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研究文章|开放存取
兰长贵，王毅，曾霞，赵静，邹晓曦， ＂胫前粘液水肿的形态多样性及其演变过程和结局机制：216例回顾性研究"，甲状腺研究杂志， 卷。2016， 文章的ID2652174， 23 页， 2016． https://doi.org/10.1155/2016/2652174
胫前粘液水肿的形态多样性及其演变过程和结局机制：216例回顾性研究
摘要
出身背景．摘要胫骨前黏液水肿是一种罕见的皮肤病。其演变过程的形态学特征及机制尚未见大量病例报道。方法．回顾性分析216例PTM患者的人口特征、病史、病变形态及其演变过程、组织病理学和免疫组化、血清TRAb水平、治疗和预后。结果．最初出现的病变演变成6种与血清TRAb水平相关的变异。亚变异是由不同类型和频率的局部创伤引起的。其演变过程可分为4个阶段，并与血清TRAb水平和血管周围CD8+、CD4+淋巴细胞浸润有关。血清TRAb水平在缓解和非复发病例中分别低于治疗前和复发病例，但在PTM复发时升高。结节变异型TRAb水平随病程延长而不变下降，自身免疫活性有停止的趋势，但在其他5个变异型TRAb水平波动。他们的自身免疫活动没有停止和临床恶化的趋势，通过活跃和稳定阶段的间歇重复。结论．在PTM的慢性病程中，结节变异是自限性的，其他5个变异是不自限性的。PTM需要早期治疗以避免严重的变异。
1.介绍
胫前粘液水肿（PTM）或局限性粘液水肿，更准确地说，是一种局限性甲状腺相关皮肤病，由Hektoen于1895年首次报道，其特征是皮肤局部增厚和重塑，并且总是与一组自身免疫性甲状腺疾病相关[1- - - - - -3.]．虽然它通常位于胫骨前区域，但实际上，它可能发生在身体的所有部位的皮肤上。它在临床实践中相对少见，因为它在格雷夫斯病中的患病率仅为1.5-1.7% [4，5]．到目前为止，人们普遍认为大多数PTM病例不明显，易于自行消退[6- - - - - -11]．临床上PTM通常被认为只是外观上的重要性。只有重症患者获得治疗，但在许多情况下，治疗的反应不是最佳的，尽管PTM的治疗方式已被报道，局部糖皮质激素治疗已被一些内分泌学家接受[12]．此外，它往往容易被更重要的眼病掩盖。因此，这种皮肤病长期以来一直被患者和医生忽视。然而，我们的患者的经验似乎与广泛接受的经验不同，特别是PTM的演变过程和结果。虽然已经有关于其临床特征的孤立病例报道，并且在PubMed数据库中也提到了其变体，但尚未在大型病例系列中详细和全面地研究其形态特征和演变。同样，关于PTM变异的进化过程机制的研究也没有报道。因此，我们对216例PTM患者进行回顾性研究，以揭示PTM的形态学特征、演变机制及预后。
2.患者和方法
２.１.病人
回顾性分析2012年3月11日至2015年10月21日在CNNC 416医院皮肤科诊断治疗的PTM患者的诊断标准、纳入及排除情况。
本研究中PTM的诊断标准包括:(1)自身免疫性甲状腺疾病或病史;(2)局部皮肤无麻点肿胀、增厚;(3)黏液变性和阿利新蓝阳性是最显著的组织病理学特征，(4)除其他原发性和二次皮肤黏液酶引起的黏液变性外。
唯一的标准是缺少以下一项记录:人口数据;历史;病变的形态学描述;组织病理学检查;和血清促甲状腺素受体抗体(TRAb)。
符合诊断标准的病例不排除在排除标准之外。
２.２.PTM变异和亚变异的分类
临床形式的PTM病变被称为变异和不同形式的变体被称为亚变异。根据皮肤病临床皮肤科安德鲁斯病原发病变的定义对PTM病变的变异进行分类[13]和皮肤学教科书中PTM变异的描述[14].根据变体的表面轮廓对子变体进行分类。
2．3.胫骨前黏液水肿发展阶段的评估
在PTM的发展过程中，根据病变的大小和厚度、新发病变、红斑(发红)、纤维化等4个临床征象来评估其分期[15，16]．期限为1个月。
２.４.治疗方案、结果测量和随访
协议1。采用Lan报告的醋酸曲安奈德病灶内多点注射[17]．醋酸曲安奈德剂量为50 mg/5 mL，每周一次，治疗肿胀病灶消失。
