文摘

利什曼虫promastigotes表达几个知名glycoconjugates分泌或固定在寄生虫表面。这些lipophosphoglycan(液化石油气)是最丰富,以及与其他phosphoglycan-bearing分子,在寄生虫传染性和发病机制中扮演重要角色在沙蝇和哺乳动物宿主。除了对寄生虫生存的沙蝇向量,液化石油气是重要的调制主机支持建立哺乳动物感染的免疫反应。本文将总结当前的知识关于液化石油气的作用利什曼虫传染性,专注于液化石油气和先天免疫细胞之间的相互作用和subversion的哺乳动物功能分子。

1。作品简介:利什曼虫和Lipophosphoglycan

利什曼病是由感染引起的原生动物寄生虫Trypanosomatid属利什曼虫。这种疾病在一些地区流行,包括西亚,非洲和南美洲。在人类,一些疾病表现已经观察到,从自我修复皮肤损伤到进步和致命的全身感染1]。利什曼病的叮咬传播phlebotomine白蛉,在世界的大部分地区是一种人畜共患病,尽管在一些地区直接human-fly-human传播报道(1]。

的生命周期利什曼虫有两个主要形态形式:鞭毛promastigotes,复制和发展中肠的沙蝇向量,和圆形的无鞭毛体生活和脊椎动物宿主的巨噬细胞内繁殖。感染的建立始于接种沙蝇向量的一口metacyclic promastigotes脊椎动物宿主。从这个伤口,寄生虫遇到各种细胞类型,包括中性粒细胞,朗格汉斯和树突细胞,角质细胞、巨噬细胞和组织,所有这些已经被提议作为“第一次接触”的宿主细胞(了2])。而在体外在某些情况下在活的有机体内这些模型的研究提供良好的支持,沙蝇叮咬的复杂性很难确定这些最后的定量重要性寄生的结果。最终,metacyclic形式的寄生虫是内化和分化细胞无鞭毛体形式。在巨噬细胞,无鞭毛体用酸性液泡内,并最终被释放溶解后,传播感染细胞无毒性(3]。当前知识的步骤导致寄生虫逃避是有限的,例如,是否受寄生虫或发生仅仅通过压倒性的巨噬细胞的容量来港。

利什曼虫promastigotes由一glycocalyx组成的丰富glycoconjugates重要寄生虫生存和发病机理。这些分子包括Lipophosphoglycan(液化石油气)proteophosphoglycan (PPG) gp63金属蛋白酶,和glycophosphatidylinositol脂质(GIPLs)。一个明显的区分利什曼虫表面的主机是大多数寄生虫与寄生虫表面分子通过glycosylphosphatidylinositol (GPI)脂质锚(4- - - - - -8]。利什曼虫还会分泌蛋白质phosphoglycans(后卫),如分泌proteophosphoglycan (sPPG)和分泌酸性磷酸酶(sAP) [9]。

液化石油气是最丰富的表面glycoconjugate利什曼虫promastigotes。GPI锚的链接液化石油气在寄生虫的表面是由1 -O-alkyl-2 -lyso磷脂酰(myo)肌醇脂质锚学多糖核心,就是加入了一个长PG聚合物组成的15 - 30 [6-Gal (β4)人(α1)订单4−)重复单位,终止限制低聚糖(图1)。PG重复单位经常修改其他糖,这通常是特定的物种和阶段。亦和metacyclic promastigotes利什曼虫物种表达大量液化石油气的表面,无鞭毛体相比,其液化石油气表达式是高度表达下调(10]。在promastigotes,液化石油气中扮演一个重要的角色为寄生虫生存在沙蝇向量和巨噬细胞感染,如下面所讨论的。相比之下,无鞭毛体的生存提高宿主巨噬细胞内其他PG-containing glycoconjugates, PPG等表面高度表达。所有的液化石油气域共享与其他寄生虫表面分子,不同区段和程度的关联性。PG重复、侧链和帽可以找到分或sAP GPI多糖核心和脂质锚有相似之处与存在于GIPLs和GPI-anchored蛋白(8,11,12]。如下所述,通常的液化石油气生物合成突变体缺陷的具体措施被证明是有用的在解决液化石油气的作用域明显相关的由其他分子。


