饮食n PUFA可能减弱实验性结肠炎

文摘

背景。炎症性肠病(IBD)发生在遗传易感性的人暴露于环境诱因。饮食一直被怀疑为炎症性肠病的发展作出贡献。补充与n - 3多不饱和脂肪酸(PUFA)防止肠道炎症在啮齿动物模型在临床试验显示没有好处。我们假设干预时机是至关重要的和膳食脂肪酸模式可能会影响肠道环境修改炎症创世纪。本研究的目的是评估膳食PUFA成分对肠道炎症的影响。方法。动物收到饮食不同在PUFA组成四个星期之前TNBS-induced结肠炎。结肠炎症标记物和肠道屏障功能参数进行评估。炎症通路PCR确定数组。结果。n - 3饮食显著减少结肠伊诺,cox - 2表达,il - 6生产、LTB4生产,但倾向于降低结肠肿瘤坏死因子α生产( )相比,控制饮食。紧密连接蛋白(claudin-1 occludin)表达式和MUC2和TFF3 mRNA水平组之间没有不同。涂有n - 9的饮食也减少了结肠il - 6生产( )。结论。饮食影响n - 3 PUFA结肠炎发展衰减炎症标记物。进一步的研究需要更好地与一个科学原理定义饮食建议。

1。介绍

炎症性肠病(IBD)影响遗传倾向的人暴露于环境诱因(1]。在环境因素中,饮食习惯一直被怀疑为炎症性肠病的发展(2]。IBD患者通常被认为是饮食作为一个潜在的触发启动疾病或导致复发(3],这个概念导致排除饮食特别是儿童(4]。

IBD的发病率增加与高动物蛋白的饮食有关。事实上,饮食模式之间的联系(脂肪或蛋白质)和克罗恩病(CD)的风险是来自日本的一项研究中发现5而增加消费的动物蛋白与更高的IBD风险研究中有关从法国6]。系统回顾表明,西方饮食模式(高脂肪、高n-6多不饱和脂肪酸(PUFA)和高肉)是与炎症性肠病的风险增加有关7]。最近,一项研究在103年进行IBD患者用食物频率问卷1年多,作者发现积极联系肉类摄取量和疾病复发(8]。同样,西方饮食有害影响肠道屏障功能和生态失调在炎症性肠病小鼠模型(9]。

尽管n - 3和n-6 PUFA在人类营养是必不可少的,西方饮食的特点是一个不平衡的比例这两种类型的PUFA (n - 3 / n-6比率)。的确,亚油酸(洛杉矶,n-6 PUFA)消费显著增加(整个20世纪的三倍)10]。许多流行病学研究强调饮食摄入量的单不饱和脂肪酸的作用(MUFA)或PUFA在溃疡性结肠炎(UC)的发展。摄入较多的LA与风险增加有关加州大学(11),二十二碳六烯酸(DHA) (n - 3 PUFA) [12)或油酸(n - 9 MUFA) [13,14]消费是有益的。Ananthakrishnan等。发现更大的鱼的摄入量与风险有关的CD (15]。

我们和其他人证明抗炎效果的n - 3多不饱和脂肪酸在啮齿动物炎症性肠病模型(16- - - - - -21)在临床试验失败(22]。我们假设干预时机是至关重要的和膳食脂肪酸模式可能会影响肠道环境修改炎症《创世纪》(23]。

这项研究的目的是探讨膳食脂肪酸组成的影响在肠道炎症的发病之前管理2,4,6-trinitrobenzene磺酸(TNBS)。为此,老鼠再辅以饮食不同n - 3 / n-6 / n - 9比复制从务实的西方饮食饮食模式。

