文摘
G protein-coupled受体(GPCRs)代表一个大家庭的跨膜蛋白转导外部刺激多种细胞反应。他们发挥重要作用在人类各种病理条件,包括癌症、通过调节一系列关键过程参与肿瘤的形成和发展。epithelial-mesenchymal过渡(EMT)是一个基本的过程在促进癌症肿瘤细胞入侵和传播导致转移,通常一个棘手的疾病。控制癌细胞扩散和持续的代谢也诱导氧化应激,缺氧、生长因子和营养物质的消耗。这些干扰导致错误折叠蛋白质的积累在内质网(ER)和诱导细胞ER应激的条件(ERS)由激活的蛋白中和反应(UPR)。许多GPCRs调节人队和UPR通过人传感器信号,IRE1α、活跃和ATF6支持癌症细胞生存和抑制细胞死亡。通过调节下游信号通路如NF -κB MAPK / ERK PI3K / AKT, TGF -β和Wnt /β连环蛋白,GPCRs也上调间叶细胞转录因子包括蜗牛、塔尔·弯曲总科调节细胞极性,细胞骨架改建,迁移和入侵。同样,ERS-induced UPR上调基因转录和表达的蛋白质相关EMT增强肿瘤侵犯。尽管GPCRs在癌症生物学治疗靶点有吸引力,更了解他们的角色在调节人队和EMT。在这里,我们将讨论GPCR-ERS的相互作用与癌细胞的EMT过程有关,尤其关注致癌基因和分子信号通路。
1。介绍
肿瘤细胞的存活和传播使用高度复杂的细胞通路和频繁的相声。G protein-coupled受体(GPCRs)代表最多样化的表面受体蛋白质调节运用大量的细胞功能和各种疾病的药物靶点的条件,包括癌症(1]。他们可能会抑制或促进肿瘤生长、生存、传播和转移通过调节多种细胞通路。癌细胞的经验增加蛋白质合成和暴露在各种各样的压力,如营养不足,缺氧,致癌基因的激活,体细胞突变导致内质网应激(ERS)由于低效的蛋白质折叠2]。激活的蛋白质反应(UPR)在回应人导致一个适应性反应用于整流展开的蛋白质和减少负载在急诊室或细胞死亡通路的激活和自噬的高潮,如果不能挽回的。众所周知,癌症细胞利用这些途径来支持他们的生长和存活。各种研究已经确定了几个GPCRs发挥重要作用在UPR的激活和执行。Epithelial-mesenchymal过渡(EMT)被认为是一个重要的步骤在癌症传播和随后的转移。GPCRs也被认为是调节EMT过程导致转移。
此外,人也UPR通路copromote EMT通过调节上皮和间充质标记基因。GPCRs,人,EMT编排肿瘤中发挥关键作用的生存和侵略性3),从而提供一个治疗的机会。因此,重要的是要理解这些过程之间的相互关系。在这次审查中,我们讨论这三个玩家的角色与癌症和它们之间的交互。审查的第一部分论述了GPCR家族和他们改变癌症。在第二部分中,我们将关注人,UPR途径以及如何GPCRs规范人。第三部分是献给EMT及其与GPCR信号。此外,人之间的相互关系和EMT也进行了讨论。
2。GPCR信号和癌症
2.1。介绍了GPCR蛋白家族和信号
GPCRs是最大和最多样化的总科的受体蛋白> 1000名成员将由~ 4%的人类基因组编码。然而,许多GPCRs仍然未知的功能(4,5]。GPCRs转导信号从不同的刺激和调节许多生物(例如,感官知觉、神经传递、胚胎发育、免疫反应,血压调节,和体内平衡)和细胞过程(如细胞生长、分化和迁移,细胞凋亡,趋化性,和胞外分泌)。异常GPCR活动涉及许多病理生理条件如神经退化、心血管疾病、内分泌失调、免疫紊乱和癌症(6]。制药目标GPCRs占很大一部分,三分之一的上市药物对108独立GPCR目标(1]。然而,475年fda GPCRs药物,只有9人已经发展为癌症迹象(7]。
从结构上看,GPCRs由单一多肽链折叠成一个细胞外n端,7α螺旋段跨越整个膜的长度(因此,也被称为seven-transmembrane受体或7 tm)由三个细胞外和三个细胞内循环,和细胞内糖基。基于序列和结构相似性,人类GPCRs可分为六个家庭:A类(视紫红质),类B1(分泌素),类B2(粘连),C类(谷氨酸),类F(使卷曲),Taste2 [8)(图1)。
GPCRs可以通过广泛的刺激被激活,包括激素、神经递质,生长因子,光,和气味。在经典GPCR信号,配体绑定诱发GPCR的构象变化,允许它绑定四个不同类型的G蛋白(Gαs, Gαi / o, Gαq / 11, Gα12/13)。与拉,这是一个单一的G蛋白亚基,G蛋白与GPCRs heterotrimeric,由GαGβ,和Gγ子单元,通过G绑定到质膜α和Gγ子单元。Gα也亚基结合三磷酸鸟苷(活性蛋白质)或GDP(活性蛋白);这种交换是由交互激活GPCR。当活跃,heterotrimeric G蛋白质分离成一个Gα单体和Gβ- gγ二聚体,进一步消息传递给下游信号伙伴(9)(图1)。额外GPCR模式激活,调解独特的生理或病理生理效应,总结的特征也被王et al。10]。
2.2。变更GPCR信号的癌症
GPCRs癌症协会于1986年首次报道的年轻同事孤立和特征在裸鼠致瘤性后的MAS致癌基因(11]。自那以后,大量研究异常GPCR函数与多种癌症类型有关。GPCRs已知控制大量的肿瘤发生的过程,如细胞增殖(12,细胞凋亡13],[入侵14,15),转移(16,17),血管生成(18具备干细胞)、癌症(19耐药性],[20.,21),和免疫抑制和调节肿瘤微环境22),通常与不良预后相关(23]。
在不同癌症类型,GPCRs及其信号通路被改变通过多种机制,包括表达升高,突变,异常的下游G蛋白的表达,增加生产GPCR激活配体,或异常GRKs的表情。基因表达研究显示许多GPCRs,包括孤儿受体,如GPRC5A,显示各种癌症微分表达式及其亚型(表1)。这些高度表示GPCRs有致癌作用和调节肿瘤发生的过程(表2)。表达的变化相比,突变GPCRs及其后果单独或与其他基因异常在癌症还没有被广泛的研究。多数GPCRs频繁突变在癌症属于类B2粘附受体或C类谷氨酸受体。前大多数突变GPCRs GPR98 TCGA各种肿瘤类型中,GPR112,巴姨,LPHN3, GPR158, LPHN2, GRM8, GRM7 GRM3, CELSR1。最常见的突变类型发现在坐标系和nonsilent突变和被认为是旅客突变。常见的变异GPCRs(例如,GPR98)通常是实体肿瘤中表达下调,而高过表达GPCRs很少突变。此外,GPCR表达式驱动突变被发现是独立的,比如在TP53 [24]。据报道,有趣的是,突变GPCRs改变基底活动或影响配体结合或GPCR-G蛋白质交互或细胞表面表达(25]。
异常活动或下游G蛋白亚基变异,GαGβ,和Gγ也被报道,促进肿瘤发生。例如,一个热点突变在密码子201减少GTP-G ATP水解的速度α,导致下游的组成型表达营地信号(26]。下一代测序的总共有1348多种癌症患者透露玲娜,GNAQ,或在4.1%的病人(表GNA11畸变3)。同时,玲娜,GNAQ或GNA11改变被发现与腺癌组织学(27]。同样,GNB1和GNB2突变也与多种癌症有关(28),超表达GPCR配体和变更GRKs (GPCRs的负调控)(表3)。
3所示。GPCRs调节内质网应激(人)