图1
Lipophosphoglycan结构从杜氏利什曼虫。四个关键领域(帽,phosphoglycan重复单位,多糖和脂质核心锚)是文本中进行进一步的讨论。phosphoglycan的数量(PG)在metacyclogenesis重复单位的增加,导致液化石油气的作用补充阻力。在许多利什曼虫物种,侧链修饰的PG加渣是常见的,在那里他们可以在沙蝇传播中发挥作用。帽的结构也在不同的物种。加,半乳糖;人;甘露糖;GN,葡萄糖胺;相关,葡萄糖。

2。液化石油气和后卫的角色(s)沙蝇向量

许多障碍出现在沙蝇向量消化道可能损害的发展利什曼虫,包括消化酶、中肠围食膜屏障,避免随着消化排泄血粉,前肠的解剖学和生理学(图2)。这些障碍提供了分子的进化推动表达成功开发所需的寄生虫的沙蝇向量。在哺乳动物阶段强调在以后的章节中,液化石油气和相关动力是关键的重要分子在敌对环境中为生存沙蝇向量(9]。


图2
液化石油气的角色利什曼虫传染性和毒性。显示是公认的和善意的行为利什曼虫spp。液化石油气分子颠覆主机和向量函数。这些液化石油气功能包括(1)物理保护promastigotes对水解酶在昆虫的消化道;(2)附件promastigotes肠道壁;(3)在哺乳动物宿主,promastigotes防止溶解补充蛋白质;(4)附件的寄生虫感染巨噬细胞细胞膜或替代瞬变细胞,如中性粒细胞、树突细胞,或许别人;(5)吞噬体成熟的瞬态损伤;(6)物理防范溶酶体酶降解;(7)调制的巨噬细胞激活通过损害氮物种和细胞因子的合成与ROS的感染的控制和保护。

在血粉在昆虫中肠的消化,细胞内无鞭毛体启动分化的运动型promastigotes亦。这些形式的寄生虫离开巨噬细胞和中肠的暴露在充满敌意的环境中。形成的致密glycocalyx液化石油气和PPG提供保护中肠的作用水解酶和通过抑制释放中肠蛋白酶(13]。promastigotes亦能够附加到中肠上皮细胞,使寄生虫被保留在排泄肠道内的消化血粉。一些研究结果表明,液化石油气中扮演一个重要的角色在附件中肠的promastigotes一些物种或紧张等l .主要Friedlin线(14- - - - - -16),结合沙蝇中肠凝集素PpGalec [17]。然而,在其他物种,液化石油气扮演的角色出现在附件,作为LPG-deficient突变体保留绑定的能力(18,19]。分子调停这个附件不明虽然寄生凝集素的作用已经建议(20.,21]。对于那些压力/物种依赖于液化石油气绑定,这种寄生虫必须找到一个方法来释放中肠为了免费后续传播。为此,metacyclic寄生虫合成一个液化石油气无法与主机凝集素。为l .主要应变Friedlin,亦加-β1 - 3后卫的液化石油气与D-arabinopyranose“封顶”,导致无法绑定PpGalec液化石油气(17,22]。相比之下,在l . donovani综合一个液化石油气缺乏PG修改,通过终端绑定限制糖是“蒙面”通过液化石油气链的伸长23]。

许多的promastigote阶段利什曼虫物种了厚厚的黏液状的“塞”感染,主要由ppg连同其他寄生虫分子。在叮咬所传播的时间,内容接种寄生虫和唾液插入主机。开创性的贝茨和合作者的研究表明,塞内的PG重复在分承担加剧了随后的感染中扮演关键性的角色l .墨西哥,从而暗示后卫合成和分泌利什曼虫飞的宿主反应的重要免疫调制剂(24,25]。特别是沙蝇唾液会加剧利什曼虫感染。值得指出的是,大多数的实验研究利什曼虫传播在一定程度上破坏了使用针接种寄生虫,缺乏这些关键生物介质以及不同的局部组织损伤。