2。材料和方法

2.1。动物和研究设计

年轻Sprague-Dawley雄性老鼠重75 - 100克从Janvier购买(Le Genest圣岛,法国)和允许访问食物和水随意。1星期后适应环境,50大鼠随机分为实验组5;美联储控制(CTRL)组与控制饮食和收到车辆,而colitic团体包括TNBS, n - 3, n-6,和n - 9组与控制饮食喂养,n - 3饮食,n-6饮食,饮食和n - 9,分别收到TNBS结肠炎感应。体重每天都在研究变化进行了监测。实验饮食后4周(28天1),24小时接受食物的老鼠剥夺TNBS前或车辆管理。在结肠炎感应(0到2天),老鼠提供控制饮食。实验设计如图的概述1(一)。

所有动物处理和治疗程序进行按照两个法国国家规定和欧盟条例(358年欧洲共同体官方杂志L 18/12/1986)和RML是由法国政府授权使用这种动物协议(授权n 76 - 106°)。

2.2。饮食

四种等热量的饮食和isolipidic实验准备和几个脂肪酸比例:(我)匹配的正常饮食均衡的饮食和n - 3 / n-6 / n - 9比率等于1:4:16作为脂肪比例推荐的膳食指南和文献中描述为一个均衡的饮食24]。控制饮食是CTRL和TNBS组。推荐的膳食n-6 / n比率大约是4在人类营养与饮食控制在这个研究。(2)n - 3饮食有一个n - 3 / n-6 / n - 9比率等于1:1:4。我们选择一个n - 3 / n-6比率等于1:1因为这个比例是饮食建议的目标在日本IBD患者临床试验(25]。此外,n - 3 / n-6比率通常被用于实验研究调查的影响[n - 3治疗24]。(3)n-6饮食上西方饮食与n - 3 / n-6 / n - 9比1:16:16。饮食n-6 / n比率是人类西方饮食(约1526),这个比例是有用的突出特征的西方饮食的不平衡。(iv)涂有n - 9的饮食也有类似的n - 3 / n-6比CTRL饮食但富含n - 9 MUFA。这个n / n - 9比率等于1:24与观察到人们遵循地中海饮食(比26]。

详细的饮食成分如表所示1。

2.3。感应的结肠炎

管理TNBS (Sigma-Aldrich公司Saint-Quentin-Fallavier法国)是用于结肠炎感应如前所述16n-6 TNBS, n, n - 9组(colitic组)。使用麻醉老鼠牺牲试剂(氯胺酮和甲苯噻嗪)在第二天进行进一步的分析。

2.4。免疫印迹

PBS、蛋白酶抑制剂的鸡尾酒和磷酸酶抑制剂鸡尾酒买来Sigma-Aldrich (Saint-Quentin-Fallavier、法国)。4 - 12% NuPAGE凝胶和SeeBlue五彩缤纷的标准从英杰公司(法国- pontoise)。冷冻结肠癌样本均质在PBS 0.1%蛋白酶抑制剂鸡尾酒和1%磷酸酶抑制剂。匀浆离心机(12000 ,15分钟4°C)和上层的收集。蛋白质浓度测定在布拉德福德的比色方法。整除的上层清液含有等量的蛋白质(30μg)在4 - 12% NuPAGE分离,然后转移到硝酸纤维素(Hybond,通用电气医疗集团,英国)。鼠标单克隆抗体anti-PPARγ(sc - 7273),山羊多克隆anti-COX-2 (sc - 1747),鼠标anti-iNOS (sc - 7271),兔多克隆anti-HNF-4 (sc - 8987),和HRP-conjugated二级抗体来自圣克鲁斯生物技术(Le Perray-en-Yvelines Tebu,法国)。兔子anti-claudin-1和鼠标anti-occludin,分别从生活中获得技术和表达载体。阻塞后,膜被孵化与特定主要抗体的稀释1:100(间接宾语),1:500 (HNF-4, cox - 2和PPARγ),1:1000 (claudin-1 occludin。三洗后,膜被孵化与二级HRP-linked抗体免疫球蛋白(cox - 2), anti-rabbit免疫球蛋白(HNF-4 claudin-1)和anti-mouse免疫球蛋白(进气阀打开,PPARγ和occludin)抗体。增强化学发光测光工具包(美国通用电气医疗集团)是用于immunodetection。光密度测量的数据归一化后的管家蛋白(β肌动蛋白)科学成像系统(图像QuantTL,通用电气医疗集团)。

