文摘
综述药物代谢酶的遗传变异性的影响,转运蛋白、受体,和途径参与慢性疼痛知觉止痛药的疗效和安全性和其他药物用于慢性疼痛治疗。几个候选基因已确定的文学,而通常只有有限的临床证据充实的渗透测试这些候选生物标志物临床实践。此外,痛知觉监管和调制仍不完全清楚,因此更复杂的遗传和表观遗传背景知识需要镇痛临床前候选基因生物标记的使用。
1。介绍
它也认识到疼痛知觉以及缓解疼痛镇痛治疗后显示,大型人群中个人间变异性影响止痛剂的选择和剂量的人口。年龄,性别,种族,和实际水平的压力,情绪,或疾病可能修改个人感知疼痛。这个改变也对药物治疗的反应,代表镇痛药物和生物之间复杂的相互作用。几种机制可能参与缓解疼痛的药物靶点或药物代谢酶/转运蛋白,和这些过程的遗传变异性影响个体病人的镇痛效果。本文重点是强调遗传变异性报道影响慢性疼痛治疗功效。本文不提供详尽的清单报告的多态性,但关注最公认的药理遗传学领域的当前状态和变量在慢性疼痛的治疗。
2。神经递质
至少100种物质可以作为神经递质,其中一些被释放后的刺激感官受体,例如,儿茶酚胺,GABA和5 -羟色胺。与合成相关的基因,为这些疼痛神经递质释放,或目标蛋白质所有代表候选基因治疗慢性疼痛的变化。这些痛苦的基因的变化可能导致不仅在变量疼痛知觉而且在变量药物功效。慢性疼痛与基因多态性及其协会参与神经传递被广泛研究的动物模型。到目前为止,371个候选基因已经被鉴定小鼠(http://www.jbldesign.com/jmogil/enter.html,2012年12月访问),其中的一些临床相关性也显示了男人。最近的概述主要研究痛苦基因在人类提出了表1。然而,临床数据表明可能的常规使用所有这些基因生物标记物是没有说服力的。研究描述各种neurotransmission-related基因多态性的关联与可变性的药物反应的治疗慢性疼痛表中列出2。
最近,Klepstad等人分析了112个snp在25个候选基因参与阿片神经传递(OPRM1、OPRD1 OPRK1, ARRB2, GNAZ, HINT1, Stat6, ABCB1, COMT, HRH1, ADRA2A,受体,TACR1, GCH1, DRD2, DRD3, HTR3A, HTR3B, HTR2A, HTR3C, HTR3D, HTR3E, HTR1,和CNR1)在一个大的肿瘤患者(22]。没有这些单核苷酸多态性与阿片类药物剂量协会(羟考酮、吗啡、芬太尼)被观察到。然而,单是没有分析研究。首席研究员等人分析了96个单核苷酸多态性(snp)在16个候选基因与阿片类药物或恶心/呕吐相关信号通路(ABCB1、OPRM1 OPRK1, ARRB2, STAT6, COMT, CHRM3, CHRM5, HRH1, DRD2, DRD3, TACR1, HTR3A, HTR3B, HTR3C,和CNR1)协会的恶心和呕吐在同一队列的癌症患者。完全8 3基因的snp, COMT, HTR3B, CHRM3 (rs1176744、rs3782025 rs1672717, rs165722, rs4680, rs4633, rs10802789, rs685550),明显与个人间的差异相关的恶心和呕吐在癌症患者治疗阿片类药物(21]。
两个候选基因临床研究最广泛的到目前为止(OPRM1和COMT的)。
2.1。OPRM1
的μOPRM1阿片受体基因,研究基因与最广泛的慢性疼痛的不同方面。可能影响其多态性A118G (rs1799971 Asn-40→Asp)是公认的。1998年,债券等人证明了Asp替换受体的细胞外的氨基端确定相同的亲和力endo -和外源性阿片类药物(吗啡、芬太尼、美沙酮、纳洛酮和满足,leu-enkephalins)有一个例外;β脑内啡显示高亲和力的受体118 g变异携带者(68年]。这一发现让作者提出一个假设,有一个等位基因和成瘾之间可能的联系。之后,张等人发现2倍的表达μ阿片受体在大脑的杂合子(118克69年]。在研究Oertel et al .,显著减少有效绑定后的后续信号通路的一个特定的受体激动剂DAMGO被观察到。G等位基因携带者的G蛋白耦合率仅达到57%(与AA相比,该70年]。最近,4倍增加,抑制钙通道的运营商G-allele也证明(71年]。相反的临床前数据,进行临床试验的结果只提供令人信服的证据。最近的荟萃分析,特别是大规模队列研究发现没有证据表明这种多态性阿片类药物剂量的效果(羟考酮、吗啡、芬太尼)在肿瘤患者(22],尽管少恶心和呕吐相关的多态性分析(72年]。
2.2。COMT的