3.1。内质网应激和UPR信号(IRE1、活跃和ATF6)
近三分之一的蛋白质注定内质网,等离子体膜,高尔基体,或溶酶体合成,并入二级和三级结构,和成熟的转译后的修改(如糖基化)的内质网(ER)的帮助下几个陪伴,glycosylating酶和氧化还原酶(29日]。然而,ER内稳态的扰动导致的蛋白质/错误折叠蛋白质的积累的腔,称为人。为了应对这种情况,细胞激活的蛋白质反应(UPR),涉及一系列的信号转导机制降低ER负载通过暂时抑制全球翻译和重折叠或有辱人格的累积展开/错误折叠的蛋白质。
哺乳动物中的三个关键UPR传感器ATF6(激活转录因子6),IRE1(肌醇需要酶1α)和活跃(蛋白激酶RNA-activated-like ER激酶)。这三个跨膜蛋白在非活动状态的协会与ER膜伴侣蛋白GRP78 /毕普(glucose-regulated蛋白质78 /绑定免疫球蛋白的蛋白质),热休克的成员70 (HSP70)的家庭。然而,展开/错误折叠蛋白质的积累在ER导致释放ATF6 IRE1,从GRP78和活跃,允许的激活和随后的下游信号通路诱导(30.]。ATF6 II型跨膜蛋白,bZIP成员(基本亮氨酸拉链)转录因子家族。ATF6的氨基端地区包括bZIP域突出细胞溶质,而c端残留位于腔。在释放GRP78, ATF6把高尔基体。高尔基,ATF6由site1裂解,site2蛋白酶(S1P / S2P)释放一个活跃的氨基端截短形式,ATF6 (n),然后可以进入细胞核启动转录的基因参与蛋白质折叠,ER-associated退化(ERAD)和细胞凋亡。ERAD晚期缺陷蛋白被认为是一个过程,polyubiquitinated,转移到细胞质中,和26 s蛋白酶体降解的31日]。
IRE1我跨膜蛋白是一种丝氨酸/苏氨酸激酶结构域和一个内切核糖核酸酶域位于胞质蛋白。ATF6不同,分离从GRP78导致di /寡聚化和IRE1转磷酸,诱导激活其内切核糖核酸酶活性构象的变化。后者催化X盒蛋白1 (XBP1)信使rna剪接产生XBP1s(拼接XBP1) bZIP转录因子。XBP1s激活基因的表达参与蛋白质折叠,ERAD走私、脂肪生成和炎症。减少蛋白质负载的呃,IRE1-dependent衰变(RIDD)也激活(32]。IRE1也可以诱发肿瘤坏死因子受体(TNFR)——相关因子2 (TRAF2) /细胞凋亡信号调节激酶1 (ASK1) /物级联,也有助于激活细胞死亡(33]。
类似于IRE1,活跃也是一个I型跨膜蛋白质的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域。GRP78束缚的时候,咖啡馆也经历了二聚和转磷酸激活其激酶结构域。然后激活激酶抑制真核起始因子2α(eIF2α在serine-51)的磷酸化,从而关闭全球蛋白质翻译。然而,它选择性转录因子ATF4水平的增加,导致氨基酸生物合成和磷酸化Nrf2,从而控制氧化反应。ATF4的直接目标之一是C / EBP同源蛋白质(切),激活基因负责mitochondrial-mediated细胞凋亡。剁碎,ATF4调节几个autophagy-related基因、p62 Atg5, Atg7, Atg10 [34]。切也激活DNA damage-inducible蛋白质(GADD34)(调节亚基蛋白磷酸酶1)脱去磷酸eIF2α和恢复蛋白质翻译和限制活跃信号(35]。
的条件下长时间和严厉的人,所有这三个武器lysosome-mediated UPR可以导致诱导的自噬通过各种机制,包括IRE1-JNK-Bcl-2 PERK-eIF2α-ATF4或ATF6-XBP1-Atg轴(36- - - - - -38]。
4所示。人队在癌症
4.1。人队诱发癌症:氧化应激、缺氧,营养饥饿、低pH值和致癌基因
肿瘤细胞逃避正常的细胞周期和细胞死亡的监管流程,通过各种肿瘤抑制的失活(例如,p53和PTEN),而获得的致癌能力由其他人(例如,MYC和RAS)比正常细胞增殖率增加。维持这样的扩散率高,全球蛋白质合成的诱导是必需的。这就增加了负担ER蛋白质合成常常超过ER折叠机械的能力,导致的蛋白质的积累和人的感应36]。这些增加的增长率需要肿瘤细胞导致的高代谢率增加消费和消耗的营养物质如葡萄糖和氨基酸微环境(2]。既需要ER功能,更始蛋白质合成,和转译后的糖基化的蛋白质,他们限制供应阻碍ER功能导致人队。肿瘤细胞也迅速消耗氧气在他们附近不能随时补充由于血管化不足,导致低氧含量在最初的肿瘤微环境,称为缺氧。缺氧也会导致更多的人。两种主要蛋白质修改ER的二硫键的形成和N-linked糖基化、二硫键的形成是一个oxygen-independent过程,转译后的折叠是氧依赖性39]。因此,缺乏氧气会导致蛋白质展开,进一步诱导人队。蛋白质也过载条件导致活性氧(ROS)生成由于氧化折叠过程。ROS增加目标ER-resident酶、蛋白质和钙通道,导致钙的释放2 +进入胞液(40]。此外,以满足快速能源/ ATP需求快速增长的肿瘤细胞,提高葡萄糖吸收和转移他们的新陈代谢从氧化磷酸化、糖酵解尽管氧气的存在。厌氧氧化葡萄糖生成丰富的乳酸水平,排泄到周围的微环境增加酸度。肿瘤的细胞外微环境变得酸性,pH值从6.5到6.9,酸中毒也是诱发人通路(41]。
RAS激活癌基因,比如MYC, BRAF,也引发UPR。N-MYC和原癌基因的致癌基因,增加全球蛋白质合成,从而诱导活跃/ eIF2α/ ATF4分支cytoprotective自噬的UPR支持细胞的生存。当原癌基因诱导显示IRE1-XBP1s通路在三阴性乳腺癌模型中,UPR / XBP1s还可以直接激活MYC表达式(42]。致癌BRAF V600E也引发人与GRP78和cytoprotective诱导自噬43)和IRE1 / ASK1 JNK-mediated凋亡反应(44]。突变型p53也已被证明能够诱导ATF6激活支持细胞生存和抑制proapoptotic物和排骨45]。致癌G12V突变h -激活prosurvival活跃和XBP1分支UPR支持细胞生长的46]。
4.2。UPR在癌症和细胞信号通路之间的串扰
之间的双向相声UPR在不同层次和其他细胞信号通路的回馈都在癌症细胞应激反应。先前的研究表明,癌细胞利用UPR在敌对的肿瘤微环境促进生长和存活。这涉及到细胞生存和增长的监管途径(PI3K / AKT / mTOR, p38和RAS / RAF MEK / ERK)以及细胞死亡/凋亡通路(TRAF2 /物联,mitochondrial-mediated细胞凋亡)通过激活UPR。
4.2.1。准备NF -κB和UPR
NF -κB是一个转录因子和控制许多基因参与促进肿瘤发生[47]。谭博士和他的同事的研究表明,UPR至关重要的活跃和IRE1武器监管者NF -κB信号,贡献的途径需要维护的全部活动NF -κB在人。IRE1交互TRAF2和肿瘤坏死因子-α(tnf)激活物/ AKT的磷酸化κB激酶β(IKK),从而维护我的基础水平κB激酶β(IKK)活动。IKK磷酸化的抑制NF -κ(我κB),促进其泛素化和后续的退化导致稳定的NF -κb .此外,PERK-mediated全球翻译减少我的抑制κB,从而全面激活NF -κB通路(48]。