2.5。RNA分离和基因表达分析

结肠样品在液氮冷冻和储存在−RNA制备前80°C。总RNA分离大鼠结肠标本使用商业RNA净化设备(SV总RNA隔离设备,Promega,麦迪逊,WI)和Muc2的mRNA表达(引物序列F: CCTTGCTCTGCCATACCCGT R: ACACTGGTCCTCTCCTCCCT)和TFF-3 (F: TAACCCTGCTGCTGGTCCTG R: GTTTGAAGCACCAGGGCACA)和内部控制(GAPDH)测量中存在。此外,toll样受体信号通路中的基因表达测定实时PCR阵列根据制造商的协议(pamm - 0018 zd SA生物科学,弗雷德里克,MD)在CFX96 thermocycler (Bio-Rad大力神,CA)。数据表达在褶皱的监管。褶皱的变化(折叠的区别)由方程计算2 (−∆∆CT)。褶皱的规定,软件转换褶皱变化值小于1(即基因表达下调)通过返回负倒数。

2.6。结肠细胞因子和LTB4生产

肿瘤坏死因子的浓度α,il - 1β,在结肠LTB4匀浆是由ELISA检测(研发系统、里尔、法国)遵循制造商的指示。

2.7。蛋白水解途径活动

蛋白水解的评估活动(caspase-like和chymotrypsin-like)是由spectrofluorometric微量滴定板荧光计(贝特密特拉神940磅,技术)使用fluorogenic蛋白酶体基质存在与否的特定的蛋白酶体抑制剂如前所述[27]。

2.8。统计分析

进行了统计比较使用GraphPadPrism 5。数据表示为±SEM。体重变化和食物摄入量与双向方差分析分析重复测量图基的事后测试。所有其他的变量进行了分析通过单向方差分析Bonferroni事后测试或克鲁斯卡尔-沃利斯检验。差异被认为是重要的 。

3所示。结果

3.1。TNBS-Induced结肠炎减少体重

Colitic组较低体重相比,控制大鼠( )第二天但是没有colitic组之间的差异(图1 (b))。

3.2。TNBS-Induced结肠炎炎症标记物增加

结肠体重/长度比率增加colitic老鼠相比,对照组( 对TNBS和n - 3, n-6和n - 9,图2(一个)colitic人群(图)没有显著差异2(一个))。结肠伊诺colitic组显著高于对照组( ,图2 (b))。

3.3。n - 3饮食减少结肠炎症标记物

在结肠炎组,n - 3组较低相比,结肠伊诺TNBS集团( ,图2 (b))。结肠il - 6生产在n - 3和n-6组相比显著降低TNBS集团( 同时,图2 (c)),结肠肿瘤坏死因子α结肠炎团体间的产量没有显著差异(图2 (d)),但倾向于降低n组相比TNBS组( )。转录因子HNF-4α和PPARγ表情没有不同组间(数据没有显示)。

3.4。n - 3饮食降低cox - 2表达和LTB4生产在结肠

在结肠炎组,n - 3组较低结肠cox - 2表达相比TNBS集团( ,图3(一个))。此外,结肠LTB4生产低n组相比TNBS集团( ,图3 (b))。

3.4.1。肠道屏障功能不受饮食治疗

紧密连接蛋白claudin-1和occludin没有不同组间( 和 ,分别地。,Figures4(一)和4 (b))。TFF3 mRNA水平没有不同组间( ,图4 (c))。MUC2 mRNA水平没有不同组间(1路的方差分析, ,后续测试 ,图4 (d))。

3.5。结肠炎或饮食PUFA没有修改蛋白酶体活动

胰凝乳蛋白酶和trypsin-like活动没有不同colitic人群( 和 ,分别地。,data not shown).

