文摘
高脂血症是一种常见的代谢紊乱与高发病率和死亡率,对社会带来沉重的负担。了解其发病机理,发现其潜在的治疗目标是目前在这一领域研究的焦点。近年来,越来越多的研究证明,microrna在调节脂类代谢中起到至关重要的作用,被认为是有前途的高脂血症和相关疾病的治疗靶点。表明,mir - 191, mir - 222, mir - 224, miR-27a, mir - 378 - a - 3 - p, mir - 140 - 5 - p, mir - 483, mir - 520 d - 5 - p与高脂血症的发病机制密切相关。在这次审查中,我们提供关于进展简要概述microrna在高脂血症及其潜在的临床应用价值。
1。介绍
高脂血症是一种代谢紊乱与高发病率和高死亡率,通常表现为脂质功能障碍和氧化应激1]。高脂血症是公认的心血管疾病(CVD)的危险因素(2),提高低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)被认为是一个主要因素在动脉粥样硬化的发展3和冠心病4]。据估计,减少低密度10更易/ L与心血管死亡率和发病率减少22%,而三酰甘油(TG)浓度大于10更易/ L与急性胰腺炎的风险显著增加和心血管疾病(5,6]。microrna的微阵列使用的不断增加和对高脂血症基因表达微阵列基因表达分析近年来,我们获得了一个更深的理解的分子生物学机制高脂血症的发生和发展。小分子核糖核酸短(~ 21核苷酸)非编码RNA分子发挥重要作用在真核生物基因表达的转录后的调控(7]。microrna被发现在大多数真核生物(8和常见的异常表达在人类疾病中9]。许多研究表明microrna参与调节一系列人类疾病,包括癌症、肝炎、和心血管疾病10- - - - - -12]。还发现了microrna涉及许多过敏性疾病的发病机制,包括哮喘、嗜酸性食管炎、过敏性鼻炎和湿疹(13- - - - - -15]。microrna是稳定的外围血液循环,表现出良好的生理性能,可以容忍不同的温度,pH值、存储时间,甚至反复冻融[16]。我们证明microrna发挥重要作用在脂质代谢和很重要的基因转录后的监管机构与脂质稳态(17]。例如,先前的研究发现microrna, mir - 128和mir - 144等,是监管机构的血浆脂蛋白和胆固醇水平(18,19]。因此,发现特定hyperlipidemia-associated microrna可能是一个可行的设计方法miRNA-based疗法或获得新的预后标记在脂质代谢相关疾病(20.]。小的进步的机制研究核酸(21),它将极大地促进基础研究到临床实践的翻译和带来新的机会发展的药物用于治疗高脂血症。
2。高脂血症
高脂血症是脂质代谢的紊乱(22),通常在血浆脂质水平较高的,因为脂质运输和干扰脂质代谢异常(23]。高脂血症的特点是高血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)或降低高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)水平24]。低密度负责运送脂肪分子进入细胞,如果他们是氧化在运输期间,他们可以很容易地形成斑块在动脉壁内,驾驶动脉粥样硬化的进展。高密度脂蛋白胆固醇帮助身体清除LDL的动脉,它又回到肝脏分解,从而防止心血管疾病(25,26]。高脂血症是一种严重的健康风险。研究表明,高脂血症是参与一系列的疾病,如中风、动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗塞、糖尿病、胰腺炎(22,27- - - - - -31日),也与发展密切相关的神经退行性疾病如阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD) (32]。高脂血症患病率很高在中国,大约有1.6亿患者血脂异常,2002年,这一数字仍在不断增加33]。在美国,根据2011 - 2012年全国健康和营养调查,大约12.9%的20岁以上的成年人有多余的总胆固醇(34]。超过1亿人(约53%的成年人)有低密度脂蛋白水平升高35]。
高脂血症可分为原发性高脂血症和继发性高脂血症。原发性高脂血症的特征是一个家族性倾向。家族性高胆固醇血症(FH)是一种最常见的单基因与杂合的血脂异常患病率1:250年,导致动脉粥样硬化和增加的风险,过早的冠状动脉疾病(CAD) (36,37]。不健康的饮食和身体活动被认为是最关键的风险因素高脂血症(38]。继发性高脂血症是血脂异常引起的其他疾病,如糖尿病和高血压。根据指南的预防和治疗在中国成人血脂异常,当满足下列标准之一可以诊断为高脂血症: , , , ,或 。临床上,高血脂可分为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、hyper-LDL-C,混合型高脂血症临床指标的差异。