看到沙蝇阶段,液化石油气和相关动力分配在内的各种哺乳动物宿主的传染性(图所需的关键步骤2)。在这里,我们总结的当前信息液化石油气的角色颠覆哺乳动物寄生虫的保护性反应,和识别寄生虫液化石油气的哺乳动物先天免疫细胞。

4所示。为避免裂解液化石油气补充的作用

之前由宿主细胞内化,metacyclic promastigotes必须逃避溶菌作用的哺乳动物补充系统。几项研究使用纯化液化石油气或LPG-deficient寄生虫已经表明,这种分子防御complement-mediated溶菌作用[26,27]。l .主要metacyclic promastigotes,哺乳动物的感染性形式,对complement-mediated裂解而形式,亦驻留在沙蝇向量,是高度敏感(28]。这种差异是由长度的变化赋予metacyclic液化石油气PG聚合物领域,熊约两倍的重复单位promastigotes亦。这可以防止附件补膜攻击复杂(MAC)和寄生虫表面孔隙的形成28]。然而,前面的步骤中补体级联的可能贡献的入口利什曼虫巨噬细胞通过补体受体。液化石油气,蛋白酶gp63一起,能够激活补体系统,导致C3b的生成和C3bi调理素。C3b,因此C3bi绑定利什曼虫表面和调解的寄生虫吞噬补体受体1 (CR)和CR3 [29日- - - - - -35]。吞噬作用的利什曼虫通过CR1和CR3受体被认为是一种“沉默的条目”成巨噬细胞,因为它没有提示氧化破裂,影响il - 12的生产(32,36- - - - - -38]。然而,感染CR3-deficient感染小鼠显示很少的衰减,表明这一步可能重要性较低的或冗余与其他绑定交互在生存39]。

5。液化石油气的角色在巨噬细胞寄生虫入侵和生存

后接种到哺乳动物宿主的沙蝇向量,该metacyclic promastigotes内化通过与许多不同的受体相互作用。虽然在不同时期的交互与一个或另一个的推定或显示在细胞或生物化学测试,主要遗传研究通常导致的结论,这些交互通常在生物可能高度冗余设置。在这个场景中,使用多个受体promastigotes可以很快被巨噬细胞内化(了40])。

重要的是,液化石油气作为配体中扮演一个重要的角色在附件和巨噬细胞的入侵过程,直接或间接通过绑定到其他蛋白质。一个例子是液化石油气的交互与mannose-fucose巨噬细胞表达的受体(41]。此外,mannan-binding蛋白(MBP)能够绑定到甘露糖残基在液化石油气,使C3转化酶的形成和代C3b,这有助于promastigotes附着在巨噬细胞如上所述(42]。c反应蛋白(CRP)与液化石油气l . donovanimetacyclic promastigotes触发通过c反应蛋白受体(由人类巨噬细胞吞噬作用43]。通常,c反应蛋白受体的配体的接触会导致巨噬细胞活化,导致促炎细胞因子的生产(44,45]。然而,吞噬作用l . donovani通过c反应蛋白受体导致一个不完整的激活巨噬细胞,从而支持寄生虫复制(46]。

入口后,promastigotes中包含一个吞噬体称为parasitophorous液泡(PV),经历了几个融合过程,形成一个phagolysosome-like细胞器(47,48]。在这个过程中,液化石油气行为推迟光伏与溶酶体融合,促进光伏延迟酸化和收购的溶酶体酶(49]。液泡窝藏promastigotes的l . donovani和l .主要基因缺陷对液化石油气与核内体和溶酶体融合更广泛和迅速27,50]。虽然最初工人推测,这延迟promastigotes免受酸性条件和水解酶直到分化更嗜酸性无鞭毛体阶段,LPG-null一起工作l .主要promastigotes提供一些支持这个模型(27),因为这些寄生虫能够生存在一些条件下,尽管快速与主机溶酶体融合。相反,延迟融合反映膜性质的变化导致宿主氧化破裂的离域从正常peri-PV位置(51]。除此之外,液化石油气本身是可以直接互动和转移氧化剂(52]。其他角色的融合可能会延迟不仅关注生存,抗原免疫识别和处理,这是依赖于主机水解酶(50]。

