细胞和小胶质细胞释放促炎细胞因子和毒性因素造成神经毒性(2,能量代谢中发挥着关键作用在推动ALS的发病和进展3]。在临床前研究中,药物靶向治疗ALS的这些机制;然而,大多数药物针对单个流程已经在临床试验不成功(4]。因此,人们迫切需要一种有效的治疗肌萎缩性侧索硬化症。ALS患者及其家属的生活质量不佳。此外,只有少数药物,利鲁唑和药物不良反应等,可以推迟死亡3 - 4个月。ALS的结果几个病理障碍,包括脊髓和肌肉代谢功能障碍,因此,新疗法和药物发现应该针对多个目标在肌肉和脊髓5,6]。

草药已被用于治疗各种疾病,因为他们很少引起副作用,有目标的影响(7]。在ALS,常规药物,如利鲁唑药物不良反应,大多无效,导致副作用,不大大延长病人的生存;因此,草药已经评估了使用ALS患者(8]。每个组件的草药组合可能使用不同的作用机理,从而增加治疗效果。根据我们先前的研究中,治疗Bojungikgi-tang显示神经保护效应和延迟疾病进展的肌萎缩性侧索硬化症动物模型(9]。牛膝bidentata布卢姆增强骨骼和肌肉,防止N-methyl-D-aspartate-induced会在海马神经元10和小鼠的神经挤压伤11]。杜仲奥利弗改善代谢功能通过减少ATP水平和增加使用酮体和骨骼肌中葡萄糖12]。芍药雅典娜施加保护,镇痛、抗炎和免疫调节作用在体外和体内13]。自从ALS是一种复杂的疾病引起的肌肉功能障碍和运动神经元的损失,我们检查了一个草药配方包含的影响。bidentata布鲁姆,E。ulmoides奥利弗,P。花卉。帕拉斯利用多目标利用草药在胫骨前(TA)、腓肠肌(GC)和脊髓hSOD1 (SP)^G93A老鼠。在这项研究中,我们证明了HFE治疗表现出抗炎和抗氧化作用和增强的自噬功能障碍的助教,GC, hSOD1 SP^G93A老鼠,这表明多目标治疗HFE调节ALS-inducing病理机制。

2。材料和方法

2.1。动物

男性B6SJL-hSOD1^G93A和女性B6SJL老鼠从杰克逊实验室购买(美国我巴尔港)和交配获得男性hSOD1半合^G93A老鼠。半合hSOD1^G93A老鼠被选为前面描述的(9]。两到三个老鼠被放置在每个笼子里,习惯于具体无菌笼,并保持在特定的无菌动物设施20±2°C的温度和湿度50±10%,12 h: 12 h:暗周期。提供食物和自来水随意。行为测试是由实验者对实验小组也不清楚。所有机构批准的老鼠实验动物保健和使用委员会东方医学研究所(KIOM协议# 17 - 061)。男性hSOD1^G93A小鼠随机分为以下组:nontransgenic老鼠(nTg),= 8;hSOD1^G93A转基因小鼠(Tg),= 8;和草药配方提取(HFE)治疗hSOD1^G93A转基因小鼠(Tg + HFE),= 8。HFE(1毫克/ g)是口头管理每天六周后,开始在hSOD1八周的年龄^G93A转基因小鼠。nTg和hSOD1^G93A转基因小鼠被用于控制和管理的蒸馏水(图1)。

2.2。治疗草本提取物

草药配方组成的。bidentata布鲁姆,E。ulmoides奥利弗,P。花卉。帕拉斯(1:1:1)从Kwangmyungdang购买中药材有限公司(韩国蔚山,韩国)。HFE准备如前所述[14]。

2.3。排放测试

足迹测试前一天进行小鼠牺牲测量电动机的活动。如前所述(执行的足迹测试14]。

2.4。组织准备和免疫印迹

在麻醉的小鼠三溴乙醇(250毫克/公斤),胫骨前(TA)、腓肠肌(GC),收集和脊髓(SP)和均质里帕缓冲区(50毫米Tris-Cl (pH值7.4),NP-40 1%, 0.1%十二烷基硫酸钠(SDS)和150毫米氯化钠)包含一个蛋白酶和磷酸酶抑制剂鸡尾酒(热费希尔科学、沃尔瑟姆,妈,美国)。均质组织在13000 rpm离心机在4°C,持续15分钟。总蛋白质是量化使用bicinchoninic酸测定工具包(美国皮尔斯,罗克福德,IL)。

