尿液n端端肽与傅里叶变换红外光谱参数相关性的初步研究

抽象的

n端端肽(NTX)是临床常用的骨吸收标志物。骨重塑也与矿物质成分的变化有关。傅立叶变换红外光谱(FTIR)用于骨材料性能的评估，有报道称一些参数与骨重建有关。这项横断面研究的目的是利用前瞻性收集的腰椎融合术患者的研究数据，调查uNTX水平和FTIR参数之间的关系。取髂骨(IC)和椎体(V)骨标本，分别分析皮质骨(C)和骨小梁骨(T)。最终纳入22例患者，平均年龄60.0岁(35.9-73.3)，男:女9:13。女性uNTX水平显著升高(男性:女性，中位[范围]21.0 [11.0-39.0]:36.0 [15.0-74.0]nM·BCE/mM，）。在女性中，在IC-C中，uNTX与矿物-基质比之间观察到显著的正相关。在男性中，在IC-C、V-T和V-C中，uNTX与胶原交联呈显著负相关(XLR:成熟与未成熟胶原交联的比例)。此外，uNTX与磷酸取代(HPO)呈正相关_4.在IC-C、IC-T和V-C中。年龄调整后，HPO_4.在IC-T和男性中V-Ç显示显著正相关与uNTx水平（IC-T：那R.²= 0.544;v - c: 那R.²= 0.672)。我们在男性中发现了FTIR参数与uNTX之间的关联，但在女性中没有。在男性中，uNTX和FTIR参数之间的相关性可能表明骨破裂(uNTX)和新骨形成(FTIR参数:XLR, HPO)之间有更好的平衡_4.）而不是女人。

1.介绍

骨周转包括骨形成和骨吸收过程[1］.据报道，骨代谢起着骨强度和断裂风险[重要作用2-5.］.目前，利用血液或尿液样品的几种骨质替代标记测定可商购获得。尿n末端腹膜（UNTX）是胶原蛋白衍生骨吸收标记。Untx是临床实践中最常见的标记之一[6.那7.］.在日常练习中利用Untx的优点是它对昼夜营业额而不是其他骨质营业额的变化和食物摄入不太敏感[8.］.高uNTX是骨吸收增加的指标。研究表明，uNTX是绝经后女性骨折风险的重要预测指标，此外还有其他骨吸收标志物[5.］.

骨组织重塑也与组织矿物质成分的变化有关[9.］.傅里叶变换红外光谱（FTIR）是利用光谱仪的技术，其与光学显微镜偶联并允许分子种组合物通过检测到光的反应的差异[10.］.FTIR已被用于调查骨材料特性，这被认为是骨质质量的主要成分之一。骨质质量被定义为不包括骨密度（BMD）的骨强度的决定因素。BMD是骨量的衡量标准，这是骨强度的另一个组成部分。虽然FTIR的骨移植标记和骨质物质评估主要是独立开发的，但这两种措施之间可能有联系协会。以前的研究表明，某些FTIR参数与骨质转换相关[11.那12.］.该试点研究的目的是识别与骨质转换相关的已知骨吸收标记，UNTX和FTIR参数之间的关联，利用预期收集的数据。

2。材料和方法

2.1。道德方面

为本研究获得了制度伦理委员会批准（IRB＃2014-084）。该研究与赫尔辛基二世宣言一致进行。所有参与者都提供了关于本研究和程序的目的的口头和书面信息。书面知情同意书获取了本研究中包含的所有个人参与者。

2.2。患者和样品

我们从术前UNTX和髂嵴和椎体样品中获得的患者的数据获得了数据。利用预期收集的60名患者在单一学术机构进行仪表后腰椎融合手术的60名患者确定患者。考虑到抗腐败药物的种族差异和抗抑制药物的影响，我们只包括白种人患者，该患者没有接受骨质疏松症的药物治疗。利用术前办公室访问当天采取的尿液样品以及尿肌酐和常规术前工作（用于UNTX分析的机器模型）测量尿液。利用自动免疫测定（VITROS ECI，Ortho临床诊断，罗切斯特，NY），在制度化学实验室进行UNTX的测量。