儿茶酚O-methyl转移酶过程中扮演着重要的角色在细胞外失活的儿茶酚胺神经递质,包括多巴胺和去甲肾上腺素,在中枢神经系统。Val158Met变体(rs4680 G1947A)显示高酶活性与野生型相比,在后期人类大脑113年]。它与three-to-four-fold转移酶酶活性的变化以及个体变异在COMT的热不稳定。降低多巴胺水平在运营商多态性水平较低的相关肽在动物模型,进而的差别导致对这些μ阿片受体(114年,115年]。然而,这些发现的临床意义还存在疑问。多态性rs4680并未导致变量阿片类药物剂量治疗肿瘤患者疼痛(22]。荟萃分析研究不同类型的慢性疼痛证明rs4680纤维肌痛症或者慢性广泛疼痛可能是受到变异等位基因的存在。没有观察到协会与migraineous头痛或慢性肌肉骨骼疼痛。根据文献的系统回顾,低COMT的活动增强阿片类药物镇痛和负面影响在某些癌症疼痛通过增加阿片受体的绝对数量(116年]。Reyes-Gibby等人观察到显著降低剂量的吗啡在癌症患者中,运营商OPRM1 118 aa和COMT rs4680遇见/见到()[23]。
三个单(包含等位基因rs6269 rs4633 rs4818, rs4680)占96%的所有单在高加索人群已确定(79年,117年]。有些单体型与不同的表型:轻微疼痛敏感性,average-pain敏感性,和强烈的疼痛的敏感性,而发展中颞下颌紊乱的风险可以预测由一个单体型在这项研究[79年]。令人惊讶的是,低收入和强烈的疼痛sensitivity-associated单拥有rs4680的val变体。根据Nackley et al ., rs4680互动与其他单核苷酸多态性(沉默突变:rs6269、rs4633 rs4818)决定了信使RNA二级结构的变化,而这些可能修改蛋白质翻译和真实的在活的有机体内活性的酶118年]。的average-pain sensitivity-associated单体型是温和与更大的长期改善脉管椎间盘突出患者的腰椎手术后1年(8]。在最近的另一个研究中,强烈的疼痛敏感性相关的单体型与中度或严重的头痛和中度或重度机动车碰撞后头晕的病人(119年]。然而,尼科尔等人没有发现相关性COMT的“疼痛敏感性”单(rs6269、rs4633 rs4818和rs4680等位基因)和慢性广泛疼痛两个病例对照研究(案例,;控制,(120年]。
2.3。候选基因在新药开发
关于临床前研究,TPRV1基因产物(瞬时受体电位阳离子通道,亚V,成员1)似乎是最有前途的作为一个潜在的治疗目标。这是polymodal伤害感受器的表达,这是调节在几个痛苦的疾病。分析其功能(包括基因敲除小鼠)透露,它起着至关重要的作用,整合多个痛苦的刺激在慢性疼痛121年]。TRPV1基因多态性可能是一个主体差异性的根本原因的痛感和响应TRPV1拮抗剂(15]。TRPV1拮抗剂正在临床试验目前在慢性疼痛患者(了122年])。
3所示。促炎细胞因子
外围痛觉受器被激活的促炎细胞因子,是由炎症细胞(CD4 +和CD8 + T细胞)在应对疾病像癌症及其治疗,抑制细胞生长的。这是一个直接的机制导致慢性疾病(痛觉过敏123年]。因此,研究归因于多态性基因编码这些细胞因子及其与各种疾病的关系包括疼痛和其治疗出现(124年- - - - - -129年]。
总结已知的遗传变异性的影响促炎细胞因子基因在桌子上3。
3.1。肿瘤坏死因子-α
肿瘤坏死因子-α众所周知,导致痛觉过敏与慢性疾病有关。经过政府的细菌内毒素,痛觉过敏可以通过功能TNF拮抗剂——被阻塞α例如,TNF -α结合蛋白(130年]。删除的肿瘤坏死因子受体2型(TNFR2)基因在小鼠肿瘤减毒热痛觉过敏,而TNFR1基因删除仅仅扮演了一个很小的角色36]。很少有临床试验表明TNFα-308 G / A (rs1800629)与慢性疼痛知觉和治疗成功。变异的等位基因在肿瘤坏死因子α-308 G / A与更高的疼痛严重程度显著相关研究与140年新诊断为白种人nonsmall细胞肺癌(37,38),这已被证实在另一项研究新诊断的非西班牙裔白人肺癌患者()[39]。成功的机会更高的抗炎植物疗法治疗肿瘤坏死因子α-308年野生型等位基因携带者与慢性骨盆疼痛综合征已提出一项小型研究[40]。
3.2。英国网球协会
Lymphotoxin-alpha (LTA),也称为TNF -β肿瘤坏死因子家族中的一员,也是一个重要的炎症标志物。与肺癌患者在最近的一项研究中,变异等位基因在rs5275降低疼痛分数患者生存5年以上(41]。
3.3。cox - 2