而液化石油气似乎是重要的保护利什曼虫在分化从promastigote无鞭毛体形式,它不扮演重要角色在开发的无鞭毛体形式。事实上,液化石油气表情几个种的无鞭毛体利什曼虫高度表达下调(1000倍或更多)10]表明液化石油气是短暂和有限的保护作用感染宿主细胞的开始。然而,其他PG-containing glycoconjugates特别是分表达在无鞭毛体的高水平,以PG-dependent方式和行动,以保护无鞭毛体(53,54]。

6。液化石油气的抑制巨噬细胞激活的作用

感染巨噬细胞使用几种杀菌剂的机制来消除细胞内病原体。当先前激活移行细胞(IFN - )和肿瘤坏死因子- (肿瘤坏死因子- )或其他微生物组成,被感染的巨噬细胞表达高水平的诱导一氧化氮合酶(NOS2),最终与一氧化氮(NO)的生产, N O 2 − , N O 3 − (55]。这些氮中间体协调过程导致不足的重要组件,如铁,导致胞内寄生虫限制复制的(56]。l .主要能够诱发大量的NOS2皮肤病变和引流淋巴结的临床耐药血统C57BL / 6相比,愈合的BALB / c株(57]。此外,老鼠缺乏NOS2更容易受到感染利什曼虫相比,他们同窝出生仔畜控制,以及巨噬细胞来源于这些老鼠(58- - - - - -60]。因此,生产的控制是必不可少的l .主要感染和维持终身持续的控制利什曼虫寄生虫(61年- - - - - -63年]。

相比之下,未激活的巨噬细胞感染通常会导致寄生虫生存和最低级别的NOS2-dependent没有生产,,l .主要被称为“隐形寄生虫”(64年]。因此,实验模型的一个挑战是需要区分实验感染巨噬细胞自然或激活的情况利什曼虫展览成功的寄生和生存。精读的文献表明,许多工人没有提供证据的命运利什曼虫在实验感染,这可能造成偶尔看似矛盾的结果。

实验研究表明,类似利什曼虫、治疗的巨噬细胞利什曼虫glycoconjugates同样可以调节NOS2的激活和生产的。液化石油气可以协同干扰素- 诱导的小鼠巨噬细胞中没有表达在体外。然而,孵化之前LPG-derived PG刺激的巨噬细胞与液化石油气加干扰素- 导致抑制NOS2表达式(65年]。这些研究提供了证据表明巨噬细胞之间的交互和寄生虫会损害的杀菌剂的机制的激活巨噬细胞在暴露于干扰素- 复制的过程中PG治疗。考虑到这些发现,真是出人意料,尽管没有完整的液化石油气或所有后卫的 1 − 或 2 − 突变体(下面进一步描述)、变异寄生虫仍然“隐形”,能够调节宿主细胞激活(27,66年]。也出现了类似的矛盾较小的GIPL研究中,这是高度丰富的寄生虫阶段和没有被证明能够抑制巨噬细胞合成的剂量和时间的方式,削弱其leishmanicidal活动(67年]。然而,突变体缺陷的合成醚脂锚,因此缺乏液化石油气和GIPLs像 1 − 和 2 − 突变体在剩下的“隐形”,抑制宿主细胞激活(68年]。这个明显的矛盾没有解决,导致建议避免宿主细胞的激活可能是高度冗余在许多寄生虫表面分子,也许通过他们的能力与二次配体/介质如补充或其他血清蛋白质。巨噬细胞失活的一个有吸引力的模型是独立于表面的分子,而不是取决于其他进程分泌等寄生虫分子通过exosomes-like或其他途径(综述(69年])。