4.2.2。MAPK信号和UPR
MAPK信号传导的UPR调节所有三个轴,包括物、p38和ERK1/2。愤怒二聚作用导致其与TRAF2 ASK1,可使磷酸化MKK4/7导致激活物(33]。而物通常被认为是proapoptotic,物介导的磷酸化c-Jun,和随后的转录Adpt78促进细胞存活的49]。ER stress-mediated激活愤怒/物的轴也调节保护性自噬与Beclin-1互动(36- - - - - -38]。ASK1也可以激活MKK3/6导致激活p38导致p38-dependent感应ATF6表达和磷酸化,激活砍来促进其凋亡功能(50]。此外,IRE1也激活ERK1/2 prosurvival信号(49],U0126 MEK / ERK通路的抑制乳腺癌细胞可以使敏感ER-induced凋亡(51]。
4.2.3。PI3K / AKT信号和UPR
各种报告强调的潜在作用PI3K / AKT信号上游和下游的UPR上下文相关的方式。最近,Winnay等人观察到抑制PI3K / AKT通路导致减少活跃在刺- 980的磷酸化,从而减少表达ATF4切以及减少磷酸化IRE1,毕普和XBP1s tunicamycin-treated布朗preadipocytes hepa1c1c7小鼠肝癌细胞和小鼠胚胎成纤维细胞,表明了积极作用的途径诱导人队(52]。PI3K / AKT通路也显示出积极调节UPR bleomycin-inducing肺纤维化(53]。然而,根据另一项研究由穆尼尔et al ., PI3 / AKT激活导致刺- 799 phosphorylation-mediated活跃和下游eIF2失活α在人类乳腺癌SkBr3胶质母细胞瘤U87细胞,细胞,和自发不朽小鼠胚胎成纤维细胞(mef),从而抑制肿瘤细胞的保护作用[54]。PI3K / AKT之间的串扰和MEK / ERK信号人条件下也被观察到。AKT发现使磷酸化c-RAF ser - 259,在人肝癌细胞(HEP3B和smmc - 7721),一种蛋白激酶活性抑制,并随之增加MEK / ERK通路观察支持细胞增殖(55]。在另一项研究中,活跃了AKT的直接目标,导致其激活在缺氧(56]。诱导人/活跃了诱导细胞毒性通过抑制自噬的一种蛋白激酶/ TSC mTOR通路(57]。在激素therapy-resistant乳腺癌和前列腺癌细胞,GRP78积极发现转移到细胞表面,它与PI3K导致激活proproliferative PI3K / AKT通路(58]。因此,这两个重要的致癌途径之间存在重要的相声和调节人队(图2)。
4.2.4。TGF -β和UPR
TGF -β众所周知,扮演一个角色在epithelial-mesenchymal过渡(EMT),细胞迁移和入侵。Downregulation TGF -β在不同肿瘤细胞系通过促进细胞死亡人通过提高ASK1 /物轴(59]。TGF -β也是引起的下游效应器UPR通过MAPK信号调节EMT过程(60]。ATF6和XBP1s都可以移植TGF -的表达β(61年TGF -],进一步定义一个角色β在UPR。
4.2.5。Wnt /β连环蛋白通路和UPR
激活的Wnt /β连环蛋白途径CP21R7已被证明诱导IRE1-mediated增加基因的表达参与代谢,胰岛素抵抗,和脂肪生成,促进细胞存活62年]。此外,在多发性骨髓瘤,积累β连环蛋白导致通过切p21 /激活诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡通过c-Jun / p73归纳。然而,这些途径是否相互关联的或尚未建立独立63年]。
4.3。GPCRs在癌症和人通路
众多研究表明GPCRs和人之间的复杂关系,既调节中扮演关键的角色。许多GPCRs ER-UPR上游行动称为各种压力传感器信号在癌症和其他病理条件。他们可能直接或间接与下游ATF6交互,IRE1,活跃的UPR诱导特定的反应。GPCR信号级联到对细胞健康有保护作用或凋亡的高潮反应UPR促进癌细胞的生存。UPR也可能被激活以应对突变GPCRs。例如,基因突变,使平和激活没有配体可能诱发XBP1的UPR通过激活信号(64年]。另一方面,UPR也是调节下游GPCRs癌细胞的生存受益。
针对癌症细胞微环境压力信号,激活某些致癌GPCRs调节UPR抑制凋亡/细胞死亡途径促进癌细胞的生存。例如,过度的科学家趋化因子受体4(趋化因子受体家族)(CXCR4)视紫红质家族的诱导,以应对各种压力,包括血清剥夺,缺氧,接触抑制(65年),而与肿瘤细胞的转移相关(65年- - - - - -67年]。糖分会让差别其对这些骨肉瘤细胞凋亡显著upregulation人队的标记,GRP78, XBP1, p-eIF2α/切,抑制PI3K / AKT / NF -κB信号轴(68年]。同一家族的另一个成员,lysophosphatidic酸受体(LPAR),是调节多种肿瘤发生的功能包括增殖、生存、血管生成、入侵和转移(69年),涉及抑制ER stress-mediated间充质细胞的细胞凋亡抑制p38激活通过LPA1/3-Gi / ERK1/2 MAPK1信号轴缺氧的条件下,血清剥夺70年]。ERS-mediated保护作用也观察到在少突细胞前体细胞诱导LPA1/3受体通过调制UPR蛋白质毕普GRP94,排骨,XBP1s [71年]。在另一个例子中,前列腺素受体EP2(类,脂质受体家族)激活了预防ER应激细胞凋亡p53和目标基因的差别通过cAMP-mediated对这些彪马(72年]。高架EP2信号与乳腺癌有关(73年],宫颈癌[74年),和膀胱癌75年]。高表达的AGTR1也与多种癌症类型的转移,卵巢癌的预后呈负相关。高水平的表达也被观察到具有乳腺癌、皮肤、卵巢、宫颈和前列腺癌。血管紧张素ⅱ的刺激卵巢导致球状体多细胞增殖和迁移的感应ERK1/2和AKT通路进一步抑制人通路,从而抑制物和外在细胞凋亡信号通路(76年]。GPCRs分泌素家族中,glucagon-like peptide-1受体(GLP1R)施加在软骨细胞凋亡的影响通过激活PI3K / AKT和NF -κB通路,抑制人的反应(77年]。另一方面,在β细胞,观察GLP1R upregulation诱发人的活跃/ ATF4和IRE1 / XBP1s [78年)信号和bcl - 2和X-chromosome-linked抑制剂细胞凋亡以及半胱天冬酶的失活12 (79年]。此外,类F卷曲的受体,β连环蛋白和Wnt /β连环蛋白通路负调控XBP1-mediated HIF1α导演RKO结肠癌细胞系的基因表达促进细胞的生存。然而,在缺氧条件下,UPR RKO细胞被激活,这降低了稳定性β通过减少LRP6连环蛋白,aβ连环蛋白coreceptor [80年]。上述研究证明一个关键的角色GPCRs来响应特定的环境因素在重组人途径抑制凋亡的起始反应的UPR。阻断激活GPCRs的对手是一个潜在的癌症的干预策略。