环氧酶2,prostaglandin-endoperoxide合酶2 (PTGS2)的产物,是一种酶负责生产前列腺素和表示目标的非甾体类抗炎药。因此,它在炎症和慢性中起着重要作用,尤其是癌症疼痛(131年,132年]。
最近的两项研究报道一个协会之间PTGS2多态性和痛苦。在研究[39)、CC基因型rs5275剧烈疼痛的风险较低。关闭SNP rs5277发现预测疼痛强度在1149年白种人的肺癌患者的梅奥诊所肺癌流行病学项目。人携带一个或两个小(G)等位基因报告更高的疼痛分数(41]。
3.4。il - 1
il - 1是一个家庭的过程中产生的11个成员国的神经性疼痛和炎症133年,134年]。其参与疼痛的中介是无可置否的,il - 1β更精确地说,鞘内注射产生痛觉过敏(135年,136年]。
在他们的基因多态性,以及受体的基因,已报告影响疼痛的反应。结果表明,il - 1α(C889-T) (rs1800587)和il - 1β(C3954-T) (rs1143634) [137年,138年多态性,86碱基对重复(VNTR多态性)il - 1受体拮抗剂(IL-1Ra) [139年)基因与il - 1的规定和IL-1Ra生产。il - 1之间的联系α(C889-T)多态性与疼痛强度在研究揭示了芬兰的男人()与低背部疼痛。此外,它涉及il - 1β(C3954-T)和IL-1RN (G1812-A)多态性及其复合基因型,12个月的下腰痛的发生相关,与疼痛的天数,与局限在日常活动的天数由于疼痛42]。运营商IL1-receptor 1 (rs2110726)等位基因变异的人则较少报告手术前乳房疼痛与398名妇女的一项研究[43]。
3.5。il - 4
il - 4是由T细胞,肥大细胞,eosinophilis,嗜碱细胞(140年]。它coregulates炎症反应的抑制肿瘤坏死因子-α和il - 1的表达141年),通过调节B细胞接受搞笑同形像切换到IgE [142年]。该等位变异等位基因(rs2243248)基因编码的抗炎细胞因子被发现高度的患者更有可能抑郁和痛苦与肿瘤患者(在最近的一项研究中)和他们的家庭照顾者()[44]。
3.6。il - 6
il - 6参与炎症反应的调节。il - 6基因敲除小鼠的水平明显高于有其他细胞因子对内毒素(143年]。幼年型类风湿性关节炎患者,il - 6基因型−174 G / G (rs1800795)呈正相关,疼痛45]。所需的il - 6−174 c等位基因纯合子运营商高4.7倍剂量的阿片类药物缓解疼痛相对比GG和GC新诊断患者nonsmall细胞肺癌(37,38]。
3.7。引发
引发吸引感染或损伤的网站嗜中性粒细胞(144年]。其浓度升高中发现各种疾病,特别是与炎症有关,如风湿性关节炎(145年]。SNP il8上有但是很少有差异的数据- 251 t / A (rs4073),在野生型等位基因是剧烈疼痛的预测168年白种人patients-TT或受试者超过三倍的风险(,95%的4.7),剧烈的疼痛相比,AA患者(46];而在另一项研究中,TT至少该有剧烈疼痛的频率(37]。
4所示。药物代谢
药物的药物动力学的大型个人间的变化,这是很重要的药品不良反应的原因和缺乏药物反应。在治疗疼痛,许多基因多态性影响药物动力学的药物已被证明在一定程度上有助于个人间变异性药物有效性和安全性(146年]。最重要的治疗疼痛的药物代谢酶细胞色素P450 (P450) UDP-glucuronyltransferases (ugt)和sulfotransferases(结果)59,147年]。表4总结了主要的多态dm与最重要的遗传变异参与代谢的药物用于慢性疼痛。表5显示了药物用于治疗疼痛和其主要dm强调FDA的建议。一个例子中,dm可以临床相关的遗传测试P450和UDP-glucuronyltransferase [59]。
最近,全面、深入专论有关药物代谢(包括遗传多态性的影响)发表(73年]。
4.1。P450
细胞色素P450 (P450)由heme-containing单氧酶酶位于膜光滑型内质网的肝脏肝细胞和肠道的粘膜表面和其他几个组织包括肾脏、心脏和大脑。人类P450多态性的研究开始于1970年代,持续到现在73年]。实际信息关于P450酶多态性在网站上被编译http://www.cypalleles.ki.se/。
4.2。CYP2D6