除了不,激活巨噬细胞使用其他抗菌药物分子,如活性氧或抗菌肽,杀死细胞内的寄生虫。活性氧,如过氧化物、过氧化氢和羟基自由基,NADPH氧化酶激活后产生与病原体磷脂膜的相互作用,诱导损伤和死亡的病原体(70年]。一些证据强调ROS控制的重要性利什曼虫增长(71年,72年]。在感染l . donovanipromastigotes腹膜巨噬细胞引起强烈呼吸爆发和释放超氧化物阴离子,从而有利于消除细胞内无鞭毛体。当感染在过氧化氢酶的存在,一种酶,这种酶催化过氧化氢分解的水和氧气,杀死巨噬细胞失去能力l . donovani(73年]。这些结果表明,活性氧化合物采取行动消除细胞内至关重要利什曼虫体外。

呼吸爆发活动和不受生产磷酸化事件由蛋白激酶C (PKC) [74年]。感染利什曼虫能够抑制PKC活性的巨噬细胞和一些研究结果表明,液化石油气是与此相关的活动,从而有利于细胞内生存的寄生虫通过抑制氧化破裂,没有生产10,75年- - - - - -79年]。除了PKC、生产等细胞因子il - 12在抑制骨骨髓来源的巨噬细胞在感染之后l .主要(80年]。此外,纯化白介素生产液化石油气扮演类似的抑制效果,可能认为增殖作用的激活蛋白激酶(MAPK) Erk 1/2,这可以抑制il - 12基因转录(81年]。除了白介素,纯化液化石油气也抑制il - 1βTHP-1单核细胞基因表达诱导内毒素,TNF -α或葡萄球菌刺激(82年]。

7所示。哺乳动物先天免疫受体识别的液化石油气

免疫反应的起始与入侵的病原体微生物分子与受体的相互作用开始的先天免疫细胞。Glycoconjugates原生动物与巨噬细胞表达的受体和被免疫系统视为外国。纯化GPI-anchored表面蛋白恶性疟原虫,锥虫属brucei和l .墨西哥,启动快速激活的巨噬细胞蛋白质酪氨酸激酶(ptk) [83年- - - - - -85年]。GPI锚表达的原生动物,如疟原虫和锥虫属,能激活细胞因子的分泌,如白介素、肿瘤坏死因子- ,没有合成的巨噬细胞(83年,85年- - - - - -90年]。

通常的激活的toll样受体)微生物蛋白质配体新兵适配器MyD88(骨髓分化主要响应基因88)和触发细胞内信号事件,最终激活的转录因子NF -κB和其核易位。NF -κB反过来引起先天免疫机制等活性氧和氮中间体的生产,趋化因子/细胞因子分泌和细胞分化[91年]。一些证据表明,利什曼虫表达了配体能够刺激tlr信号通路。生巨噬细胞有选择性地调节il - 1 信使rna表达回应l .主要感染,这不是观察巨噬细胞转染时的显性负MyD88或腹膜巨噬细胞来源于MyD88-deficient老鼠感染l .主要(92年]。此外,老鼠缺乏MyD88感染l .主要显示病灶大小的增加相比,他们同窝出生仔畜控制(93年]。这些结果表明,l .主要可以表达对TLR配体激活。因此,l .主要液化石油气激活NF -κB, Th1-type细胞因子的分泌,ROS,没有通过人类或小鼠巨噬细胞TLR2的依赖机制(93年- - - - - -95年]。此外,纯化和刺激干扰素-液化石油气上调TLR2表达式 和肿瘤坏死因子- 由人类TLR2-dependent方式NK细胞(分泌96年]。因此,激活TLR2可能导致宿主抵抗利什曼虫,提出了液化石油气的TLR激活受体激动剂。

除了巨噬细胞和NK细胞,液化石油气已被证明对树突状细胞(dc)起到鼓舞人心的作用。纯化l .墨西哥液化石油气是能够诱导CD86的表达和主要组织相容性复合体II级由DCs (mhc II);此外,l .主要液化石油气刺激的表达CD25、CD31和血管内皮钙粘蛋白通过老鼠的朗格汉斯细胞,尽管伴随着抑制他们的迁徙活动(97年,98年]。重要的是,upregulation DCs的刺激和costimulatory分子发生在回应模式识别受体的激活;因此,这些研究证实的假设利什曼虫液化石油气触发激活这些受体。