一些致癌GPCRs还可以调节ER-induced自噬。受体包括5个受体S1PR1-S1PR5 S1PR家庭和结合sphingosine-1-phosphate (S1P)作为配体。研究表明,激活的S1PR5 S1P诱发人途径涉及ATF6、活跃,和愤怒分支,移植ROS生产和诱导细胞自噬增强生存在前列腺癌细胞81年]。同样,一个酸性环境的主要GPCR传感器之一,GPR68 (OGR1),通过调节自噬发挥生存利益。在许多肿瘤中GPR68是过表达的类型,包括胰腺导管腺癌(PDAC),宫颈鳞状细胞癌、子宫腺癌(塞斯克),乳腺腺癌和卵巢癌。谭和他的同事们通过live-cell成像证明GPR68是本地化在温和的酸性胞外质膜条件但内化稍基本条件(82年]。GPR68激活人的肠道上皮细胞模型通过IRE1 /物通路,抑制晚期自噬促进细胞存活(83年]。
相反,一些GPCRs抗肿瘤功能和利用UPR机械细胞毒性反应。提出了褪黑激素治疗可能成为癌症治疗,因为它通过褪黑激素GPCRs介导抗癌效果,MT1RA和MT1RB84年,85年]。它已经被证明可以激活人队和诱导细胞凋亡diethylnitrosamine-induced hepatocarcinogenesis小鼠模型(86年,87年]。褪黑激素也变得敏感人类肝癌细胞ERS-induced凋亡(88年)和降低肝癌细胞增殖的HepG2细胞通过褪黑激素受体1线,MT1RA,减少营地和ERK信号(89年]。在犬乳腺癌模型中,褪黑激素诱导细胞凋亡和抑制肿瘤生长在雌激素受体(ER)阳性肿瘤具有高MT1RA表达式(90年)和转移三阴性乳腺癌细胞(84年]。大麻素受体家族成员,CNR1 CNR2,也参与调节人队。CNR2的高表达在乳腺癌与抑制EGF /表皮生长因子受体和IGF-I / IGF-IR通路和更好的预后91年]。Greenhough和他的同事报道,诱导CNR1和CNR2大肠癌细胞抑制肿瘤发生的RAS / MAPK和PI3K / AKT信号(92年),而丧失CNR1结肠癌患者的肿瘤样本与肿瘤生长相关(93年]。此外,低氧条件下降表达CNR1 CNR2老鼠的神经胶质细胞,和低表达CNR2 CRC患者与不良预后相关(94年]。相比之下,低表达CNR1加速肠道肿瘤的生长(93年]。Shrivastava和他的同事们表明,诱导CNR1在乳腺癌细胞导致人的感应,促进自噬和凋亡和抑制一种蛋白激酶/ mTOR / 4 ebp1信号(95年]。G protein-coupled雌激素受体(gp)已被证实具有抗肿瘤作用,诱导ER-mediated通过激活细胞死亡的活跃,ATF6, IRE1 UPR[的分支96年,97年]。在分泌素胰高血糖素受体家族,GHRH GHRH受体信号被证明参与细胞凋亡在JEG-3细胞通过一种蛋白激酶的激活和eIF2α(98年]。这些研究提示向另一个对比GPCRs癌症的作用,通过调节细胞毒性影响肿瘤细胞可以利用受体激动剂的使用对这类GPCRs临床干预。一般GPCR信号之间的串扰和ERS-UPR通路的例子是描绘在图3。
此外,不仅GPCRs调节UPR但UPR也可以激活或灭活下游目标GPCRs达到一个特定的反应。研究表明,致癌GPCRs激活人队和UPR的反应。罗伯茨等人提出了一个EP2和人之间的联系在结肠癌细胞响应葡萄糖剥夺。根据他们的模型,缺乏葡萄糖会导致增加细胞外EP2通过刺激PI3K / AKT的差别/ Cox2信号和对这些EP2-degrading酶,通过UPR / 15-PGDH CHOP-mediated退化支持肿瘤生存(99年]。癌细胞也可以利用UPR下调肿瘤抑制GPCRs。伽马氨基丁酸B受体在多种肿瘤细胞抗癌,包括胰腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌和抑制肿瘤的生长在活的有机体内(One hundred.]。低氧和葡萄糖条件导致人/切激活GABA的表达下调细胞表面表达B在神经元101年]。
尽管复杂GPCR-ERS-UPR的胞内信号通路的性质及其在肿瘤的理解有限,他们的相声打开机会开发替代性的抗癌疗法通过很多方法。众所周知,人通路是细胞健康和生存或灭亡的主要决定因素,但这也是一个重要的机制被癌症维持其生存和发展。在本节中,讨论一些cancer-favorable GPCRs与阻断ERS-UPR-induced凋亡调节癌症,而其他cancer-antagonistic GPCRs与诱导细胞死亡机制和经常突变和/或表达下调。根据各种mRNA表达式的研究表明,每个肿瘤类型显示了众多GPCRs upregulation。这些调节GPCRs可以容易的癌症治疗的目标通过阻断他们的激活通过小分子拮抗剂抑制致癌GPCR信号。因此,这将是有趣的抑制GPCR-induced UPR分支被激活,以应对人诱导后细胞存活通路增加了压力。通过致癌基因的激活,持续刺激GPCRs和RTK的受体是观察到在某些肿瘤也可以触发UPR促进肿瘤的生长和生存。因此,抑制配体结合的激活与药理这些受体拮抗剂或小分子抑制剂应该能够淬火感应的UPR通路调节肿瘤形成和适应。
抑制GPCR及其配体之间的相互作用在癌症可能是一个有用的策略。此外,诱导或增强细胞毒性信号,化学或肽链型受体激动剂也被考虑。同时结合代理可以加速严重人诱导细胞死亡以及特定的生长因子受体抑制剂可以作为另一个有效的策略利用GPCR-ERS相声来防止肿瘤恶化。目前,只有九GPCRs fda批准的药物对癌症。然而,最近的技术进步如RNA-seq Crispr-cas9,更多信息GPCR放松管制的癌症是显而易见的。根据这些信息,一些小说GPCR目标癌症已经批准在癌症和其他疾病可能有用是再利用的候选人。然而,目前,有许多挑战利用GPCRs成功治疗的目标。虽然mRNA表达数据可用于各种肿瘤类型,蛋白质组学分析对于大多数GPCRs癌症是缺乏。由于其结构和疏水性大,难以分离和结晶。大部分的结构预测是通过同源性建模。 In addition, many GPCRs found upregulated in cancer are orphan receptors, and thus, their ligands, biology, and/or pharmacology are unknown. Therefore, identifying ligands for orphan receptors, especially those that have altered expression or correlations with patient survival, should be a focus of futures studies as they could provide important information in our knowledge of cancer biology and serve as novel therapeutic targets.