CYP2D6占总额的2 - 5%肝P450酶;然而,它参与了25%的药物的代谢管理在临床实践47]。同样重要的是许多药物用于疼痛和姑息医学它负责代谢某些止痛剂如阿片类药物(可待因、曲马多、二氢可待因酮,羟考酮),精神安定剂,抗抑郁药;见表5。CYP2D6不仅扮演着重要的角色在外源性阿片类药物的新陈代谢也内生吗啡合成途径。CYP2D6-metabolized药物表现出非线性饱和动力学由于CYP2D6的能力较低。CYP2D6近80等位变异的存在是已知的导致表型多样性的人口(148年]。大约有7 - 10%的人可能归入穷人的代谢(PM)和3%超速的metabolisers(嗯)在高加索人群149年,150年]。CYP2D6药理遗传学测试的一个例子是临床相关可待因。作为一个前药需要可待因O脱甲基被CYP2D6催化转化为吗啡镇痛。这种代谢物途径在EMs占可待因间隙的10%,但在口头语更明显和在PMs更明显;所以PMs遭受缺乏镇痛,而口头语已经被证明更有可能体验副作用和血浆浓度高出50%的吗啡相比EMs (151年]。可待因弱阿片类药物被认为是一个相对安全的止痛剂。然而,死后被母亲母乳喂养的新生儿通过吗啡过量服用可待因,可待因的安全性评估和FDA发表警告可待因在哺乳期妇女使用(152年]。建议可待因应该避免在母乳喂养的母亲,谁是广泛的代谢(EMs)或CYP2D6的口头语153年,154年]。欧洲药品局开始回顾codeine-containing药物10月3日,2012,(155年]。年轻和肥胖儿童睡眠呼吸暂停的历史也患严重opioid-related呼吸道抑郁的风险更高。可待因治疗的不良结果可以避免和疼痛的安全管理可以提高了CYP2D6基因检测在处方药物(曲马多、氢可酮或羟考酮)或通过使用替代止痛剂(156年]。另一种止痛剂由CYP2D6代谢和遗传检查提出了曲马多。主要代谢产物是O-desmethyltramadol;(+)-O-desmethyltramadol 300 - 400倍的亲和力μ阿片受体曲马多,而(−)O-desmethyltramadol主要抑制去甲肾上腺素再摄取[157年]。的生产O-desmethyltramadol mono -O脱甲基CYP2D6由多态。作为结果,PMs需要大约30%更高的剂量曲马多与EMs相比,和口头语风险更大发展的不利影响曲马多(47,158年]。CYP2D6基因检测的变异是商用159年]。
4.3。CYP2C
集团CYP2C亚由四个成员组成:CYP2C8, CYP2C9 CYP2C18, CYP2C19。这些酶代谢大约20%的临床药物。他们的基因是衔接着位于10抓起以及它们之间有联系。在CYP2C8基因变异、CYP2C9和CYP2C19已被证明有临床后果。在疼痛治疗,非甾体抗炎药代表典型CYP2C酶底物;然而,CYP2C酶的相对作用在初级代谢不同在不同的非甾体抗炎药。
共同CYP2C8和CYP2C9多态性研究了布兰科等人在横断面的一项研究中,134名观察出血患者和177名患者接受非甾体抗炎药没有副作用160年]。患者出血后非甾体抗炎药(CYP2C8/9基质),变异等位基因携带者与控制病人的频率分别为0.50和0.23(比值比(或);95%置信区间;1.5 - -7.5;),0.48和0.26(或;95%;1.2 - -5.8;0.24),和0.20(或;95%;0.5 - -3.1;)CYP2C8 * 3, CYP2C9 * 2,分别和CYP2C9 * 3。这些发现并没有受到性别、年龄、吸烟、饮酒习惯。出血患者接受非甾体抗炎药,不是由CYP2C8/9广泛代谢,没有观察到的基因型和等位基因频率的差异比控制的病人。类似的结果已经被其他作者所示;个人携带基因变异CYP2C8 * 3 (rs11572080;rs10509681), CYP2C9 * 2 (rs1799853),或CYP2C9 * 3 (rs1057910)显示急性消化道出血的风险增加发展中在使用非甾体抗炎药CYP2C8或CYP2C9底物(161年,162年]。
4.4。CYP2C19
完全36个等位基因的基因CYP2C19已确定和描述到目前为止48]。CYP2C19负责几个临床重要药物的代谢西酞普兰,巴比妥酸盐,安定和其他药物52]。细胞色素P450的角色2 c19酶和细胞色素P450 2 d6在西酞普兰酶代谢进行了研究[163年]。不活跃的CYP2C19 * 2 (rs4244285)等位基因相关比值较低的宽容。估计剂量调整为CYP2C19可怜的代谢建议使用大约60%的标准剂量的西酞普兰(164年]。的等位基因变异CYP2C19 * 3 (rs4986893或rs57081121)影响的总浓度活性化合物文拉法辛及其活性代谢物O-desmethylvenlafaxine。因此,CYP2C19基因型(连同CYP2D6基因型)应该考虑剂量改变的文拉法辛165年]。