3.6。饮食调制的炎症基因的表达

结肠炎组,n - 3饮食调节IL-1A, TLR-2和MA2K3基因,而n - 9饮食调节地基因( , , ,分别地。、表2)。n-6调节HMGB1 ( )而不影响TLR通路( 、表2)。

4所示。讨论

大量实验研究发现抗炎作用的n - 3 PUFA在肠道炎症随机临床试验没能证明疗效[2,23]。我们之前假设之间的差异的临床试验和实验研究结果从干预的时机23]。在我们先前的研究在结肠炎模型(16- - - - - -19),我们测试了与n - 3 PUFA营养干预治疗的方式。我们现在推测营养干预与脂肪酸应该预防反映在流行病学研究。在流行病学研究中,膳食摄入PUFA修改IBD的风险,现在需要和识别潜在的机制。为了这个目的,我们喂大鼠4周的饮食不同的PUFA结肠炎的发病前组成。

在目前的研究中,n - 3饮食下调结肠伊诺表达式(图2(一个))在大鼠TNBS-induced结肠炎类似于先前的研究由我们(16,19)或其他(21]。的确,n - 3 PUFA可以调节氧化应激。Camuesco等。发现,橄榄油富含鱼油氧化活性降低了还原谷胱甘肽浓度和减少大鼠的结肠伊诺表达式21]。饮食n PUFA发挥抗炎作用。事实上,n - 3饮食减少结肠cox - 2和结肠LTB4生产(图3)。这结果是按照我们先前的研究显示营养干预的抑制作用与n - 3 PUFA cox - 2和LTB416,19]。同样,它已经表明,得罪花生四烯酸acid-derived类花生酸减少炎症和小鼠结肠炎严重程度(28]。此外,变更类花生酸是PUFA的主要机制之一29日]。在目前的研究中,n - 3饮食也下调结肠促炎细胞因子il - 6等(图2 (c))和倾向于降低TNFα生产。

在目前的研究中,IL-1A基因表达调节了n - 3饮食(表2)。这个结果是符合的在体外研究表明,EPA治疗增加IL-1A人类角质细胞(分泌30.]。在我们的研究中,我们观察到显著降低il - 6生产(图2 (c)(表),而il - 6基因表达没有区别2)。差异基因表达和蛋白质浓度经常发现在文献中。在先前的研究中,我们观察到TNBS管理导致肿瘤坏死因子增加了60%α生产,观察基因表达的的12倍16]。研究测试基因表达和蛋白质含量之间的相关性发现,信使rna和蛋白质丰度差异表达,表明频繁的转录后的调控基因表达的31日]。

饮食n PUFA TLR2基因相比,控制饮食而增加n - 9饮食增加TLR4基因(表2)。在文献中,n - 3 PUFA的抑制作用TLR2是有争议的。TLR2蛋白表达下调了EPA在老鼠的脂肪干细胞(32]在研究调查的影响范围的饱和脂肪和不饱和脂肪TLR2和TLR4激活没有发现影响(33]。本研究的调查人员并没有发现任何影响DHA, EPA、油酸激活TLR2和TLR4 HEK-Blue细胞(33]。然而,这些脂肪酸能够表达下调肿瘤坏死因子等细胞因子的生产α、il - 6和MCP-1分泌在人类脂肪组织和脂肪细胞的培养33]。我们研究饮食对TLR表达的影响但我们没有探索其对肠道菌群的影响。它已经表明,鱼油能够减弱n-6 PUFA-induced失调在结肠炎模型(34]。