我们的知识的功能GPCRs与癌症仍然有限。此外,针对GPCR-ERS-UPR通路的癌症,重要的是首先识别的关键GPCR监管者ERS-UPR通路在肿瘤发生有有限的研究探索癌症GPCR-ERS关系,与大多数评估这些交互的其他疾病。各种研究表明GPCRs和人通路相声的方式,这样他们在彼此调节发挥重要作用;因此,全面了解这些途径之间的关系是必要的对癌症类型充分利用潜在的治疗干预的机会。此外,还需要进一步的研究来了解特定GPCRs不同癌症类型直接ERS-UPR的执行。prosurvival或proapoptotic吗?下游途径涉及到与其他癌症相关通路和潜在的相声,如果任何,其他介质参与其中?也是重要的特异性配体GPCRs以及GPCR特异性下游互动合作伙伴避免不利影响。
5。GPCRs调节EMT
5.1。EMT在癌症的过程
epithelial-mesenchymal过渡(EMT)是一个高度动态的过程中极化上皮细胞改变其特点为间质表型(102年),发生在植入,正常的胚胎发生、器官发展,器官纤维化组织再生和伤口愈合103年,104年]。EMT过程包括信息的丧失附着力,apical-basal极性,降解基底膜和细胞外基质(ECM),细胞骨架的改建,和细胞标记物的表达变化。在癌症、EMT可以发挥至关重要的作用在肿瘤发生的多个步骤,包括肿瘤增殖、迁移、入侵、转移性扩张,和抵抗癌症治疗(105年]。也知道EMT是一个二进制的过程通过所谓mesenchymal-epithelial过渡(遇到)获得的间充质特性的细胞群可以逆转为上皮特征(103年]。虽然完全潜在机制之间的可塑性EMT和满足是知之甚少,大都会被证明发生在转录程序EMT-TFs灭活,幸存,循环肿瘤细胞穿越基底膜达到一个理想的转移性小众遥远的网站产生二次肿瘤(106年- - - - - -108年]。EMT的损失通常被定义为:上皮标记上皮和间叶细胞标记波形蛋白的表达。然而,在表型之间的过渡上皮和间充质细胞要复杂得多,涉及到不同的分子过程和各种标记完成过渡状态。这些包括感应特定蛋白质的表达的细胞连接,细胞骨架结构的重组,upregulation ECM-degrading酶,和激活的转录调控网络和EMT-activating转录因子(EMT-TFs)捻,Snail1和Snail2(也称为蛞蝓),其他几个基本helix-loop-helix (bHLH)转录因子如锌指E-box-binding同源框1 (ZEB1)和ZEB2,和著名的间叶细胞标记,波形蛋白和N-cadherin [109年)(图2)。非编码rna的表达变化,如小分子核糖核酸和长非编码rna也参与调节EMT (110年,111年]。同样,EMT是由表观遗传调控协调,染色质重塑,可变剪接,转译后的修改,稳定,和改变蛋白质的亚细胞定位112年]。这些信号通过生化作用机制加快上皮细胞发生表型的变化,导致过度增殖和侵袭性。
癌细胞EMT的结果,最终能够入侵,渗出液,并启动转移性传播到遥远的器官,导致晚期癌症恶化和患者预后不良。诱导EMT是复杂的,似乎是由炎症刺激,ROS,缺氧,细胞因子,生长因子分泌肿瘤微环境和基质代谢变化,免疫反应和抗癌药物。因此,许多诱导因素和各种细胞内信号通路,PI3K / AKT、NF -κB和MAPK / ERK并发编排复杂的EMT过程。然而,目前还不清楚是什么这些信号网络诱导的主要上游监管者EMT在肿瘤细胞。值得注意的是,一个关键球员控制这些多重的转导通路可能与GPCRs有关。破译GPCRs之间的串扰和分子信号通路导致激活EMT在肿瘤发生过程中可能会提供新的见解的分子事件将上皮细胞转化为间充质细胞具有干细胞的特征,为开发可能的治疗干预的方法。
5.2。GPCRs调节EMT过程
激活EMT的结果诱导转录因子参与细胞粘附、细胞骨架重塑,迁移和入侵。表达和transactivation EMT-related基因发生在细胞内信号通路。能够很好的接受,GPCRs是一个关键机制的激活需要促进EMT和肿瘤进展。
本构激活GPCRs受体和肿瘤是由过度刺激的释放或生产的增加他们的配体113年]。激活后,GPCRs触发相声EMT和肿瘤进展的生长因子受体,G蛋白酪氨酸激酶,LPA-mediated信号和其它致癌信号通路(114年,115年]。最突出的生长因子受体与GPCRs扮演着一个不可或缺的重要角色是表皮生长因子受体(EGFR),调节肿瘤生长,入侵,在各种人类癌症进展(116年,117年]。其他GPCR配体如LPA、前列腺素、缓激肽、胃泌素释放肽(GRP)和蛙皮素(BN)也可以transactivate表皮生长因子受体诱导癌症扩散,生存和入侵。关键中间体参与GPCR-EGFR串扰信号包括Src, PI3K / AKT,基因、MMP和亚当斯(117年- - - - - -119年]。趋化因子激活的参与,CXCL12或EGF已经观察到移植科学家趋化因子受体4 (CXCR4)和表皮生长因子受体合作增加胃癌细胞迁移。这两种配体可以诱导IKK的激活αβ和p65 NF -κB途径促进转移(120年]。
此外,GPCRs传递信号通过heterotrimeric G蛋白与不同的G蛋白亚基促进癌细胞迁移,入侵和肿瘤传播(121年,122年]。确定G protein-dependent信号通路的生物学意义,目前已经开发出了特定的G蛋白抑制剂(123年]。例如,Kirui等人发现,抑制Gβγ信号通过使用Gβγ抑制剂(M119K)和Gβγ隔离肽(βARK1ct)抑制乳腺癌细胞的迁移和入侵mda - mb - 231和mda - mb - 436在媒体NIH-3T3-conditioned培养。两种化合物减少lamellipodium形成、转移的一个关键过程通过Rac-dependent信号(124年]。GPCR信号的另一个主要的下游效应是PI3K, PI3K的β和PI3Kγ是介导的Gβγ子单元(125年,126年]。PIP3 / PI3K在实体肿瘤,它促进转移。激活GPCRs,特别是通过PI3Kβ介导的Gβγ绑定,在乳腺肿瘤发生中扮演着关键角色。最近的一项研究发现了一个角色GPCRs促进转移的作用于PI3K信号通路(125年]。突变的p110β我PI3K的亚基类,打乱了Gβγ绑定被发现明显抑制invadopodium-mediated ECM降解,乳房肿瘤外渗,减少和转移与温和的细胞迁移。p110中断β- gβγ绑定可以构成小说的药理治疗方法预防乳腺癌患者的转移。