4.5。CYP2C9
布洛芬的药物代谢动力学情况CYP2C8和CYP2C9基因型密切相关。CYP2C8 * 3的效果(rs10509681或rs11572080)布洛芬间隙突出;杂合的和纯合子的运营商的变异等位基因显示间隙降低到大约62%和10%相比,个人没有任何变体在CYP2C8和CYP2C9基因(166年]。虽然初步结果表明协会CYP2C9 * 2 (rs1799853)基因型与布洛芬的间隙,它已经表明,CYP2C9 * 2,仅当它不是与CYP2C8 * 3,不转化为布洛芬间隙的主要障碍。间隙值对象杂合的和纯合子CYP2C9 * 2不携带任何其他突变是84%和96,分别比个人缺乏CYP2C8和CYP2C9基因的突变。个人携带CYP2C9 * 3 (rs1057910)变异等位基因显示平均减少间隙~分别为65%和17%的杂合的和纯合子个体(167年]。
研究tenoxicam指出,运营商之间的口头批准CYP2C9 * 2和CYP2C9 * 3减少~70和55%168年];然而,功效和安全性数据尚未公布。
4.6。CYP2C8
CYP2C8包括总数的7%肝CYP内容和新陈代谢起着重要的作用的不同数量的外生(如非甾体抗炎药、卡马西平、地尔硫卓美沙酮、吗啡,和zopiclone)和内源性化合物(例如,花生四烯酸)55]。许多常见的单核苷酸多态性已确定包括CYP2C8 * 2 (Ile269Phe和rs11572103), CYP2C8 * 3(多态性Arg139Lys和Lys399Arg、rs10509681或rs11572080),和CYP2C8 * 4 (Ile264Met和rs1058930)。的一个涉及CYP2C8衬底是美沙酮的药物。在体外,CYP2C8代谢R -和S-enantiomers美沙酮,具有更大的选择性R-enantiomer [169年]。考虑到R-enantiomer更药物活性形式在活的有机体内的潜在影响CYP2C8多态性的新陈代谢R-enantiomer可能是临床上重要的,需要进一步研究。
等位基因变异的CYP2C8 UGT2B7 ABCC2,这可能使活性双氯芬酸代谢产物的形成和积累,与双氯芬酸肝毒性(55]。戴利等人表明UGT2B7 * 2等位基因(rs7439366)患者更常见diclofenac-induced肝毒性与医院控制(或,8.5,相比)或健康对照组(7.7,)。此外,ABCC2 C-24T (rs717620)变异患者更常见的肝毒性与医院(或5.0,)和健康对照组(或6.3,)。单体型分布为CYP2C8不同病人和医院控制()。
4.7。CYP3A4
CYP3A4,编码的基因位于染色体7 q21.1,参与的氧化基质的cyp的最大范围。CYP3A4代谢发挥作用的一些阿片类药物如芬太尼、羟考酮、美沙酮和其他cyp [148年]。很少有确凿的信息CYP3A通路中的基因变异的重要性,但一些后期法医毒理学的研究提出CYP3A4的药物基因组学作为一种分子解剖分析pain-medications-related死亡。在研究芬太尼、羟考酮或methadone-related死亡,点状态明显危险因素(170年- - - - - -172年]。
4.8。UDP-Glucuronyltransferase
Glucuronidation是人体新陈代谢的一个重要途径,导致水溶性葡糖苷酸的形成。glucuronidation包括内源性物质的基质,如胆红素、类固醇激素,和胆汁酸和外源性物质,如吗啡、抗抑郁药、或非甾体类抗炎药物。人类基因组编码至少19个不同UDP-glucuronosyltransferases (ugt)在3亚科分类,UGT1A, 2 a和2 b (173年]。基因多态性在几乎所有已报告UGT的家庭成员和他们中的许多人有潜在的临床后果。例如,吗啡进行大面积新陈代谢glucuronidation形成morphine-3-glucuronide和morphine-6-glucuronide具有显著的镇痛活性。个体间glucuronidate吗啡显著不同的能力。的主要酶负责glucuronidation UGT2B7吗啡。T / T802该变体(Y / Y268)显示最强的催化能力对吗啡,这基因型被认为是一个可能的原因之一个人间变异性在吗啡治疗反应174年]。
一个小横断面研究观察到的更快在活的有机体内接合的水杨酸病人基因分型UGT1A6 * / * 2 (rs2070959)比野生型航母。越快接合随后可能影响阿司匹林治疗反应(175年]。
5。药物运输