蛋白质样品为西方墨点法与SDS样品加热缓冲区。等量的总蛋白分离在4 - 12% sds - page预制凝胶(热费希尔科学)和转移到聚偏二氟乙烯膜。膜是特定主要抗体孵育12 h在4°C。主要的抗体使用反β连环蛋白(1:1000;细胞信号技术,丹弗斯,妈,美国),anti-P62 (1: 1000;细胞信号技术)、anti-LC3b (1: 1000;细胞信号技术)、anti-GFAP (1: 5000;美国安捷伦科技,圣克拉拉,CA), anti-CD11b (1: 1000;Abcam、剑桥、马、美国),anti-BAX (1: 1000;美国圣克鲁斯生物技术、达拉斯、TX), anti-HO1 (1: 1000;Abcam), anti-ferritin (1: 1000;Abcam), anti-transferrin (1: 1000;圣克鲁斯生物技术),anti-TGF -β(1:1000;细胞信号技术)、anti-SMAD2 (1: 1000;细胞信号技术),反β肌动蛋白(1:1000;圣克鲁斯生物技术)和微管蛋白(1:1000;Abcam)。膜被孵化与辣根peroxidase-conjugated二级抗体(anti-rabbit或anti-mouse;圣克鲁斯生物技术)和TBST洗。探讨了膜的增强化学发光试剂(热费希尔科学)和可视化使用一个成像系统(Bio-Rad、大力神、钙、美国)化学发光检测。免疫印迹都是量化使用ImageJ软件(美国国家卫生研究院,马里兰州贝塞斯达)。

2.5。免疫组织化学

脊髓是固定在4%多聚甲醛和冲洗0.01 PBS。deparaffinized切片石蜡组织,免疫组织化学进行了如前所述[9]。主要的抗体使用anti-CHAT (1: 500;热科学、威明顿、德、美国),anti-Iba1 (1: 2000;和光化学、富士胶片kouichi里士满,弗吉尼亚州,美国),anti-GFAP (1: 5000;安捷伦科技),二级抗体是一个anti-horseradish peroxidase-conjugated鼠标或兔免疫球蛋白(美国GenDEPOT,凯蒂,TX)。脊髓幻灯片与anti-mouse孵化或兔免疫球蛋白生物素化的二次抗体(美国向量实验室,伯林盖姆,CA)使用diaminobenzidine(向量实验室)。Diaminobenzidine-stained幻灯片与串行乙醇脱水,二甲苯解决方案和安装盖玻片和安装解决方案。图像使用奥林巴斯BX51捕捉到一个显微镜,而主要抗体是强度量化使用ImageJ软件。

2.6。RNA提取和实时逆转录聚合酶链反应

从肌肉组织中提取总RNA RNA提取使用工具包(生物技术基因内区、Seongnam-Si、韩国)。RNA提取和rt - pcr进行如前所述[15]。在这项研究中使用的引物序列如表所示1。相对目标基因的mRNA水平表现为褶皱的价值观。

2.7。统计分析

报告所有数据的平均值±标准错误(SEM)。统计分析使用GraphPad棱镜9软件(GraphPad, Inc .,拉霍亚,CA,美国)。单向方差分析的结果进行了分析之后,图基的多个测试比较。统计学意义是 。

3所示。结果

3.1。HFE治疗改善运动活动和减少炎症相关的蛋白质含量在助教和hSOD1 GC^G93A老鼠

探讨HFE对电动机的影响活动,我们测量的步幅老鼠在足迹测试。如图2,HFE改善运动机能的1.3倍与Tg集团( )。

接下来,检查所涉及的生物机制改善运动机能HFE治疗后,我们评估HFE在炎症和氧化应激的影响hSOD1的助教和GC^G93A老鼠。等炎症相关蛋白的水平β连环蛋白、CD11b和GFAP增加了3.4,6.6,和2.0倍,分别,相比之下,那些在nTg老鼠( , , )。然而,这些水平1.9 - HFE治疗显著降低。2.4 - 1.6倍,分别与Tg老鼠相比( , ,数据3(一个)和3 (c))。