最近,一个家庭的适配器蛋白质β-arrestins被描述作为GPCRs控制支架蛋白信号转导和驱动癌症进展,主要是通过影响入侵和转移性癌细胞通过各种信号通路的潜力(127年,128年]。从力学上看,β-arrestins控制细胞移植诱导与装修相关的蛋白质的表达和本地化的肌动蛋白细胞骨架在细胞的前缘。相关的分子连接GPCR -βcofilin -arrestins和细胞迁移包括细丝蛋白,c - src和小单体的gtpase。β-Arrestins,表皮生长因子受体相互作用、Rho-GEFs或其他信号通路,也调节细胞迁移,入侵和转移EMT-related诱导转录的基因,增加ECM-degrading酶的活性,促进invadopodium形成(128年,129年]。
有趣的是,一些GPCRs EMT-MET之间切换过程中可能发挥他们的角色。例如,GPCR19的过度表达,孤儿GPCR,驱动器mda - mb - 231乳腺癌细胞间质表型向上皮表型(14]。upregulation粘附和入侵和减少迁移和减少应力纤维观察GPCR19-overexpressing细胞。此外,激活GPCR19新颖的配体,adropin,进一步增加钙粘蛋白表达依赖MAPK / ERK信号。有趣的是要注意,遇到是促进二级肿瘤结果(103年,130年];因此,有趣的是推测GPCR19可能发挥作用在转移性乳腺癌肿瘤的殖民化。
基于这些重要的研究,防止EMT和肿瘤进展通过针对GPCRs药理操纵可以作为一个有前途的治疗癌症患者。鉴于GPCRs与多个途径分享相声,这可以提供一个机会来开发治疗策略组合调制GPCR交互功能和分子选择抑制剂可能增加治疗效果,同时减少副作用。
6。人队和EMT之间的关系
6.1。人对EMT的影响:EMT诱发·蜗牛,扭曲,N-Cadherin和钙粘蛋白
EMT常upregulation特征的间叶细胞转录因子包括蜗牛、塔尔·总科,失去上皮钙粘蛋白标志,adherens结蛋白,细胞极性和细胞骨架的重排显示一个纺锤状形态与迁移和浸润周围组织和ECM的能力。肿瘤细胞可以增加侵袭性和转移通过激活EMT在他们的开发(104年]。癌细胞发生EMT分享相似特征的观察是什么在癌症干细胞(131年]。这表明,在缺乏自我更新和分化能力,接受EMT获得间充质细胞特征和积极的属性,通常导致阻力有效的癌症治疗。
EMT在肿瘤进展有重要作用诱导肿瘤浸润和转移(132年],EMT-TFs,包括蜗牛、塔尔·和总科,是重要的在调节EMT的状态。EMT-TFs的表达模式是不同的在不同的人类癌和同样参与EMT迁移表型可塑性和维护。在这些转录因子中,蜗牛有一个突出的作用作为诱导物的EMT主要通过抑制肿瘤CHD1基因编码钙粘蛋白(133年]。而我们机械的理解水平的表观遗传修饰和转录后的控制调节EMT-TFs都进行了广泛的研究,上游信号通路调节EMT-TFs表达的是复杂的,需要进一步说明。
最近发现的致癌作用的标志是人,已被建议作为一个额外的机制调节EMT激活(134年]。UPR信号引起的人可以促进EMT在各种癌症,可能代表一种新的目标治疗固体和造血肿瘤恶性进展的控制多个步骤,包括EMT (132年]。在乳腺癌,XBP1已被确定为一本小说EMT和癌症进展的监管机构。高水平的XBP1原发性和转移性乳腺癌肿瘤与肿瘤分期和预后不良的患者135年]。超表达XBP1的证明平行间充质标记N-cadherin和波形蛋白的表达增加,但钙粘蛋白表达呈负相关。相比之下,XBP1恢复的可拆卸的钙粘蛋白的表达,和结的形成,抑制乳腺癌细胞入侵和肿瘤的形成。这个发现也表明,XBP1促进EMT通过upregulation蜗牛的基因表达和细胞入侵。多形性胶质母细胞瘤(GBM),调制IRE1肿瘤性质一直在研究各种GBM主要细胞系(136年]。超表达IRE1促进细胞迁移,EMT基因波形蛋白的表达增加,ZEB1, TGF -β2和趋化因子基因CXCL2 CCL2, il - 6,促进免疫细胞的渗透。这些研究证实的贡献IRE1 / XBPs信号作为一个关键机制与EMT和肿瘤侵犯的表型。
UPR EMT标记通常观察调节人的条件下在不同的人类肿瘤。持续缺氧中快速增长的肿瘤可以激活UPR促进适应低氧供应和维持细胞生存137年,138年]。在胃癌细胞,UPR-related蛋白质活跃,ATF4, ATF6被严重缺氧调节(0.1%啊2),但不是normoxia或轻度缺氧条件下139年]。在乳腺癌中,活跃的UPR增加细胞迁移在缺氧诱导通过lysosomal-associated ATF4-mediated感应膜蛋白3 (LAMP3)、溶酶体蛋白也与癌症相关的转移(140年,141年]。LAMP3的转移作用也进一步证实了在头颈部鳞状细胞癌(142年)、口腔鳞状细胞癌(OSCC) [143年),肝细胞癌(HCC) (144年),最近报道的直接目标ATF4 [145年]。长时间的人导致了人类腹膜间皮的细胞不可逆的EMT (hpmc),伴随着Smad2/3通路的激活,核易位β蜗牛的连环蛋白,表达(146年]。在肺腺癌A549细胞,衣霉素治疗增加IL-32 mRNA的表达和人标记GRP78 mRNA和蛋白水平。形态的变化从一个卵石一样的形状不规则的细长形状的差别伴随着对这些钙粘蛋白和增加N-cadherin表达间充质细胞的标记,波形蛋白,ZEB1 IL-32-treated细胞中被发现。沉默的IL-32或治疗人抑制剂4-PBA抑制EMT (147年]。同样,衣霉素或博来霉素A549细胞形态学改变与伴随的一个细长呈字符upregulation GRP78和N-cadherin表达的增加,αsma,胶原蛋白i的底层机制衣霉素或bleomycin-induced人队和EMT是由组蛋白去乙酰酶抑制剂的upregulation HDAC2和HDAC6148年]。
人的直接作用于EMT还演示了在非癌变肺泡上皮细胞(aec)诱导人活化剂衣霉素和thapsigargin或过表达表面蛋白C突变积累错误折叠的蛋白质(149年]。感应的人这两种化学物质增加伴侣蛋白GRP78的表达和拼接XBP1 (XBP1s),这是符合EMT原子能委员会的特点在减少上皮钙粘蛋白标记和zonula occludens-1 (ZO-1)和增加myofibroblast标记αsma与诱导呈形态。这种效应的ERS-induced EMT部分介导通过Src-dependent通路,并且可能导致肺纤维化发病机理。类似的研究表明,人感应导致EMT作为一个潜在的机制在肺纤维化重塑EMT相声众多途径包括TGF -链接β,Wnt /β连环蛋白和Src激酶信号(150年]。然而,人如何直接影响EMT在人类癌症仍知之甚少。