协议2。该方法也可采用上述甾类药物多点注射的方法。剂量为50mg / 5ml，每周1次，共8周，每月1次，共6个月。
协议3。这个方案被称为手术加病灶内类固醇。这是从兰的报告中采纳的[18，19]．
结果测量．治疗反应记录为病灶体积缩小100%时完全缓解，缩小≥30%时部分缓解，缩小<100%时无反应，缩小<30%时无反应，或无减少甚至增加。
在1.5年的随访中，对患者进行预后评估，并测量血清TRAb水平。对复发的病灶采用治疗方案1．
2．5．测量TRAb
用电化学发光免疫分析法（德国罗氏诊断股份有限公司Elecsys and Cobas e 601分析仪中的抗TSHR试剂盒）测量血清TRAb（也称为促甲状腺激素受体抗体或TSHR抗体）水平[20]．血清TRAb正常值为0 ~ 1.75 IU/L。
2.6。组织病理学和阿利新蓝染色程序
皮肤活检常规用5%甲醛固定，石蜡包埋，在pH 2.5下用苏木精-伊红(HE)和阿利新蓝染料染色。
2.7。免疫组织化学过程
将石蜡包埋的组织切片用梯度降低浓度的乙醇系列复水。用小鼠抗人CD4(单克隆数:SP35)和CD8(单克隆数:C8/144B)单克隆抗体(福州迈信生物技术有限公司)和链霉亲和素过氧化物酶法对CD4、CD8进行免疫染色。
2.8。统计分析
采用SPSS统计学17.0软件描述人口统计学、相关甲状腺功能障碍及临床特征数据。采用单因素方差分析(one-way ANOVA)、配对样本分析血清TRAb水平-测试，独立样品以及分别。有统计学差异显著差异。
3.结果
2012年3月11日至2015年10月21日共收集264例PTM患者(门诊238例，住院26例)。排除48例，5例重复，20例临床描述不完整，23例未行皮肤活检。最后，216例PTM患者进入研究。
３．１．在我科诊断时胫骨前黏液水肿的人口统计学和甲状腺功能异常相关特征
216例PTM患者的人口学和甲状腺功能障碍相关特征见表1．其中女性120例(56%)，男性96例(44%)。年龄17 ~ 80岁，平均年龄为年。超过一半的患者是中国农民。职业还包括城市居民、工人、干部和教师。
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graves病215例(99.5%)，桥本甲状腺炎1例(0.5%)。PTM发病时，甲状腺功能亢进者占24.54%(合并甲状腺功能亢进者30例，治疗后23例)，甲状腺功能减退者占11.57%(桥本甲状腺炎甲状腺功能减退者1例，治疗后24例)。63.89%为甲亢前4例，甲亢治疗后134例。PTM多发生在甲状腺功能障碍发病后(84.26%)，13.89%同时发生甲状腺功能障碍，偶尔发生在甲状腺功能障碍前(1.85%)。甲状腺功能障碍的病程为个月。甲状腺功能障碍诊断到PTM发病的平均时间为(1-191)个月(2.3年)。与PTM相关的甲状腺外病变多为眼球突出症(95.4%)，罕见的肢端肥大症(12.96%)。
3.2. 变异体和亚变异体的分类及其形态特征
6个变种及其亚变种的形态特征如下。
结节变异型只有结节病变。结节为边界分明的实性病变，直径小于2cm。它可能被抬高，也可能没有，但可以在皮肤上触摸。有时在病变表面可以看到创伤性疤痕或鳞片。颜色可能是红色，或皮肤色，或色素。它的数目可以是一个或多个(参见图)1）．
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
斑块是斑块变体的唯一病变或主要病变。斑块是皮肤表面上的一个浅层平顶突出物。其直径>1 cm.颜色可能是红色或色素沉着。其亚变体可能是光滑的、鳞片状或丘疹结节混合表面。斑块上多个圆形、菌盖状（蘑菇顶部）结节被定义为真菌亚变体（见图）2 (f)）．常可见局部多毛和橙皮样外观(图2）．
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
弥漫性肿胀变异表现为弥漫性皮肤增厚，但在皮肤表面没有明显隆起，小腿1/3至3/4或更多部位的皮肤受累。肿胀坚硬且无斑点。其亚变异可能是光滑的、桔皮样的、多毛症或散在丘疹（图1）3.）．