有许多家庭的转运蛋白,其中一些是已知pain-transporting止痛剂的相互作用通路,前列腺素(22]。迄今为止最著名的和最好的研究运输机是22 (Pgp),磷酸腺苷的第一次研究成员磁带(ABC)总科。在人类中,Pgp包含两个亚型氨基酸同源性为78%。种代号为ABCB1的超表达同种型我()在癌症细胞与多药耐药性,因此得名为这多药耐药性转运蛋白1(凋亡)。同种型II (MDR2 / ABCB4)传输磷脂酰胆碱的胆汁和没有参与药物运输(176年,177年]。
总结已知的遗传变异性的影响基因药物和神经递质转运蛋白在表6和7,分别。
5.1。种代号为ABCB1的凋亡/
Pgp是极其广泛的底物特异性,包括肽,类固醇,从非常庞大而复杂的治疗药物紫杉醇(178年]相对简单的苯妥英、阿片类药物和其他镇痛药(179年]甚至离子[180年- - - - - -186年]。基质通常,但并非总是如此(例如,秋水仙素)、两亲的和相对疏水。平面芳环和叔氨基也提出了结构元素的要求,但许多肽没有他们,然而他们基质Pgp (187年]。
除了这个广泛的底物特异性,Pgp体内也是非常丰富的,因为它可以被发现在大多数组织(188年),尽管在显著更大数量的顶端表面内皮细胞衬里小肠,结肠、肾、肾上腺,小叶,胆管与排泄(或吸收)的组织功能。此外,还与“屏障”功能细胞,也就是说,细胞在血脑189年),血睾丸(190年),血液乳腺组织(191年),血内耳屏障(192年),胎盘(193年),保护各自的组织(或胎儿(194年从血液中毒素])。最近的研究表明,这可能不是唯一的一个生理功能的Pgp甚至至关重要的一个。看来Pgp参与许多因素诱导细胞凋亡的抑制肿瘤坏死因子和紫外线和γ辐射(195年]。此外,结果表明,屏蔽Pgp抗体诱导细胞凋亡的激活在外周血淋巴细胞,甚至种代号为ABCB1的凋亡/似乎调节干细胞(196年]。分泌各种细胞因子(白介素2和4,干扰素γ)是由Pgp (197年]。
Pgp是磷酸腺苷的产品盒,亚B (MDR /水龙头),成员1基因(ABCB1),基因209617个基点的29个外显子的总长度4872 bp位于染色体7 q21.12。有1425个已知的单核苷酸多态性与平均日期。161个基点的距离;46的产生:其中两个内含子和外显子编码序列[46个198年]。同义snp和snp在启动子区域可能影响种代号为ABCB1的凋亡/的表达水平,对蛋白质的活动,也就是说,它的基质绑定,ATP水解和折叠,最重要的可能产生的单核苷酸多态性(195年]。因为Pgp的重要作用药物处理,似乎是一个公平的假设,这样的单核苷酸多态性可能药物药物动力学和临床重要性,推而广之,在药效学(甚至直接影响PD在肿瘤细胞过度凋亡种代号为ABCB1的/)。坎等人发现,变化在145名患者疼痛缓解吗啡治疗明显与SNP C3435T (rs1045642)。该协会是强;当C3435T结合A80G OPRM1 snp的考虑(27]。有显著C3435T——依赖吗啡浓度的差异与脑脊液(CSF)最高水平CSF在TT SNP C3435T的载体和CSF morphine-6——3-glucuronide浓度最高的野生型比如[81年]。响应吗啡依赖SNP C3435T儿童在最近的一项研究中使用面临疼痛量表(FPS)。分数> 6更频繁的在11检查在24小时后整形或腹部手术在野生型等位基因携带者(调整风险率= 4.5;95%可信区间(CI), 1.5 - -13.4;纠正CI为多个比较,0.98 - -20.55)(83年]。
芬太尼,可变性在抑制呼吸速率(重要的只有C3435T和diplotype)和氧(需要增加航空公司的1236 t (rs1128503)和3435 t等位基因,)观察和显著差异水平的呼吸抑制患者被发现与3435 t和2677 t (rs2032582)等位基因84年]。
提出了非典型阿片类曲马多的主题P-glycoprotein-dependent运输,是有显著差异的和边缘显著差异在不同基因型种代号为ABCB1的凋亡/ CYP2D6在贫穷的代谢(85年]。相反,种代号为ABCB1的凋亡/子组间无显著差异对于疼痛的区别,毒品消费,不良反应的报告,需要救援的镇痛药物,或口头描述疼痛的观察(158年]。羟考酮、变异等位基因3435 t和2677之间有着紧密的联系,减少药物不良反应和更好的镇痛效果和2677变种被发现与33名健康志愿者和实验研究疼痛(86年]。