值得注意的是,EMT的特点是无极性细胞极化的过渡。在EMT的过渡状态,上皮细胞发生形态变化,包括损失的细胞极性,和粘附而获得更多的间充质和侵入性表型。很多外在和内在因素可以调节EMT(图2)。正如上面提到的,它是明确的,人可以诱导形态改变和增加细胞的浸润和转移。癌细胞的传播主要网站成长在一个新的微环境二次转移器官需要迁移,溢出,肿瘤细胞的侵入周围组织。这些流程需要一个肌动蛋白细胞骨架重组,细胞粘附和焦依恋,ECM重塑,细胞收缩,和超然。细胞接受EMT经常表达spindle-like形态与蛋白水解能力通过激活释放基质金属蛋白酶降解ECM允许细胞运动(151年]。在食管鳞状细胞癌(ESCC) ATF4的过度表达,一种福利效应,参与增加表达MMP-2 MMP-7促进ESCC的浸润和转移在体外和在活的有机体内。增加ATF4 ESCC肿瘤与先进的临床分期和淋巴结转移的病人。通过IRE1-XBP1通路的激活UPR可以影响细胞迁移和入侵通过改变细胞骨架动力学(152年]。“绿带运动”,失活IRE1活动修改细胞迁移和粘附应力增加纤维形成和增强RhoA活动。沉默IRE1导致upregulation SPARC基因编码细胞外基质蛋白,增加了RhoA激活,粘着斑激酶(FAK)磷酸化153年]。
此外,选择性抑制IRE1核糖核酸酶活性与不活跃的变体针对IRE1激酶和核糖核酸酶域(K599A、Y892A K907A)增加肿瘤入侵和/或新血管形成的胶质母细胞瘤异种移植模型(154年]。细胞overexpressing这些变异采用间充质特征矩阵和调节基因编码的蛋白质参与入侵,包括胶原蛋白(COL1A1, COL3A1, COL5A1)和胶原蛋白交联剂赖氨酰化氧(LOX)。在另一项研究中,过度的LOXL2乳腺癌mda - mb - 231细胞导致ER增加过载。这个压力IRE1-XBP1信号通路的激活,导致EMT通过upregulation EMT-TFs [155年]。此外,它已被证明,IRE1作为支架的激酶和适配器蛋白质重构的肌动蛋白细胞骨架33,156年,157年]。糖基的IRE1发现身体与细丝蛋白相互作用,蛋白质功能交联肌动蛋白丝,调节板状伪足的形成和丝状伪足传播细胞运动(158年],IRE1枯竭导致细胞骨架的改变安排和受损mef迁移。机械化,IRE1控制细胞骨架动力学通过激活Rac1一小RhoA GTPase,独立的核糖核酸酶的活动。另一个中介,活跃,调节细胞内的Ca2 +通量和ER-plasma膜接触,也被报道与细丝蛋白(159年]。活跃导致摄动肌动蛋白细胞骨架,减少局部粘连,受损的细胞迁移。
人队的角色EMT仍然需要一个彻底的调查。内部通信的UPR分支是确定一个明确的转移表型的关键。除了致癌基因的激活,大多数研究使用ER压力敏锐地激活人队和调查分子事件参与调节响应(160年]。长期激活肿瘤基质和周围的微环境内的人还没有得到太多的关注,因为它正变得越来越明显,UPR可以调节肿瘤微环境(161年]。未来的研究应进一步探索人的影响和相声的UPR在癌症和基质细胞完全破译UPR-driven肿瘤进展通过反射机制表型在肿瘤微环境的复杂性和细胞的异质性。此外,它将识别感兴趣的未知EMT-related基因、表观遗传监管机构、或转译后的机制。对于后者,所有蛋白质都要修改的ER和转译后的修改(天车)决定他们的成熟和功能。EMT的天车监管机构包括蜗牛、塔尔·bHLH转录因子,抑制上皮标记基因和转录激活与间质表型相关的基因被广泛作为EMT过程的调控机制研究。然而,直接影响人的多功能天车的其他几个功能蛋白质和酶与有效市场假说仍不清楚。此外,天车蛋白质调控通路的UPR传感器控制细胞生存,细胞凋亡,EMT,转移尚未详细描述。描述哪些天车调制UPR信号和ER内稳态的关键驱动EMT可能提供更好的理解如何规范EMT-related基因和蛋白质在人以及如何调节天车防止EMT和癌症进展可能开辟新的癌症治疗的机会。一个完整的理解人调制结合针对UPR及其下游效应器可能提供另一种治疗策略的有效预防肿瘤的适应和发展。
6.2。三个UPR传感器和其内在的分子通路参与EMT
克服人主要是通过激活UPR传感器,IRE1,咖啡馆,和ATF6微分下游信号调节各种反应在人。管腔内的伴侣蛋白GRP78 /毕普行为与酶和蛋白质UPR传感器来缓解蛋白质错误折叠或抑制蛋白质合成。然而,人的持续激活和ER清除错误折叠蛋白质的无能导致凋亡细胞死亡。肿瘤细胞具有高代谢需求容易营养消耗,缺氧、酸中毒、和糟糕的血管化,最终引发人队和UPR prosurvival机制(162年]。改编的肿瘤细胞通过UPR的激活被认为参与肿瘤发展通过促进增长,生存,EMT,和转移163年]。在人之下,UPR在癌症标记调节在体外和在活的有机体内。如上所述,越来越多的研究最近报道的相关性UPR组件和EMT的微分表达式。有必要理解肿瘤细胞如何利用UPR的分子机制调解EMT-driven在人肿瘤恶化。澄清的信号通路有必要进一步识别潜在生物标志物来自UPR-EMT轴在肿瘤组织作为一个工具来预测癌症患者的预后和治疗反应。
6.2.1。IRE1 / XBP
IRE1 / XBP1信号被激活在恶性肿瘤和扮演许多角色在肿瘤的生长和攻击性(164年- - - - - -166年]。几个功能研究表明,针对表达式或核糖核酸酶活性抑制XBP1-mediated IRE1减少肿瘤恶化的生存对肿瘤生长的影响。高水平的拼接形式的XBP1 (XBPs)与预后不良和低存活率在人类肿瘤(167年- - - - - -169年]。例如,IRE1-XBP1通路hyperactivated在黑色素瘤,XBP1s是过表达在肿瘤患者的标本与正常组织相比170年]。在结直肠癌(CRC),超表达IRE1促进了CRC的入侵能力细胞和与病人的生存。相比之下,击倒IRE1反过来抑制入侵上皮标记钙粘蛋白的表达水平增加和减少间质N-cadherin标志的表达水平,表明IRE1-XBP1通路的重要角色转移的CRC EMT感应(171年]。微分表达水平XBP1 CRC细胞系和肿瘤组织中发现的一个子集CRC患者(172年]。此外,在肝细胞癌(HCC)的表达XBP1s检测在肝癌细胞株和组织样本,与不良预后相关。侵袭性和转移肝癌细胞被激活的EMT水平增加的蜗牛,扭曲,波形蛋白和钙粘蛋白水平的降低γ连环蛋白(173年]。另外,在食管鳞状细胞癌(ESCC),在两种细胞系中XBP1是过表达的以及在临床肿瘤样本,与肿瘤相关的阶段,淋巴结转移,病人的结果。使用在体外和在活的有机体内模型,证明了XBP1提升ESCC入侵和转移通过upregulation MMP-9 [174年]。