在手术期间，从髂嵴（IC）和椎骨（V）骨骼获得皮质（C）和胫尖（T）骨样品。Iliac crest specimens were taken along with bone graft at the site beneath the posterior superior iliac spine, utilizing a 15 mm custom-made trephine set (Depuy Synthes, Raynham, MA), consisting of trephine guide wire, centering pin, drill, and pusher. A bicortical bone tissue sample was collected by penetrating the inner and outer cortical surfaces of iliac crest with the trephine. The size of the iliac crest bone specimen was determined by the thickness of iliac crest. Vertebral bone specimens were collected utilizing a customized 5 mm trephine (Depuy Synthes, Raynham, MA), consisting of drill and pusher, from the operated vertebral body in the same trajectory before pedicle screw insertion. The entry was usually at the confluence of the lateral border of the superior articular facet and the line of mid-transverse process. The trephine was inserted approximately 1 cm into the trabecular bone of the pedicle. Each sample was fixed with ethanol and embedded in polymethyl methacrylate (PMMA). The embedded sample was sliced at 1-2 μM厚度与Microotome（Leica SM 2500，Leica，德国），然后安装在氟化钡上（BAF₂）红外窗口（光谱，Hopewell Junction，NY，USA）。从相同样品中嵌入不同块中的皮质骨和小梁骨并分别分析。

2.3。FTIR数据采集与处理

FTIR数据来自2μ从PMMA标本中获得的m切片在6.25采集μm²/像素分辨率在红外成像系统上（Perkin-Elmer聚光灯300，Perkin-Elmer Instruments，Waltham，Ma，USA）。从每个标本，一位盲化检查员随机选择五个完整的皮质和小梁骨区域，以便在4厘米的光谱分辨率下扫描^-1如我们以前的研究中所述[11.那12.］.利用图像分析软件(ISYS 5.0 image Analysis software, Malvern Instruments, Columbia, MD, USA)，通过减去PMMA的光谱贡献对图像进行校正。以下FTIR参数，如以前的报告所述[10.那11.那13.-15.[使用ISYS软件计算：矿物对基质比（MIN / MIN），其代表骨矿物质含量（与灰重量相关），由磷酸盐的综合面积计算（916至1180厘米^-1)/酰胺I(1596至1712厘米^-1）峰值;碳酸盐 - 矿物比（C / P）反映羟基磷灰石（HA）晶体中的碳酸酯取代水平，从N2碳酸盐峰的综合面积（852至890cm）的比率计算^-1），并且所述磷酸盐;crystallinity (XST), which is related to mineral crystal size and perfection as determined by X-ray diffraction, is calculated as the 1030/1020 cm^-1峰值强度比;胶原蛋白交联（XLR）网络成熟度（交联比）估计为1660和1690厘米的酰胺I子带的强度比^-1；磷酸取代(HPO_4.），代表替代离子进入羟基磷灰石晶格，特点矿物质，由1128/1096厘米计算^-1峰值强度比1）。


范围	缩写	定义	验证

矿物对矩阵率	最小/垫	磷酸盐面积（916至1180厘米^-1）乐队/area of amide I (1596 to 1712 cm^-1）乐队	骨矿物质含量，相关灰重

碳酸盐对磷酸盐的比例	C / P	碳酸盐面积（852至890厘米^-1）乐队/area of the phosphate (916 to 1180 cm^-1）乐队	碳酸酯的取代在羟基磷灰石（HA）晶体的电平

结晶度	XST.	在1030/1020厘米处的子波段的强度比^-1	如通过X射线衍射确定的矿物晶体大小和完美

胶原蛋白交叉链接	XLR	Intensity ratio of amide I subbands at 1660/1690 cm^-1	胶原蛋白交联网络成熟度，成熟和未成熟的胶原交联的比例

酸性替代	HPO._4.	在1128/1096 cm处的子带强度比^-1	的替换离子成羟基磷灰石晶格，特征较年轻矿物

2.4。其他变量和相关分析

通过性分析和分层分析了UNTX与所有FTIR参数之间的相关性。作为潜在的混淆，年龄，体重指数（BMI），以及通过定量计算断层扫描（QCT）测量的体积骨密度（VBMD）进行了分析。通过将Hounsfield单位（HU）转换为BMD值，通过使用Mindways QCT Pro软件（Mindways Software，Inc.，Austin，TX，USA）来使用幽灵菲尔德（QA）幻象数据来计算QCTOMSFICES（HU）到BMD值来计算。