除了阿片类药物,据信Pgp运输几种抗癫痫药物(AED),例如,加巴喷丁、拉莫三嗪,托吡酯、丙戊酸,和卡马西平及其ketoanalog奥卡西平,虽然没有共识和积极的(关于这个研究199年- - - - - -201年)或负面的结果(202年- - - - - -204年)可能被发现。流出可能facilitatory作用在难治性癫痫205年- - - - - -207年),虽然矛盾的结果也可以(208年]。这些药物被广泛用于治疗神经性疼痛。只有在癫痫与遗传研究种代号为ABCB1的凋亡/多态性,但他们的研究结果能给一些指导关于种代号为ABCB1的单核苷酸多态性的影响在凋亡/治疗神经性疼痛。
在拉莫三嗪的情况下,比如在C1236T C等位基因有更高的拉莫三嗪剂量浓度纠正比主题与CT或TT此外,1236 c - 2677 g - 3435 c运营商有拉莫三嗪的浓度高于1236 t - 2677 g - 3435 t载体(),其次是1236 t - 2677 t - 3435 c公司()[87年]。
加巴喷丁性格的变化由于种代号为ABCB1的2677 t / A凋亡/等位基因不明显导致只有在趋势更高的吸收阶段特点是AUC值(0 - 1 h)和AUC (0 - 1.5 h) (88年]。
SNP C3435T并未影响丙戊酸处置其血清浓度的患者CT, TT和CC基因型,,μg / mL,分别和没有显著差异209年]。
卡马西平似乎Pgp的运输,其间隙与rs1128503有关,与等位基因显著降低受试者CC和CT + TT (89年]。中位数总卡马西平等离子体水平最低的CC (20μ其次是CT (mol / L)该23μmol / L)和TT (29μmol / L)的载体SNP 343590年]。种代号为ABCB1的然而,孟等人建议3435 tt与降低等离子体有关中国癫痫患者卡马西平水平91年]。另一方面,洪等人并没有发现任何差异卡马西平单核苷酸多态性基因型人群的水平C1236T, G2677T /, C3435T种代号为ABCB1的凋亡/ (210年]。此外,一些研究没有发现任何C3435T和癫痫治疗反应之间的联系(211年)或剂量(212年]。
说到神经性疼痛,甚至三环类抗抑郁药,如阿米替林、去甲替林,去郁敏,SNRI(文拉法辛和度洛西汀),被用于治疗这种情况,都是受到Pgp介导流出(213年- - - - - -219年),涉及与难治性抑郁症有关(220年]。
在基因敲除小鼠,文拉法辛及其三个脱甲基代谢物浓度达到显著高于野生型小鼠(92年- - - - - -94年]。类似的结果三甲丙咪嗪(96年和阿米替林97年,98年]。
案例研究报告中SNP rs2232583种代号为ABCB1的凋亡/显然导致了过度的等离子体水平的文拉法辛和其代谢物desmethylvenlafaxine在病人95年]。
5.2。MRP
耐多药resistance-associated蛋白(MRP)也属于ABC转运蛋白家族,亚ABCC,由12个成员,九个可机读护照。种代号为ABCB1的凋亡/相似,他们利用ATP但份额只有24%的氨基酸序列同源性(221年]。因此,有不同的底物特异性抑制剂,和组织分布比22。主要的三个可机读护照是已知的与疼痛的途径:MRP2 / ABCC2,转移双氯芬酸的代谢产物55,99年MRP3 / ABCC3],显示转移吗啡(101年),双氯芬酸葡糖苷酸(99年),和MRP4 / ABCC4传输大多数前列腺素(222年)(甚至提议为前列腺素类出口泵(223年,224年])和乙酰水杨酸225年,226年]。
至于MRP2 / ABCC2,遗传变异可能导致受损的间隙双氯芬酸及其葡糖苷酸,因此肝毒性,因为它显示了基因敲除小鼠(99年]。一个SNP (C24T rs717620) 5′非翻译区与mRNA表达下降有关(227年,228年),虽然发现了许多其他的单核苷酸多态性(229年,230年]。24 t等位基因被发现在患者肝毒性与病人服用双氯芬酸0.3 -20年()没有肝毒性(或5.0,)和健康对照组(或6.3,)[55]。
卡马西平似乎ABCC2运输的主题,作为其间隙明显高于与等位基因AA +主题AG和GG rs2273697和rs414838689年]。佛罗里达大学等人加强这种假设由于在他们的研究中运营商ABCC2 1249 g > A (rs934847)变体更频繁地归类为治疗反应,这种影响更加明显在64名患者接受卡马西平、奥卡西平(231年]。
MRP4 / ABCC4参与出口的前列腺素类可以有明显的痛觉和镇痛的临床意义,如所示MRP4 / ABCC4基因敲除小鼠在研究林et al ., MRP4中断/ ABCC4导致减少疼痛反应(102年]。此外,最近的研究相关的SNP rs9524885 MRP4 / ABCC4(以及rs2756109 MRP2 / ABCC2) nonsmall-cell肺癌疼痛患者(One hundred.]。