由于液化石油气的交互的上下文中通常激活巨噬细胞,这就导致了促炎反应和寄生虫控制,一个重要的但迄今尚未解决的重大问题是如何LPG-TLR交互无法控制寄生虫感染未激活的巨噬细胞。各种途径是已知的负调节TLR信号,并可能减轻TLR激活这些行为之一。第二个问题是液化石油气或相关分子内化进入宿主细胞,这将把他们接触各种内部传感器包括细胞溶质的nod样受体的蛋白质家族。早期研究显示液化石油气贩运到宿主细胞的内部(99年和最近几组提供了证据表明利什曼虫可能获得宿主细胞溶质分子通过一些路线,可能包括一个exosome-like通路(One hundred.,101年]。需要进一步研究来证实这些挑衅的假设和探索的角色在这个过程中液化石油气和相关glycoconjugates。

8。通过使用LPG-Defective突变体液化石油气函数的评估

如上所述,许多研究纯化使用液化石油气,片段,或相关分子,调查他们的角色利什曼虫发病机理和主机响应。然而,液化石油气的准备工作包括污染分子包括蛋白质,除非采取适当的预防措施,并正确使用外源性液化石油气不得模仿液化石油气的生理位置和浓度由感染寄生虫。此外,如上所述,许多液化石油气域共享其他寄生虫分子,提高功能归因于液化石油气的可能性在体外被LPG-related分子可能会实现吗在活的有机体内。

在过去的几年里,液化石油气的突变体的生成利什曼虫提供了强大的工具来识别这些分子的功能(102年- - - - - -105年]。值得注意的是,最近的液化石油气生物合成途径相关基因的识别允许“干净”的液化石油气的生成特定的基因突变株的目标。利什曼虫通常是二倍体尽管最近的研究表明,许多染色体非整倍体,至少是暂时性的(106年]。因此,需要两个或两个以上的连续轮基因替换生成完整的零突变纯合子,在某些情况下可行性交叉仍然是具有挑战性的(107年]。重要的是,突变体的表型选择获救的生物研究互补的具体液化石油气基因到寄生虫(108年- - - - - -110年]。这个规则的著名问题在转染或文化失去毒性利什曼虫偶尔发生在所有物种。到目前为止近20基因影响液化石油气的各个步骤描述了生物合成通过互补的液化石油气突变体或通过各种反向遗传策略。

毒性研究,这个剧目的液化石油气基因使得研究人员专注于关键突变体,干净利落地影响液化石油气或相关分子。第一个遗传评估液化石油气在寄生虫的作用毒性和宿主免疫识别的LPG1基因,恢复LPG-deficient R2D2突变的互补l . donovani(110年]。这个基因编码一个假定的galactofuranosyl转移酶参与生物合成的液化石油气多糖核心,但不是其他galactofuranosyl-containing glycoconjugates的合成取决于其他LPG1-related转移酶(111年]。 1 − 突变体的l .主要或l . donovani不表达液化石油气表面,而其他glycoconjugates仍然是正常的表达(112年,113年),使这些理想的研究由液化石油气独家生物作用介导的。 1 − 突变体是很容易被溶解,补充;对氧化应激敏感,他们甚至无法瞬变抑制phagolysosomal融合后立即入侵(27]。此外,l .主要 1 − 显示一个生存能力受损内巨噬细胞(27,113年)在小鼠感染是高度减毒,由一个极端的延迟病变进展(27,113年]。

有趣的是,液化石油气的普遍性的作用甚至后卫在寄生虫生存利什曼虫基于类似的基因研究已经被质疑l .墨西哥,一个合适的 1 − 行丝毫没有减少传染性测试小鼠巨噬细胞或(112年),尽管它是补充敏感(114年]。尽管这些观察, 1 − l .墨西哥仍然显示出一些改变宿主反应,与一个贫穷的能力刺激老鼠DCs costimulatory分子的表达,和发现 1 − l .墨西哥来华的老鼠表现出较低的激活数字DCs在淋巴结和无法控制寄生虫负担(97年]。因此,液化石油气中起定量或者定性的不同的角色l .墨西哥毒性,尤其是指导免疫应答。类似的对比研究中发现的l .墨西哥 2 − ,下面讨论115年]。在许多潜在的解释,提出了PV的架构是一个因素,因为它是一种“宽敞,multiparasite”室l .墨西哥感染与一个“紧,uniparasitic”室l .主要和l . donovani(114年]。因此,液化石油气的角色似乎不同物种之间定量和定性。