此外,HFE治疗IL18的mRNA水平减少了1.5倍的价格相比Tg老鼠的TA ( ,图3 (b))。氧化应激参与炎症(16]。因此,我们还确定的影响HFE氧化应激相关蛋白的表达水平在nTg的助教,Tg, Tg-HFE组。氧化应激相关蛋白的水平,包括HO1、铁蛋白、转铁蛋白,和伯灵顿,增加了4.1 -,6 - 1.5 - 5倍,分别在助教nTg的Tg集团与集团( , , , ,图3 (d))。此外,HFE治疗HO1显著下降,铁蛋白、转铁蛋白,和伯灵顿的助教Tg集团3 - 2.7,1.6,和1.5倍,分别为( , , , ,图3 (d))。此外,考克斯IV1a的mRNA水平显著降低了1.2倍的助教HFE-treated老鼠的价格相比Tg老鼠( ,图3 (e))。这些发现表明,HFE治疗改善电动机活动通过调节炎症反应hSOD1的骨骼肌^G93A老鼠。

3.2。HFE治疗调节自噬功能的助教和hSOD1 GC^G93A老鼠

自噬功能障碍是一种肌肉的病理特点和脊髓肌萎缩性侧索硬化症。此外,由于肌肉萎缩是由于自噬功能障碍,我们调查autophagy-related蛋白质的表达,比如p62 LC3b,和atrophy-related蛋白质,包括TGFβ和SMAD2 hSOD1的助教和GC^G93A老鼠。如图4p62和LC3b蛋白质的水平,减少了2.0和1.5倍( , )HFE-treated助教和HFE-treated GC 1.5和2.0倍,分别与Tg老鼠相比( , ,数据4(一)和4 (c))。

此外,TGF的表达β和SMAD2下降了2.3和1.7倍( , )在HFE-treated助教和1.8 - 1.5倍HFE-treated GC ( , ),分别与Tg老鼠相比(数字4 (b)和4 (e))。此外,HFE治疗显著减肌肉denervation-related基因的mRNA水平,myogenin (Myog)。和胆碱能受体烟碱γ亚基(Chrng),1.5——1.3倍( , ),分别在TA与Tg集团(图4 (d))。

3.3。HFE治疗变弱的脊髓运动神经元细胞死亡hSOD1^G93A老鼠

检查HFE运动神经元死亡的影响,我们研究了聊天的免疫反应性,Iba1, GFAP hSOD1的脊髓^G93A老鼠。运动神经元细胞阳性聊天的数量增长了6.3倍的脊髓腹角比hSOD1 HFE-treated老鼠^G93A老鼠( ,图5(一个))。此外,神经炎症蛋白质的表达,Iba1和GFAP,显著降低了1.8和2.1倍( , ),分别的脊髓HFE-treated hSOD1^G93A老鼠在hSOD1相比^G93A老鼠(图5(一个))。此外,SMAD2 p62和铁蛋白水平显著下降了1.7,1.6,和3.2倍( , , ),分别在hSOD1的脊髓^G93A老鼠在HFE治疗与Tg老鼠(图5 (b))。

4所示。讨论

到目前为止,一个有效的药物可以改善ALS患者的生活质量还有待发展。因此,我们研究了中药的影响对ALS的多个病理机制,包括代谢和肌肉功能障碍,炎症,自噬功能障碍和氧化应激17- - - - - -19在ALS的肌肉和脊椎动物模型。我们发现HFE (答:bidentata布鲁姆,大肠ulmoides奥利弗,p .花卉。帕拉斯)改善肌肉功能通过减少炎症和自噬功能障碍hSOD1肌肉和脊髓^G93A老鼠。

神经炎症或炎症是至关重要的神经退行性疾病,包括阿尔茨海默氏症、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症。在ALS,小胶质细胞激活和激活脊髓星形胶质细胞增加,诱导运动神经元死亡(20.]。此外,在hSOD1神经炎症^G93A老鼠参与upregulation NLRP3-inflammasome-related蛋白质(21]。然而,基于这些发现,大多数药物目标单一的机制,比如那些antiglutamatergic(头孢曲松、美金刚胺和talampanel),抗炎(塞来昔布、促红细胞生成素和NP001),抗氧化压力,和神经营养作用,在临床试验中失败了(4]。焦油dna结合蛋白43 (TARDBP TDP-43)和子72 9号染色体上(制备过程羊痘疮72)突变被发现在零星的和熟悉的肌萎缩性侧索硬化症(病例和参与神经炎症22,23]。

ALS与肌肉疾病有关,包括肌肉无力、炎症,和去神经的萎缩(24]。具体来说,炎症和氧化应激影响肌肉体内平衡和肌细胞生成FOXO激活后,导致肌肉萎缩。Lawler等人表明肌肉萎缩引起的氧化应激和炎症条件下Foxo3激活。黄等人也表明,氧化应激和炎症抑制衰减denervation-induced肌肉萎缩(25]。