5.3。SLC22A6
另一种药物转运体运输止痛剂,尤其非甾体抗炎药(232年),是人类SLC22A6,有机阴离子转运体1。然而,慢性疼痛治疗的临床意义的变化尚未阐明。
5.4。SLCO1B1
,也称为OATP2 SLCO1B1显示运输阿片肽在血脑屏障(233年]因此,可能是遗传变异可能影响感知疼痛。这个尚未临床评估,但免疫荧光显微镜和吸收测量被用来研究定位和传输特性。多态性SLC21A6 * 1 b和SLC21A6 * 4与改变相关运输cholyltaurine和17 beta-glucuronosyl雌二醇(234年]。
5.5。5 - htt基因
羟色胺转运体基因多态性(5 - htt基因)也与变更相关的疼痛通路。43岁健康志愿者为例,研究发现,受试者的5 - httlpr基因型编码triallelic低5 - htt基因表达获得更好的镇痛效应remifentanil相比5 - httlpr LA等位基因的纯合子,虽然基线对热敏感疼痛并不影响5 - httlpr多态性triallelic [103年]。低5-HTT-expressing组相比,高5-HTT-expressing组表现出显著增加压力,痛苦和热引发的疼痛阈值(104年),而矛盾的结果描述了青木et al。235年]。推测低5 - htt基因表达之间的联系和提升热痛阈值被发现在44岁健康不抑郁的人(105年]。同样的,比如2.10可变数目串联重复序列多态性遭受更少的颞下颌关节疼痛和功能障碍106年,107年]。两个最近的荟萃分析发现non-STin2.12等位基因具有保护作用而STin2.12等位基因,分别为10/12和10/10基因型相比欧洲血统的种群之间的基因型对偏头痛(12/12108年),而没有整体关联之间的5 - httlpr多态性和偏头痛SLC6A4欧洲人和亚洲人被发现,尽管先兆偏头痛性别和地位可能修改角色在欧洲(236年]。
重复5 - htt基因基因的多态性变化由短14 (s)变异重复序列和长16重复(l)的变化。主题与肠易激综合症和s / s基因型的5 - htt基因经常遭受腹部疼痛比l / s和l / l (109年]。更高频率的s / s基因型羟色胺转运体基因启动子区域被发现在纤维肌痛患者与健康对照组相比(31%)(16%)和62名患者和110名健康对照研究[110年),但这后来反驳与53个不同研究心理健康的子集纤维肌痛患者和60名健康对照组(237年]。
5.6。其他人
SLC6A3多巴胺转运体(DAT)和谷氨酸转运体蛋白质兴奋性氨基酸转运蛋白2 (SLC1A2 EAAT2)多态性也有报告称,影响人们对疼痛的感知。等位基因DAT * 10明显弱势患者的慢性每日头痛与药物滥用与migraine-without-aura组相比(111年)和一个等位基因携带者−EAAT2 181 A / C多态性明显比许可运营商止痛剂用于偏头痛患者慢性每日头痛(112年]。
6。结论
有许多候选基因的遗传变异性可能导致慢性疼痛感知的个体变异或治疗反应。临床药理遗传学研究还非常有限,异构数据由于不同的方法用于不同的研究,一般小样本大小和异构患者群体。因此,仍有需要进一步澄清所有这些发现的临床重要性,但最近的研究领域,包括更大规模的研究和大规模的基因组的角度在未来可能会带来更有前途的结果。
缩写
| CYP: | 细胞色素P450酶 |
| 测距装置: | 摘要酶 |
| 新兴市场: | 广泛的代谢 |
| 食品药品监督管理局: | 食品和药物管理局 |
| 即时通讯: | 中间代谢 |
| 非甾体抗炎药: | 非甾体类抗炎药 |
| PK: | 药物动力学 |
| 下午: | 可怜的代谢 |
| SNP: | 单核苷酸多态性 |
| 去甲肾上腺素重摄取抑制剂: | Serotonin-norepinephrine再摄取抑制剂 |
| SSRI: | 选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂 |
| 饥饿: | Sulfotransferase |
| 柠檬酸: | 三环抗抑郁药 |
| UGT:, | UDP-glucuronyltransferase |
| 嗯: | 超速的代谢。 |
确认
本研究支持了IGA MZ CR批准号大学项目PRVOUK P25 / LF1/2 NT11324-3/2010和查尔斯。