“绿带运动”的情况,hyperactivation IRE1-XBP1轴与病人生存,高侵袭性和免疫细胞的渗透。这些侵犯“绿带运动”的属性可以控制通过IRE1信号IRE1基因的测序(ERN1) GBM样本显示关联的基因突变体细胞A414T高血管化和强XBP1s染色。超表达的野生型IRE1主要派生GBM细胞系的表达增加有关EMT-related基因和细胞因子(136年]。同样,高水平的检测到XPBs在初级三阴乳腺癌(TNBC)细胞系。XBP1调节TNBC anchorage-independent生长和侵袭性促进致瘤性,肿瘤进展和复发,在规范HIF1 XBP1的重要作用α转录程序(175年]。除了XBP1的拼接,IRE1也导致了退化的肿瘤抑制microrna在乳腺癌的一个子集,提出意想不到的角色IRE1在肿瘤起始和进展176年]。
6.2.2。活跃/ eIF2α
IRE1 / XBP1轴相比,机制PERK-mediated EMT不好描述。这手臂的UPR主要相关肿瘤的生长和生存通过eIF2调节蛋白质合成α磷酸化和细胞死亡部分通过ATF4 /切路径(177年]。然而,现有的证据表明,活跃/ ATF4信号驱动器EMT通过促进癌细胞迁移和入侵141年,178年]。在乳腺癌中,活跃的激活信号与EMT的起始和转移(179年]。下游的转录因子CREB3L1被确认为功能的活跃促进EMT和转移函数。激活的UPR分支可能诱发EMT缺氧胁迫的活跃/ ATF4 LAMP3手臂UPR增加乳腺癌细胞迁移和入侵引起的中度缺氧条件下(1%啊2)[141年]。活跃还负责本构激活肉瘤Nrf2 EMT的乳腺上皮细胞,导致耐多药(MDR)的激活机制和对化疗不敏感180年]。在胰腺癌细胞,诱导的急性与thapsigargin活跃磷酸化激活人,伴随着减少EMT上皮钙粘蛋白标记和ZO-1增加间充质监管者Snail1,蛞蝓,ZEB1 [181年]。
6.2.3。ATF6
ATF6信使rna和蛋白质的表达水平检测癌症细胞系和肿瘤样本(182年- - - - - -184年]。然而,潜在的角色ATF6肿瘤发生在很大程度上是未定义的。虽然UPR被描述为一个上游EMT的调节器,它也被报道,EMT是诱发过程可以激活人队和UPR信号。在结肠细胞,ZEB1的感应,这是一个主要EMT监管机构,是激活人的先决条件。缺氧条件下血清饥饿,ZEB1显示更少的可拆卸的人显示响应减少GRP78的表达(185年]。有趣的是,冯等人发现,乳腺癌细胞接受EMT更敏感的ER压力由于增加ER加载的合成和分泌promigratory ECM组件和ECM蛋白质编码基因的表达(178年]。在这种背景下,EMT细胞和肿瘤组织选择性激活PERK-eIF2α-ATF4 UPR信号促进迁移和发展所需的轴。检测不到激活其他分支,IRE1或ATF6, EMT期间也被观察到。
然而,有趣的是,激活UPR EMT还可以通过ROS -同时发生和c - src kinase-dependent通路与白蛋白治疗近端小管上皮细胞(186年]。抑制ER函数与相关UPR信号在细胞经历了EMT对癌症治疗可能是一种可行的方法。个人UPR通路可能是相互关联的有效驱动EMT,但这可能是依赖肿瘤类型和/或压力。它是未知的信号转导途径和/或转录因子与EMT UPR在肿瘤恶化形成一个反馈回路。因此,有必要充分阐明UPR信号之间的相互关系和EMT信号更好地了解肿瘤侵犯的机制和支持抗癌药物开发。
7所示。结论和未来的角度来看
激活GPCRs,人已经被证明可以促进肿瘤的生长,EMT,在多个肿瘤转移。这表明调制GPCR-ERS通路可能代表一种新型癌症治疗的选择。尽管GPCRs是癌症治疗的潜在目标,针对受体仍然是一个挑战对于抗癌药物开发和临床使用。GPCR途径通常涉及生理功能和人类疾病,包括癌症,由特定绑定的配体受体,激活激酶和Rho-GTPases,引起串扰与细胞内分子通过各种G蛋白质亚基。信号复合物GPCRs是动态的,这一事实GPCRs控制广泛的下游信号通路很难开发选择性GPCR抑制剂不干扰正常的生理机能。孤儿GPCRs身份不明的内源性配体也阻碍新制药GPCRs的发现。使用高通量筛选技术、药理操纵和基因组编辑技术可能提供一个潜在的方法来识别新的配体和调制GPCR功能特异的上下文。重要的是,癌症进展,目前尚不清楚G蛋白亚基,约束力的合作伙伴和效应器的GPCRs产生主要影响EMT和转移以及如何阻止他们的活动对正常细胞没有产生不良的副作用。GPCR复合物和相互作用分子的识别组件主要与癌症相关的迁移和入侵和理解激活GPCRs在不同肿瘤的分子机制将提供更多的见解和机会设计合理的选择性与癌症治疗策略。
癌症的一个特点是ER内稳态的破坏,并证实癌细胞可以显示人队和UPR激活由于代谢需求的增加,造成收购EMT促进肿瘤进展。这种自适应能力允许癌细胞从主网站传播并在远隔器官增加抵抗治疗的可能性。许多以前公布的研究展示人的贡献修饰符和肿瘤形成的UPR信号通过促进肿瘤的生长和生存。目前新兴的证据表明,UPR通路也极大地参与肿瘤侵犯通过EMT的感应。因此,重要的是要考虑各种上皮细胞ER压力传达信号变换成mesenchymal-like特性。EMT之间的过渡,是由EMT-TFs的表达和肿瘤微环境和其他因素。UPR, EMT仍争论不休,之间的联系,还需要进一步的研究来解决重要问题的机制,促进EMT利用新的分子方法和临床前模型。例如,人如何诱导EMT-MET或癌症重组?这涉及影响肿瘤微环境或互惠的监管?这种转换的关键因素是什么? What intracellular machinery is necessary, and what are the responsible pathways?
数据可用性
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信息披露
其内容代表作者的观点,并不一定代表官方观点的内布拉斯加州或发病率。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
镍钛Kumari和Somrudee Reabroi贡献同样这项工作。
确认
这项工作是由美国国家卫生研究院,美国(AG052627 LB595)和Creighton大学启动资金(LB692)通过LB595 B.N. LB692,这项工作是由收入来自内布拉斯加州的消费税对香烟给布莱恩Creighton大学通过内布拉斯加州北部的卫生和人类服务部(发病率)。