(一)
(b)
(c)
(d)
肿瘤变异表现为单个或多个肿块。肿块直径大于2厘米。它的亚变种可能是光滑的，或鳞片，或分叶，或橘皮外观。皮肤纤维肉瘤-隆突样外观，多发红色肿块、结节和斑块(图4 (c))被定义为皮肤纤维肉瘤-隆突样亚型(图4）．
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
混合变体表现为上述两种或多种变体共存（图5）．
变异型象皮病的特征是四肢弥漫性肿大，在光滑、息肉样或乳头状表面散在斑块、结节或肿块。局部息肉样或肉芽肿样突出物表面有颗粒或丘疹，称为息肉样亚型。粗糙，不均匀的表面，角化过度和浅表裂缝，看起来像乳腺乳头的表面，被定义为乳头亚型。脑回和脑沟的轮廓外观定义为脑型亚型，病变表面有较深的凹陷或裂隙(图)6）．
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
在我科诊断时，216例病变分为结节型(45例)、斑块型(33例)、弥漫性肿胀型(96例)、肿瘤型(10例)、混合型(17例)、变异型象皮(15例)。结节变异占20.8%。44.5%为弥漫性肿胀。肿瘤、混合物和象皮病占34.7%。
表中总结了6种变异的人口学和甲状腺功能异常相关特征1．在象皮病、肿瘤和结节变异中，男性多于女性，但在斑块、弥漫性和混合性中，女性多于男性。肿瘤变异年龄最小，象皮病变异年龄最大。
3.3.进化阶段的定义及其形态特征
根据4个临床征象，限定1个月的时间，将4个阶段的形态学特征定义如下。
活动期1个月后，病变表现为红肿、新丘疹、新斑块、新结节或肿大(浸润周围皮肤或皮肤表面突出或两者同时出现)(图)7）．
在稳定期，PTM表现为皮肤或色素样病变，无活动性特征，1个月以上无扩张(图)8）．
(一)
(b)
(c)
(d)
在硬化期，PTM表现为干燥、着色、增厚和硬化，无活动性特征(图)9）．
后退阶段，病灶后退。其直径变小或体积变小，病变周长向中心缩小。增厚的皮肤深度变浅，或结节或斑块的突出部分变平(图)10）．
216例患者在我科首次诊断时，将病灶分为活跃期、稳定期、硬化期、退行期4个阶段。活动期185例，稳定期17例，硬化期2例，退行期12例。45例结节变异中，活动期36例，稳定期5例，退行期4例。171例其他5种变异型中，活跃期149例，稳定期12例，硬化期2例，退行期8例。12例退行期患者中，11例在外院接受了病灶内类固醇治疗，1例退行期患者未经任何治疗自行退行。表中汇总了216例6种变异的分期分布情况2．
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3．4．在我科诊断时和诊断前的胫骨前黏液水肿的临床表现
在我们科室诊断时，216例PTM患者的症状和体征总结在表中2. PTM的病程为20天（0.67个月）至16年（192个月）。他们中几乎有一半有一年以上的课程。约三分之一的病例（27.3%）的病程超过2年。14.4%的患者有5年以上的病史。瘙痒占53.7%，多汗症占44.91%，多毛症占30.09%，橘皮样外观占50%。216例中结节占20.83%，斑块占15.28%，弥漫性肿胀占44.45%，混合性肿块占7.87%，肿瘤占4.63%，象皮病占6.94%。85.7%活跃，7.9%稳定，5.5%消退，仅有0.9%硬化。216例均有下肢受累。65例累及足趾。手指受累3例，上肢2例，右肩1例，肩胛间区1例。30.09%有局部创伤史。216例（104/216）中几乎有一半的患者的病灶上有外伤性疤痕。6种变异体的局部损伤史和创伤性瘢痕有统计学差异(和）．象皮病的比例最高(66.7%和80%)。结节的百分比最低(26.7%和31.1%)。在弥漫性肿胀、混合性和象皮病变异中，有瘢痕的病例多于无瘢痕的病例。72例患者病灶内糖皮质激素缓解后有复发病史。143例无缓解史，1例无治疗自行消退。6种变异型中，病灶内类固醇后PTM复发无统计学差异。
3．5．PTM病变的演变过程