3所示。小分子核糖核酸
小分子核糖核酸(microrna)内生转录非编码rna时,大约22元长,主要监管机构涉及在许多生物过程(39]。第一个microrna在1993年中被确定为一个小RNA转录从线虫lin-4轨迹(40,7年后,人类第一次microrna let-7被确定(41]。在人类中,microrna参与蛋白编码基因的表达和被认为是一个复杂的基因表达修饰符42]。通过绑定到3UTR mRNA, microrna能mRNA转录后的抑制翻译成蛋白质或促进信使rna降解[43,44]。基于这样的原则,桑格研究所的科学家们建立了微注册表数据库,以方便microRNA的研究,后来改名为miRbase 2002年(45]。在过去的几十年里,发现microrna的数量逐年增加,和microrna已成为医学研究的热点话题。由于microrna基因负监管机构,任何改变一定的microrna的表达水平可能影响其相应的目标基因的表达,甚至细胞内稳态(46,47]。尽管许多研究表明microrna的表达水平的变化在患病的州,他们的应用程序作为临床生物标志物仍处在起步阶段(48,49]。
microrna的生物起源可以分为多个进程(图1)。首先,合成pri-miRNA包含的microrna序列是一个大型的结构和形式在细胞核中RNA聚合酶II的作用下酶。pri-miRNA可能是一个独立的microrna基因序列或部分内含子的蛋白质编码RNA聚合酶II成绩单(50]。然后,pri-miRNA成绩单由微处理器在细胞核裂解,催化Drosha组成的复杂和迪乔治临界区8 (DGCR8) [51,52]。之后,5间出口pre-miRNA细胞质中,它是由附近狄雪老师循环裂解成小双链rna (53]。这双链RNA的结构3悬臂和链称为导链和乘客链根据他们的功能,分别,54]。导链,这是成熟的microrna的,被前蛋白质和形式RNA-induced沉默复杂(RISC) [55),而乘客链的microrna的双是退化的56,57]。RISC指导microrna的绑定到其相应的目标基因表达通过平移镇压或信使rna信使rna和块退化。这个过程的作用大约8个核苷酸长度种子microrna的地区。种子区域将识别的结合位点3UTR mRNA的沃森克里克互补和导致mRNA不稳定,最后转化镇压[58,59]。
4所示。高脂血症和microrna的之间的关系
这是证明,microrna在高脂血症的发展和发展有重要的作用,这将打开一个新研究领域高脂血症(60]。几个microrna高脂血症患者被发现发生了改变,如microrna - 191 - 3 - p, microrna - 933, microrna - 425 - 3 - p,和mir - 208 (61年]。这表明microrna在高脂血症的发病机制可能涉及。体外和体内研究表明,microrna扮演的角色在控制等离子体密度通过调节LDLR的表达,如mir - 199 a和mir - 140 (62年,63年]。证据表明,microrna涉及多个进程的高胆固醇血症,如脂质合成(mir - 122),脂肪酸生物合成(miR-33)和脂蛋白的形成和分泌(miR-27a) [64年]。此外,高密度脂蛋白代谢的microrna参与多个进程,从合成间隙(65年]。由于microrna在脂质和脂蛋白代谢的关键角色,microrna一直认为是脂质代谢疾病的新的治疗靶点[66年,67年]。事实上,基于miR-34和mir - 122的药物疗法已经在第二阶段临床试验开发(68年,69年]。因此,随着人类基因组和蛋白质组学数据和新交付向量开发,microrna作为高脂血症治疗药物或治疗目标将成为临床现实。
4.1。microrna在高脂血症的发病机制有重要的作用
以下4.4.1。microrna和PCSK9
Proprotein转化酶枯草杆菌蛋白酶/可馨类型9 (PCSK9)胆固醇代谢中起着重要的作用,针对LDLR [70年,71年]。PCSK9 LDLR结合在细胞表面形成LDLR-PCSK9复杂,这阻碍了内吞作用的回收LDLR的溶酶体降解[72年,73年]。这有效地减少了LDLR细胞表面表示和低密度脂蛋白胆固醇在肝细胞内吞作用,从而增加循环低密度脂蛋白水平(74年]。先前的研究已经发现,microrna涉及LDLR-PCSK9复杂的形成过程中,如mir - 191, mir - 222, mir - 224, mir - 520 d - 5 - p, mir - 483,可以抑制PCSK9的表达通过直接绑定到3UTR和导致减少低密度脂蛋白胆固醇水平(74年- - - - - -76年)(图2)。其中,mir - 483是一个广泛的研究。hyperlipidemic老鼠和人类,血清总胆固醇和低密度脂蛋白水平负相关发现mir - 483 - 5 - p水平。mir - 483的超表达大大降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白水平鼠标。HepG2细胞(74年)的高表达mir - 483 - 5 - p明显抑制PCSK9表达式并导致LDLR upregulation和增强低密度脂蛋白的摄取。此外,据报道,mir - 337 - 3 - p可以改善等离子体密度的海拔与高脂肪饮食小鼠饲料通过抑制PCSK9的表达(77年]。