统计分析进行使用曼 - 惠特尼你测试的连续变量。因为低数量的样本;确定非线性是困难;因此，我们证实线性Pearson相关和Spearman对单变量分析的非参数的相关系数。为FTIR参数类别（最小值/垫，C / P，XLR，HPO_4.和XLT），其显示，在对至少一个统计学显著的相关性，通过线性回归模型年龄调整通过设定各参数FTIR作为响应变量进行。进行所有的统计分析利用r条软件（R为3.1.0 GUI 1.64）。统计显着性设定为AT值<0.05。

结果

3.1。特征

22分析中包含22例白种人患者（9名男性和13名女性，中位数（范围）60.0岁（35.9-73.3）），分析中包含术前骨骼骨形成参数和术前untx。三名女性患者有一个或多个样品，其不适合FTIR测量。因此，我们排除了两种髂嵴皮质骨样品，两个椎骨小梁骨样品和一个椎体皮质骨样品，以及最终分析。两名患者（一名男性和两名女性患者）没有QCT兼容术前CT;因此，在这些情况下无法衡量VBMD。患者患有临床近期骨折或肿瘤，肾病或肝病的历史。

妇女表现出较高水平的UNTX（男性：中位数（范围），21.0（11.0-39.0）Nmol BCE / MMOL·CR;女性：36.0（15.0-74.0）Nmol BCE / MMOL·CR，）。通过性别分层的病人的人口统计和uNTx水平值示于表2．男女患者FTIR参数差异无统计学意义(表)3.）。


因素		整体	男性	女性	价值
N.		22.	9.	13.	价值

年龄	中位数(范围)	60.02 [35.96，73.25]	60.20 (35.96, 71.00)	59.85 [42.13,73.25]	0.556
BMI (Kg / m2)	中位数(范围)	28.79 [20.12,42.45]	31.66 (25.40, 42.45)	26.60 (20.12, 37.79)	0.071
L1.2 vBMD(毫克/立方厘米)	中位数(范围)	118.95 [71.65,186.45]	126.03 [94.30,170.40]	118.95 [71.65,186.45]	0.545
UNTX（NMOL BCE / MMOL·CR）	中位数(范围)	29.50 (11.00, 74.00)	21.00 [11.00,39.00]	36.00 (15.00, 74.00)	0.033


因素		整体	男性	女性	价值
N.		22.	9.	13.	价值

最小/垫	髂小梁	4.27 (4.00, 5.32)	4.24 [4.10，5.32]	4.36 [4.00，4.72]	0.664
	皮质髂骨	4.50 [3.88，6.26]	4.48 [3.88,6.26]	4.60 [4.28，5.42]	0.305
	椎体皮质	4.52 [3.96，5.30]	4.93 [3.96,5.30]	4.34 (4.06, 4.84)	0.112
	椎小梁	4.50 [3.84，5.76]	4.72 (3.86, 5.76)	4.42 [3.84，4.76]	0.064

C / P	髂小梁	0.0082 [0.0055，0.0096]	0.0081 (0.0055, 0.0096)	0.0082 [0.0073,00092]	0.893
	皮质髂骨	0.00835 [0.0074，0.0092]	0.0081 (0.0077, 0.0092)	0.0084 (0.0074, 0.0091)	0.567
	椎小梁	0.0079 [0.0051，0.0100]	0.0080 [0.0051,00089]	0.00785 (0.0068, 0.0100)	0.776
	椎体皮质	0.00855 [0.00530,0.0105]	0.0087 (0.0053, 0.0099)	0.0083 (0.0074, 0.0105)	0.647

XLR	髂小梁	3.92 [3.16,4.64]	3.98 [3.28,4.64]	3.92 (3.16, 4.58)	0.738
	皮质髂骨	4.05 [3.14，4.86]	4.14 [3.40,4.86]	4.00 [3.14，4.38]	0.704
	椎小梁	4.34 [3.24，5.40]	4.26 (3.52, 5.40)	4.36 [3.24,5.12]	0.859
	椎体皮质	4.28 [3.28，5.00]	4.44 [3.30，5.00]	4.24 [3.28,4.62]	0.676

HPO._4.	髂小梁	0.37 (0.34, 0.45)	0.37 (0.34, 0.40)	0.37 (0.34, 0.45)	0.640
	皮质髂骨	0.34 [0.28,0.41]	0.34 [0.28,0.36]	0.34 (0.30, 0.41)	0.819
	椎小梁	0.38 (0.31, 0.47)	0.38 [0.31，0.41]	0.38 [0.33,0.47]	0.702
	椎体皮质	0.35 [0.30，0.40]	0.36 [0.30，0.40]	0.34 [0.33，0.38]	0.941