这6个变体从何而来?PTM发病时，首发病变分别为结节118例(54.63%)、红肿性红斑96例(44.44%)、丘疹2例(0.93%)。但在我科确诊的118例中，45例仍停留在结节变异，73例发展为其他5种变异。除结节变异体外，肿胀红斑有5种变异。丘疹仅有2例，分别发展为混合性和象皮病(见表)3.）．
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临床上第一个出现的病变是如何演变成6种变异的?216例患者经我科诊断，分为活动期185例，稳定期17例，硬化期2例，退行期12例。回顾性分析216例结节变异型患者的病史，其中44例结节变异型患者在发病后分别经历了活跃期和稳定期;虽然仍停留在结节变异型，但1例结节变异型先处于活跃期后稳定，最后自行消退。其他5个变异的171例在活跃期和稳定期的间歇期明显恶化。因此PTM病变的演变经历了从最初出现病变到6个变异的不同演变阶段。
3.6。变异主要由自身免疫决定，亚变异由局部损伤决定
为什么变异和亚变异会形成?研究了216例PTM患者血清TRAb水平与PTM变异的关系。6个变异的TRAb水平均值见表4．血清TRAb水平在6种变异间有统计学差异(，）．当执行事后结节和肿瘤变异的血清TRAb水平(和(IU/L)低于(国际单位/ L和(IU/L)分别为象皮病和弥漫性肿胀。分别测定斑块和混合液血清TRAb水平和 分别为IU/L。这些数据表明PTM的严重程度与血清TRAb水平呈正相关。
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| a:活动期、稳定期、硬化期和退行期TRAb水平，，． |
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171例中除结节变异型外，其余5种变异型中91例有不同类型的局部损伤史。这些局部损伤在出现乳头状或息肉样或结节和斑块混合病变前1 ~ 2个月发生或反复发生。这些损伤包括擦伤、手术、开放性创伤和闭合性皮肤创伤。80例病灶表面光滑，无局部损伤或划伤史。这些结果表明，每个变异的亚变异可能是由不同频率和不同类型的局部损伤引起的。
3.7.TRAb水平与进化阶段的相关性
6种变异4期血清TRAb水平见表4．综上所述，各期血清TRAb水平差异均有统计学意义(，）．血清TRAb水平在活动期最高，稳定期最低。活动期血清TRAb水平高于其他3期。
活动期185例，结节型36例，斑块型30例，弥漫性肿胀型84例，混合型16例，肿瘤型8例，象皮病型11例。6种变异血清TRAb水平在活动期之间存在显著差异(，）．血清TRAb水平在象皮病中最高，在结节和肿瘤变异中最低。中间为斑块、弥漫性肿胀和混合性。弥漫性肿胀累及面积较大，血清TRAb水平较高。由于象皮病变异型的面积或体积最大，结节变异型的面积或体积最小，因此数据表明，PTM病变活化时，病变面积或体积越大，血清TRAb水平越高。
稳定期17例。各变异组TRAb水平均值均低于40 IU/L，显著低于相应变异活动期TRAb水平。
硬化期2例，弥漫性肿胀1例，象皮病1例。血清TRAb水平均低于相应变异活跃期。
消退期12例，结节4例，弥漫性肿胀6例，象皮2例。血清TRAb水平均值均低于相应变异活跃期。
由于病例数太少，未对稳定期、硬化期和退行期的血清TRAb水平进行统计分析。
3.8. 组织病理学特征与发展阶段的相关性
HE染色时，血管周围单核细胞浸润在活跃期显著，而在稳定期、硬化期和退行期则很少或很少。
用抗cd4单克隆抗体免疫组化染色80例。活动期63例，稳定期17例。用抗cd8单克隆抗体免疫组化染色90例。活动期73例，稳定期17例。活跃期抗体阳性占80%，稳定期阳性占10%。活跃期100%患者抗cd8抗体阳性，稳定期33%(图)11）．这些数据表明，体液和细胞介导的自身免疫参与了PTM病变的激活。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
3.9。在我科治疗后TRAb水平与缓解和复发的相关性