4.1.2。microrna和Sort1
除了PCSK9通路,microrna mir - 122等miR-30c, mir - 140 - 5 - p,也已报告是负监管机构的低密度脂蛋白代谢和涉及的一些关键因素在等离子体密度的规定78年- - - - - -80年]。Sortilin 1函数作为apoB100胞内受体分类和被Sort1编码基因(81年]。等离子体ApoB100水平最强的冠状动脉疾病的危险因素之一(81年]。先前的研究已经发现,增加肝Sort1可以减少肝脏载脂蛋白B(飞机观测)分泌,增加低密度脂蛋白分解代谢,导致小鼠血浆低密度脂蛋白和TG水平降低(63年,82年]。证据表明,microrna表达中涉及的监管ApoB100 / Sort1轴在动物身上。microrna是miR378a-3p之一。在这项研究由Zhang et al .,他们已经证明了miR378a-3p表达显著增加hyperlipidemic小鼠的肝脏。通过有针对性的抑制Sort1表达式,miR378a-3p可以稳定ApoB100和促进其分泌,从而促进肝脏和VLDL分泌加剧高脂血症的发病机制和hypolipoproteinemia83年]。持续、过度miR378a-3p脂滴的大小和增加导致小鼠甘油三酯积累,而击倒降低甘油三酯积累(84年]。
4.1.3。microrna和胆固醇代谢
microrna也参与胆固醇代谢。
miR-33报道,它扮演着一个重要的角色在不同的生物过程,如胆固醇体内平衡,脂蛋白胆固醇的形成,和脂肪酸氧化85年]。miR-33a和miR-33b显著调节等离子体的28个高胆固醇血症儿童和25名健康受试者相比,和两个microrna与TC和低密度脂蛋白的水平呈正相关。研究价格等,他们已经表明,抑制miR-33增加HDL水平通过促进反向胆固醇运输、和macrophage-specific miR-33损失减少脂质积累hyperlipidemic条件下和炎症。这表明miR-33a是一个重要的监管机构的巨噬细胞胆固醇流出和HDL生物起源和治疗动脉粥样硬化是一种很有前途的目标86年,87年]。miR-33也会使胆固醇流出和高密度脂蛋白生源论针对ABC转运蛋白(ABCA1:磷酸腺苷盒式亚科成员1,ABCG1:磷酸腺苷盒式B亚科成员11)(88年]。在非人灵长类动物模型的血脂异常,miR-33对抗显著降低血浆VLDL-associated甘油三酸酯的水平,这是与脂肪酸的规定(从合成氧化)89年]。
miR-27表明,它涉及在肝脏脂质沉积,甘油三酯的合成,脂蛋白摄取[90年]。研究发现,miR-27a可以加速脂类分解通过释放更多的甘油和游离脂肪酸从脂肪细胞和抑制脂类存储在细胞91年]。积累的证据表明,miR-27a抑制许多脂质代谢基因的表达,包括脂肪酸合成酶(FASN) SREBP-1, SREBP-2, PPARα,PPARγ,ApoA1、ApoB100和ApoE3 [92年]。因此,miR-27a是脂质代谢的重要调节器。
mir - 128 - 3 - p在胆固醇流出有重要作用。在钱德拉的研究et al .,他们发现反- mir - 128 - 3 - p (am - 128)治疗抑制mir - 128 - 3 - p的表达在hypercholesterolemic鼠标和导致显著减少循环总胆固醇水平(93年]。一直,在体外研究[94年)表明,mir - 128 - 3 - p能促进细胞胆固醇积累目标抑制abca1, abcg1,类维生素a X受体α(RXRA),从而抑制胆固醇流出(94年]。这些数据表明,抑制微rna - 128 - 3 - p可以减弱高胆固醇血症的动物。
此外,有证据表明,miR-96/182/183可以有针对性的抑制MED1 / FBXW7在肝细胞(95年,96年),和mir - 122 a对抗97年)可以抑制胆固醇的合成,降低血浆胆固醇水平。这表明这些microrna涉及脂质合成。
4.2。microrna涉及其他Hyperlipidemia-Related疾病的发病机理