饮食n-6增加高机动组的基因表达盒1 (HMGB1,表2)。增加结肠癌HMGB1的膳食n-6 PUFA观察在大鼠结肠癌(35]。HMGB1可以激活多种信号通路如TLR但我们没有观察到任何增加TLR信号通过n-6饮食。其他信号通路受体等先进的糖化终端产品(愤怒)信号可能涉及36]。事实上,增加愤怒通过膳食n-6据报道在实验性结肠癌模型(37]。

除了il-1a MAP2k3, TLR基因,我们观察到只有温和的n - 3饮食在炎症基因表达的影响。与其他的研究中,我们旨在评估膳食影响n - 3 PUFA创世纪炎症而大量研究感兴趣的药理效应的n - 3 PUFA治疗的方式(21,38]。许多研究已经使用长链n PUFA [39)在本研究中使用的实验饮食不包含任何长链PUFA;这些饮食不能直接复制一个典型的人类饮食杂食者。给药途径也是一个关键,我们使用饮食不同不饱和脂肪酸组成,n - 3 PUFA通常由填喂法。这些实验设计差异可以解释我们对炎症基因表达的影响。

脂肪酸是HNF-4内源性配体α(40],HNF-4的角色α在肠道炎症体内平衡已被证实在小鼠肠道上皮HNF-4删除α(41]。我们假设饮食PUFA可以调节HNF-4但我们没有观察结肠HNF-4的任何修改α组间表达。同样,核受体PPARγ可以激活PUFA和调节器的肠道炎症42,43),但其表达不是不同的组间。

饮食PUFA并不影响屏障功能在我们的研究中。我们调查紧密连接蛋白MUC2和TFF3 mRNA水平,我们并没有发现任何显著的影响在组织(图4)。一些研究发现n - 3 PUFA屏障功能的保护作用。Hudert等人使用转基因老鼠携带秀丽隐杆线虫脂肪1基因编码一种n - 3脂肪酸desaturase n-6转化为n - 3脂肪酸,他们诱导DSS结肠炎在这些老鼠44]。他们发现,脂肪1老鼠免受结肠炎感应与野生型小鼠相比与降低炎症标记物(44]。他们还发现,脂肪1小鼠表现出增加的生产防护标志,如TFF3 [44]。鱼油补充剂与TNBS-induced结肠炎大鼠的数量也增加了与成熟的杯状细胞粘蛋白颗粒(38]。然而,我们的实验设计是不同于这些研究。事实上,我们调查的影响在饮食PUFA剂量虽然以前的研究调查PUFA immunonutrients。

在目前的研究中,n - 3饮食组显示n / n-6比率等于1减毒在结肠炎症标记物。这种预防性的方法已经在小型临床试验进行测试。在日本的一项研究中,n - 3在IBD患者饮食治疗的功效已经评估(25]。这项研究的作者双重营养相结合的方法实现n / n-6比1患者的饮食建议和营养补充(25]。病人被禁止食用的主要来源n-6 PUFA消费如植物油或敷料。他们还提供了一个n - 3 PUFA补充食物交换表特权和n - 3 (25]。这项研究的作者发现,n - 3 / n-6比缓解组(25]。在挪威的一项研究中,他们评估的影响600 g的鲑鱼消费8周的每周12活跃UC患者和他们发现减少临床炎症指数(45]。概念验证研究现在需要评估n PUFA预防的方式。我们不能直接针对炎症性肠病生理病理学与营养治疗炎症性肠病诊断之前,我们可能首先评估n - 3 CD术后患者的治疗。事实上,术后阶段被认为是一个完美的窗口评估诱发炎症性肠病的复发因素。

同样的,在最近的流行病学研究,女人与审慎的饮食(特点是摄入更多的水果、蔬菜和鱼)风险降低CD [15]。此外,更大的摄入鱼(趋势= 0.01)已明确的风险降低CD [15]。

总之,谨慎的n - 3 / n-6比率高的饮食可能导致部分限制结肠炎创世纪。进一步的研究将是强制性的,以确定机制饮食效果更好的饮食建议定义一个科学原理。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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