215例PTM患者经我科确诊后，除1例自行消退外，均接受了治疗。125例患者在皮质类固醇治疗前、治疗过程及治疗后缓解期均有完整的血清TRAb水平记录。治疗前和治疗后缓解期TRAb滴度比较见表5．治疗后血清TRAb水平明显低于治疗前()然而，PTM病变消失后，41.6%的病例仍有较高的TRAb滴度（>40%） IU/L），比20%高70.4% IU/L，正常值仅1例。此外，有3例患者的TRAb滴度在缓解后没有降低，但升高，且病变在缓解后不久复发。缓解后TRAb水平正常的病例为结节型，无突眼，但其他124例为突眼。
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125例病灶内类固醇完全缓解后随访，42例(33.6%)在1.5年内复发。42例中，25例复发1例，12例复发2例，4例复发3例，1例复发4例。总共有65例复发。复发时血清TRAb水平显著高于缓解时(）．与复发病例相比，非复发病例血清TRAb水平不仅更低，而且更稳定(没有剧烈波动)。其中67例未复发患者血清TRAb水平显著低于42例复发患者中65例复发患者(）．随访未复发组16例未检测血清TRAb水平。这些数据表明，在TRAb滴度高的基础上，血清TRAb水平进一步升高时，PTM复发(见表)5和数字12）．
(一)
(b)
(c)
3.10。6种变异的临床结局及其在病程中自身免疫活动趋势的预测
215例中，结节44例，斑块33例，弥漫性肿胀96例1．对15例象皮病进行治疗2．对10例肿瘤患者和17例混合型患者进行治疗3.．所有病例均按协议处理1和3.获得完整的响应。象皮病完全缓解4例，部分缓解11例。在1.5年的随访中，20例失活。195例完成随访。3/30例结节复发，10/33例斑块复发，38/96例弥漫性肿胀复发，8/27例混合性或肿瘤复发，4/4例象皮肿复发13）．
1.5年的随访时间太短，无法发现PTM的自然史和长期预后。为了达到目的，我们对216例慢性病程的PTM患者进行了TRAb水平与病程的相关性研究。因此，我科诊治的216例患者的病程被任意分为7个周期，分别为0.67 ~ 3个月、4 ~ 6个月、7 ~ 12个月、13 ~ 24个月、25 ~ 60个月、61 ~ 120个月、121 ~ 192个月。各时期血清TRAb水平均值见图(14日)．TRAb水平随时间的延长而波动。图中显示了185例16年病程中活动期的血清TRAb水平14 (b)．两组数据显示PTM患者的自身免疫活动会随着病程的延长而波动，并预测216例患者的自身免疫活动不会在16年后PTM病程的很长一段时间内停止，因为即使在最低点，TRAb效价为80.9 IU/L，是正常值(≤1.75 IU/L)的46.2倍。
(一)
(b)
(c)
(d)
纵向观察个例病程，1例病程14年，近3年平均每年3次复发，TRAb滴度波动较高，从252iu /L至840iu /L(见图)14 (c)）．另一例显示，在反复治疗一年后，血清TRAb水平随复发和缓解而波动(图)14 (d)）．这些数据表明，PTM的自身免疫活性在未来不会随着病程的延长而停止。
通过分析TRAb水平与各变异体病程的相关性，血清TRAb水平随各变异体16年病程延长的变化趋势如图所示15．结节变异型患者血清TRAb水平由189.37 IU/L不变下降至9.04 IU/L。曲线显示结节变异的自身免疫活性随病程的延长有停止的趋势。然而，斑块、弥漫性肿胀、肿瘤、混合物和象皮病的血清TRAb水平随病程的延长而波动较高。这些曲线表明，其他5个变异的自身免疫活性在未来并没有随着时间的延长而停止的趋势。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
活动期共185例，其中稳定期17例，硬化期2例，消退期12例，结节36例，斑块30例，弥漫性肿胀84例，混合型16例，肿瘤8例，象皮病11例图中显示了6种变体的病程延长16．排除稳定期、硬化期和退行期的影响因素，仍可获得相似的曲线。这些曲线与PTM的临床结果相一致。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