据报道,miR-21a [98年)是第一个发现哺乳动物microrna参与许多生理过程和多种疾病,和它的一个最具代表性的角色是脂质代谢的调节。先前的研究表明,miR-21a-5p的表达水平下调在被诊断为非酒精性脂肪肝患者或与高脂肪饮食的老鼠,和击倒miR-21a-5p导致肝脂肪变性,加速动脉粥样硬化、斑块坏死,血管炎症(99年]。mir - 200、miR-34a mir - 217,据报道和mir - 146 a是内皮细胞衰老的特征是不受控制的细胞凋亡中高度表达,严重的炎症,并降低内皮一氧化氮合成和释放,与内皮功能障碍相关,动脉粥样硬化及其并发症(One hundred.]。胰腺的microrna - 153调节高甘油三酯血症(高温凝胶)动物模型和等离子体的高温凝胶-急性胰腺炎(AP)患者。mir - 153的增加加剧了美联社和延迟胰腺修复在LPL dysfunction-induced高温凝胶小鼠及其分子机制与抑制肿瘤坏死因子相关receptor-associated因子3 (TRAF3) [101年]。Upregulation mir - 103将抑制内皮细胞增殖,促进内皮细胞DNA损伤,从而影响炎症反应,促进动脉粥样硬化。MiR29c-3p是负的调节器蓬乱的2 (Dvl-2)的关键中介wnt /β连环蛋白信号通路。通过抑制Dvl-2的表达,miR29c-3p hyperlipidemic在成骨细胞分化中扮演重要角色的设置。例如,高表达的miR29c-3p导致移植骨整合赤字(102年,103年]。同样,通过负调节的表达Mafb (vmaf肌筋膜纤维肉瘤癌基因家族蛋白B), mir - 155 - 5 - p改善β细胞适应hyperlipidemic压力和补偿obesity-induced胰岛素抵抗,从而限制了肥胖和动脉粥样硬化的进展(104年]。
4.3。microrna在高脂血症的治疗价值
尽管PCSK9 (proprotein转化酶枯草杆菌蛋白酶/可馨类型9)抑制剂(单克隆抗体)带来一个新时代在高脂血症治疗,然而,限制其应用的安全性和高成本低(105年- - - - - -107年]。因此,开发新的药物高脂血症是紧急的基础和临床研究。microrna是有前途的代理人的稳定性、可控性、特异性好,操作简单。最近的研究表明,microrna是负监管机构与脂质代谢相关的一些关键因素或胆固醇代谢,如SREBP-1c(固醇调节元件结合转录因子1 c), PPARα和NLRP3(表1)[108年- - - - - -113年]。因此,microrna作为高脂血症治疗药物或目标在理论上是可能的。事实上,microrna的行动目标药物研究广泛,如葡萄籽原花青素、影响microrna的表达- 122和miRNA-33在老鼠,Averrhoa杨桃自由酚提取(114年)表达水平的影响miRNA-34a miRNA-33 db / db老鼠,芍药醇(2 - - - - - -hydroxy-4 - - - - - -methoxyacetophenone Pae)会影响microrna的表达水平——223年hyperlipidemic老鼠(115年,116年),国民生产总值(genipin)表达水平的影响mir - 142 - 5 - p在老鼠117年],己二烯三硫化物(DATS)影响mir - 335表达在肥胖大鼠(118年]。此外,即使锻炼会影响miR-21a-5p的表达和发挥有益的高脂血症(119年,120年][121年]。最近,基于miR-34和mir - 122的药物疗法已经在第二阶段临床试验开发(68年,69年]。这些建议microrna引起了极大的关注,科学家在治疗高脂血症和有潜在价值。
5。总结与展望
研究领域使用的microrna高脂血症目前处于初期阶段。在以往的研究,microrna的模仿通常是注入靶组织网站和发挥功能。然而,这些方法不能用于诊所由于模仿容易被RNA降解酶在血液里。此外,可怜的向目标站点交付microrna的模仿很难应用临床。这就是为什么这些研究的microrna在动物身上成功不能转化为临床应用(69年,123年]。microrna上面克服这个弱点,最近,科学家进行了化学改性microrna的核苷酸序列,以增加其稳定性和降低其毒性,它不是必不可少的目标函数。随着RNA的化学改性和交付矢量技术的进步不断,几个microrna进入不同的临床试验作为人类疾病的治疗药物或治疗目标。越来越多的研究发现,microrna高脂血症的发病机制中扮演很重要的角色通过调节一些脂类代谢的关键基因和高脂血症的重要生物标志物或目标。因此,人们非常关注使用microrna高脂血症治疗。microrna的深度研究高脂血症和相关技术的进步,如交付技术和材料科学,我们相信这将是一个成功,microrna用于治疗高脂血症临床在不久的将来。
数据可用性
和/或使用的数据集分析在当前研究可从相应的作者以合理的要求。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
毛Yu,美玲左,李,桂林的歌,跟包Tan,杨Zhong-Bao写主要的手稿。所有作者回顾了手稿。于香和李毛了同样的工作。
确认
这项工作是由中国的湖南省自然科学基金(批准号2020 jj5384 Zhong-Bao杨和批准号2020 jj4442美玲左)和长沙科技局(没有。kq2004153 Zhong-Bao杨和没有。kq2004154 Guo-Huang胡锦涛)。