自噬是重要的维持肌肉功能;然而,在自噬功能障碍诱发肌肉变性、炎症、氧化应激、线粒体功能障碍在肌萎缩性侧索硬化症(26- - - - - -29日]。在ALS,骨骼肌炎症事件引起电动机的弱点,神经肌肉接点障碍,运动神经元死亡。自噬功能障碍诱发氧化应激(30.通过氧化还原信号)和抗氧化剂,Nrf2-Keap1通路调节自噬功能(31日]。然而,目前尚不清楚自噬激活或失活导致肌萎缩性侧索硬化症。张等人报道,自噬激活减少错误折叠蛋白质的积累hSOD1的运动神经元^G93A老鼠(32]。然而,巴塔查里亚等人表明,自噬激活增强运动神经元变性和不延长hSOD1的寿命^G93A老鼠(33]。这些结果表明,氧化应激和炎症等其他机制应考虑的治疗目标,ALS是一种复杂的疾病。在这项研究中,我们证明了HFE治疗表现出抗炎和抗氧化作用和减毒自噬功能障碍的助教,GC, hSOD1 SP^G93A老鼠,这表明多目标治疗HFE调节ALS-inducing病理机制。

在骨骼肌,denervation-induced肌肉萎缩与运动神经元和神经肌肉接点障碍发生损失,在诱导细胞凋亡和线粒体去神经(34]。TGF -β,导致肌肉纤维化,Smad,组蛋白脱乙酰酶4 (HDAC4),肌萎缩性侧索硬化症有关进展,调节肌萎缩性侧索硬化症(35,36]。此外,HDAC4激活突触乙酰胆碱受体麝香促进肌肉神经移植,和HDAC4删除导致神经性萎缩(37]。一致,我们发现TGF -的表达β和Smad蛋白质是hSOD1增加肌肉^G93A老鼠;然而,治疗HFE显著降低这些蛋白质的水平。此外,denervation-related基因(Myog和Chrng)减少HFE hSOD1的助教^G93A老鼠。因此,HFE可能防止肌肉萎缩和延迟治疗运动神经元在hSOD1损失^G93A老鼠。

肌肉代谢参与身体能量体内平衡,去神经肌肉和萎缩的肌肉代谢有关。因此,代谢功能障碍ALS是一个关键因素。Dobrowonly等人报道之间的关系在hSOD1代谢变化和疾病进展^G93A小鼠模型(38),建议ALS的肌肉是一个重要的治疗目标。肌肉代谢与线粒体功能。线粒体异常与失调的呼吸配合物,如配合物我和静脉,观察肌肉的肌萎缩性侧索硬化症患者和一个hSOD1^G93A小鼠模型(39,40]。我们以前观察到的草药改进的运动活动和抑制线粒体嵴hSOD1中断^G93A老鼠(9]。因此,中药可以改善运动机能通过调节肌肉新陈代谢hSOD1通过抑制线粒体功能障碍^G93A老鼠。

5。结论

HFE治疗改善运动机能通过抗炎、抗氧化、助教和自噬调控效果,GC, hSOD1 SP^G93A老鼠。这些发现表明,HFE治疗ALS患者候选人或抑制疾病进展。然而,这项研究有一些局限性。HFE治疗的影响神经肌肉接头在骨骼肌损伤,应该进一步研究运动神经元在肌萎缩性侧索硬化症动物模型。此外,在hSOD1肌肉新陈代谢和线粒体功能障碍^G93A老鼠应该检查,如高频改善运动功能。张等人报道说,TDP43-induced聚合降低了小檗碱,草药,按规定mTOR-autophagy信号通路(41]。因此,研究也需要调查的功效各ALS HFE模型,建模TDP43和C9如老鼠羊痘疮72 ALS,只在hSOD1执行这个实验^G93A老鼠,才能建立HFE ALS患者治疗的候选。

数据可用性

文章中所有可用的数据。

伦理批准

研究根据东方医学研究所的指导方针,和研究机构批准的动物保健委员会东方医学研究所(协议数量:17 - 061)。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

EJY贡献研究概念和设计。材料制备、数据收集和分析由EJY表演,,和MC。手稿的初稿是EJY和所有作者评论写的以前版本的手稿。所有作者阅读和批准最终的手稿。恩金杨和太阳李同样贡献了这项工作。

确认

这项工作是支持的基础科学研究项目通过韩国国家研究基金会,由科技部资助,ICT和未来规划,韩国,在格兰特nrf - 2020 r1a2c2006703和东方医学研究所授予C18040。

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