4.讨论
甲状腺疾病患者中1.6%发生PTM，格雷夫氏甲状腺中毒患者中1.7%发生PTM [5]， 15%的重度Graves眼病患者[21]．97%的PTM患者与Graves眼病相关[21]， 20%与肢端肥大症有关[4]．甲状腺功能障碍，如眼病和肢端肿病，不是PTM的原因，但它们是重叠的条件。它们共同属于一种综合征，有共同的自身免疫发病机制。PTM常发生在农业职业中，可能是由于西部地区传统的耕作方式使腿部容易受伤造成的。PTM的症状包括不同类型的病变、局部瘙痒、多汗症、多毛症和橘皮样外观，偶尔有刺痛。
在我们的病例系列中，我们首先发现PTM的慢性病程中存在临床上活跃、稳定、硬化和消退阶段。PTM的六种变体从最初出现的病变演变为间歇性的激活和稳定或缓解和复发。这一过程是由自身免疫活性波动引起的，血清TRAb水平表明了这一点。因此，血清TRAb水平不仅可以作为反映自身免疫活性波动的指标，而且可以作为反映病变临床变化的指标。TRAb水平在PTM激活和复发时升高。其水平在稳定和缓解时下降。活动期TRAb水平升高，血管周围CD4+和CD8+ T淋巴细胞浸润，提示体液和细胞介导的自身免疫激活，导致透明质酸沉积过多，纤维组织增生。透明质酸在溶液中的高粘度使得同等重量的透明质酸占胶原蛋白体积的75,000倍[22，23]．组织中的透明质酸可以保存大量的水。因此，过多的透明质酸沉积导致PTM的病变迅速扩大和突出在皮肤上。这就是为什么我们临床上可以发现病灶肿胀在早上或起床后缓解，在晚上或长时间站立后加重。增生的成纤维细胞及其合成的透明质酸和胶原纤维浸润皮下组织和周围皮肤[19]．在稳定期，由于体液和细胞介导的自身免疫活性下降，炎症和浸润减弱或停止。透明质酸的合成也减少，先前沉积的透明质酸被迅速代谢，但增生的纤维结缔组织仍然存在。结果，反复的间歇性活动期和稳定期使最初出现的病变间歇性恶化。最后，它们进化成了六种变体。硬化期血清TRAb水平低于活动期。重复活动期后，自身免疫活性下降，TRAb维持在较低水平。增生的纤维结缔组织在病变中保留，透明质酸明显减少。增厚的真皮进入硬化期，变硬。当血清TRAb水平稳定在较低水平时，可持续硬化期;当血清TRAb水平升高时，可再次进入活动期。 Afterwards, the lesions did not recede into the normal appearance of skin without therapy. When serum TRAb level decreased persistently without excessive hyperplasia of fibrous tissue, the lesions would subside spontaneously. So did the nodule variant.
PTM的病变除了具有不同的发展阶段外，还具有形态多样性、炎症、浸润、增生等特点。凯恩斯描述了三种临床表现:局部型、弥漫性无凹陷性水肿和象皮病[14]．PubMed数据库中报道了结节、斑块、肿瘤和象皮变异体的孤立病例[24- - - - - -27]．一些大型病例系列报告了更多的变异[5，17，21，28，29]．在最大的病例系列中，PTM的形态包括6个变异及其亚变异。除了斑块变异的6个亚变异外，还报道了息肉样和疣状变异[17，18]．PTM病变的形态多样性与自身免疫活动的强度、局部损伤的种类和频率以及病变演变过程的不同阶段有关。
变异与自身免疫活动的不同强度相关。亚变异主要由不同的局部损伤引起。局部损伤包括开放性、封闭性和瘙痒。在30.1%的病例中，我们发现局部损伤(外伤)发生在PTM发生之前。创伤重复或多部位发生导致PTM病灶表面多部位出现多发新发病灶。PTM不仅发生在正常皮肤，也发生在创伤瘢痕。特别有趣的是，多年前形成的疤痕可以重新激活生长和膨胀，就像瘢痕疙瘩，但当PTM活跃时，不会。局部创伤被认为是PTM的一个诱发因素，它使稳定的病变活跃或消失的病变复发[30，31].因此，局部损伤是每个变体的亚变体的主要原因，而不是变体的主要原因。