虽然LPG-deficient 1 − 寄生虫显示严重衰减l . donovani和l .主要在后一种物种的研究显示,某些寄生虫生存和继续产生正常的无鞭毛体,在液化石油气的差别,对这些发展。因为其他PG-containing glycoconjugates如分被发现在整个生命周期中,PG的角色通常是半个调查全球使用突变影响动力。的LPG2基因识别的互补l . donovani C3PO,突变体(109年),在一系列开创性的研究显示特科的实验室对高尔基GDP-mannose运输车进行编码(116年- - - - - -118年)的创始成员之一现在已知一个大家庭的核苷糖转运蛋白(119年]。LPG2也是第一个multispecific核苷酸糖转运蛋白被描述,能够携带GDP-D-Arabinopyranose和GDP-Fucose除了GDP-Man [116年]。正如前面提到的,l .主要利用D-Arabinopyranose作为液化石油气侧链糖“限制”,但无论是角色还是glycoconjugates轴承岩藻糖被描述利什曼虫,但低水平的GDP-Fuc promastigotes[已观察到120年]。

2 − 变异寄生虫都缺乏动力,包括液化石油气和分,但合成正常水平的GIPLs和gp6366年]。l .主要和l . donovanI 2 − 突变体未能在沙蝇向量的中肠和生存都无法建立感染巨噬细胞。在动物感染,l .主要寄生虫显示与寄生虫持久性没有病理学,坚持在低水平的生活感染动物的情况让人想起终身感染后治疗利什曼虫实验动物和人类感染(16,66年,114年]。这个平行进一步延长在治疗动物的示范,l .主要 2 − 诱导长期免疫力强毒株的挑战l .主要(121年]。观察淋巴细胞分离l .主要 2 − 老鼠来华的刺激后产生更少的il - 4和il - 10在体外相比,细胞分离l .主要WT-infected老鼠,提供证据的消炎后卫在免疫细胞(122年]。重要的是,类似的出现对细胞因子表达的影响 5 一个 − / 5 B − 双突变体,也缺乏动力,但通过高尔基UDP-Gal转运体基因失活活动(122年,123年]。然而, 5 一个 − / 5 B − 突变体显示了毒性缺陷可比的 1 − 而不是 2 − 突变体(123年]。这表明“持久性没有病理学”的表型 2 − 可能出现突变以外影响gylcoconjugates后卫(123年]。因此,比较在液化石油气/ PG突变体的特征集合提供了一个“基因筛”,允许转让的角色单独液化石油气和动力分配和免疫交互的角色一般寄生虫传染性。这些研究使用 2 − 变异寄生虫提供证据表明,动力,除了液化石油气,扮演了一个重要的角色利什曼虫毒性(122年,123年]。

9。结束语

液化石油气是一个关键分子介导许多重要的必不可少的步骤利什曼虫的毒性,在充满敌意的环境中沙蝇向量中肠,或在哺乳动物宿主。液化石油气合成相关基因的识别允许的生成利什曼虫压力液化石油气的缺陷。这些突变体的使用提供了有价值的线索这glycoconjugate生物学的作用利什曼虫。我们设想,使用这些新的突变体的进一步研究,可能说明先天免疫识别和相关重要问题由原生动物寄生虫宿主细胞激活的。这些信息将大大增加我们的理解利什曼虫发病机理和原生动物寄生虫的识别哺乳动物先天免疫系统。

承认

作者感谢m·米歇尔前行的批判阅读手稿。这项工作是NIH的赠款支持R01 AI031078 (s·m·贝弗利);INCTV / CNPq和格兰特10/50959-4 (d s Zamvoni)。l·h·佛朗哥是收件人的博士后奖学金FAPESP(格兰特2009/50024-8)和d s Zamboni必须占州政府从CNPq研究员。