炎性病变表现为红斑和淋巴细胞浸润。PTM的浸润特征是淋巴细胞浸润PTM病变，透明质酸沉积过多的纤维结缔组织和成纤维细胞增殖浸润皮下组织及周围正常皮肤[18，19]．PTM的增生表现为表皮角化过度、棘皮变厚、真皮增厚、多毛[18]．这种现象是由成纤维细胞对自身抗原(主要是TSHR)的自身免疫反应(体液和细胞介导免疫)引起的[32，33),纤维细胞(34，肥大细胞[33]．
自Kriss JP于1964年首次发现TRAb对PTM的作用以来，TRAb在PTM发病机制中的作用一直存在争议[35- - - - - -37].最近，Shih等人[38]发现TRAb水平与皮肤厚度变化呈正相关且显著。在我们的病例系列中，血清TRAb水平被发现与PTM病变(变异)的严重程度呈正相关。通过比较活动期与稳定期、治疗前后、缓解期与复发期、复发期与非复发期血清TRAb水平，发现TRAb在PTM病变的发生发展中起重要作用。然而，在大多数PTM眼病患者中，治疗后PTM病变消失时，TRAb水平下降，但仍高于正常水平。即使在少数情况下，TRAb水平也没有降低，而是升高了。这一现象提示眼病或甲状腺机能亢进是活跃的或严重的，因为血清TRAb水平不仅来自PTM，而且来自Graves眼病和自身免疫性甲状腺疾病[39，40]．
一方面，不同个体活动期与稳定期或缓解期与复发期TRAb绝对水平存在重叠;graves患者合并PTM与不合并PTM的血清TRAb阳性率无显著差异。另一方面，同一个体自身免疫活动的波动与激活和稳定或缓解和复发的重复间歇期相关。复发病例血清TRAb水平明显高于非复发病例。提示PTM个体中可能也存在易感基因，可能有多种因素参与了PTM的发病机制。这些因素包括遗传易感性、体液和细胞介导的自身免疫、环境和创伤。TRAb和T淋巴细胞与TSHRs在成纤维细胞、纤维细胞和肥大细胞上的相互作用[41，42]可能在透明质酸过度合成和纤维结缔组织增生中起核心作用。
对于PTM的预后，一般认为PTM是自限性的，病变通常不需要治疗即可自行消退[7，8]这一观点与临床实际相矛盾。事实上，大多数PTM患者都经历了一个慢性过程，发病后活动期和稳定期反复间歇，只有结节自发沉降。通过分析TRAb水平与PTM病程的相关性，结果表明，随着病程的延长，结节变异体的自身免疫活性逐渐降低，将来可能停止，但在其他5种变异体中，自身免疫活动总是随着病程的延长而在更高水平上波动，并且在将来不会停止。结节变异在临床上自发消退，并具有自限性，但其他5种变异没有。因此，根据PTM过程中TRAb滴度变化曲线，我们可以预测斑块、弥漫性肿胀、肿瘤、混合物和象皮病随着临床的激活和稳定以及自身免疫活动的波动而经历一个波动性加重的慢性过程，结节变体最终自发消退。
在该系列中，79.2%(5个变异)为中度至重度，需要治疗。即使接受了治疗，一些病例仍然复发。严重的变异，特别是象皮病，对病灶内类固醇难治性，可能是因为大量的纤维结缔组织和持续的强烈的自身免疫。肿瘤和象皮病导致毁容和残疾。因此PTM需要早期治疗以避免严重的变异[19，43]．
5.结论
PTM是一种罕见的自身免疫性皮肤病，与自身免疫性甲状腺功能障碍、甲状腺相关眼病和肢端肥大重叠。在易感背景下，真皮中的成纤维细胞、纤维细胞和肥大细胞对TSHRs的体液和细胞介导的自身免疫启动并促进了PTM病变中透明质酸的过度合成和纤维结缔组织的增生。在慢性病程中，PTM的形态多样性(变异和亚变异)是由自身免疫活动强度的不同、病变演变过程的不同阶段和局部损伤引起的。六种变异的临床结果是由随病程延长的自身免疫活动趋势决定的。轻度结节变异可自行消失且自限性，而中度至重度变异，包括斑块、弥漫性肿胀、肿瘤、混合性和象皮病等，间歇性恶化且不自限性。PTM的早期病灶内类固醇治疗可以防止严重变异的发生。
相互竞争的利益
作者声明本文的发表不存在利益冲突。
致谢
作者感谢CNNC 416医院皮肤科、核医学系和病理科的所有工作人员对这项研究的支持。
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