XST.	髂小梁	1.22 (1.19, 1.24)	1.21 [1.19，1.24]	1.22 (1.19, 1.24)	0.616
	皮质髂骨	1.22 [1.16，1.25]	1.22 [1.19，1.25]	1.24 [1.16，1.25]	0.470
	椎小梁	1.21 [1.14,1.26]	1.19 (1.14, 1.26)	1.22 (1.16, 1.26)	0.422
	椎体皮质	1.22 (1.16, 1.27)	1.20 [1.16，1.25]	1.23 [1.20，1.27]	0.056

３．２．uNTX和FTIR参数之间的相关性

在单因素分析，最小/垫在IC-C表明：骨骼中的妇女非参数Spearman相关分析的意义。没有uNTx水平和其他FTIR参数之间发现显著的相关性。在男性中，uNTx水平证明IC-C，V-C，以及V-C与XLR显著负相关。此外，uNTx水平呈正相关HPO_4.在IC-T，IC-C和V-C（表4.和图1）。


		男性	N = 9			女性	N = 13		价值
		R.	价值	ρ	价值	R.	价值	ρ	价值

年龄		-0.226	0.559	−0.420	0.260	0.027	0.931	0.132	0.667
身体质量指数		-0.219	0.571	-0.277	0.470	-0.116.	0.706	-0.399	0.177
L1.2 vBMD		0.165	0.696	0.265	0.526	0.233	0.490	0.305	0.361

最小/垫	髂小梁	-0.281	0.463	-0.122	0.754	0.511	0.075	0.541	0.056
	皮质髂骨	-0.364	0.335	−0.420	0.260	0.516	0.104	0.671	0.024
	椎小梁	0.480	0.191	0.588	0.096	0.158	0.624	0.221	0.491
	椎体皮质	0.243	0.530.	0.412	0.271	0.183	0.589	0.210	0.536

C / P	髂小梁	0.292	0.446	0.242	0.531	0.211	0.490	0.044	0.886
	皮质髂骨	0.296	0.439	0.123	0.752	0.292	0.384	0.137	0.688
	椎小梁	0.578	0.103	0.655	0.055	0.306	0.334	0.474	0.120
	椎体皮质	0.330	0.386	0.266	0.489	0.008	0.981	-0.069.	0.841

XLR	髂小梁	−0.402	0.283	-0.608	0.083	0.151	0.623	0.229	0.452
	皮质髂骨	−0.672	0.047	−0.790	0.011	0.158	0.642	0.139	0.683
	椎小梁	−0.703	0.035	−0.681	0.044	0.088	0.786	0.214	0.505
	椎体皮质	−0.671	0.048	-0.605	0.084	0.123	0.719.	0.155	0.649

HPO._4.	髂小梁	0.808	0.008	0.790	0.011	-0.347	0.246	-0.251	0.409
	皮质髂骨	0.680	0.044	0.752	0.019	-0.388	0.239	-0.365	0.269
	椎小梁	0.516	0.155	0.454	0.220	-0.024	0.940	-0.102	0.753
	椎体皮质	0.865	0.003	0.790	0.011	-0.021	0.951.	0.105	0.759

XST.	髂小梁	-0.551	0.124	−0.546	0.128	0.334	0.264	0.331	0.270
	皮质髂骨	-0.124	0.750	-0.042	0.915	0.352	0.288	0.337	0.311
	椎小梁	-0.451	0.223	−0.521	0.150	-0.382	0.221	-0.560	0.058
	椎体皮质	-0.357	0.346	−0.412	0.271	0.100	0.771	-0.164	0.630

在所示统计学显著变量胆大．

(一)

（b）

随着年龄调整的多变量分析是为Min / Mat，XLR和HPO进行的_4.．在调整了年龄，HPO后_4.在IC-T和V-T显示显著正关联（IC-T：那R.²= 0.544;v - c: 那R.²= 0.672)。（桌子5.）。


		男性	N = 9	调整R.²	女性	N = 13	调整R.²
		β	-价值	调整R.²	β	-价值	调整R.²

最小/垫	髂小梁	-0.00825	0.580	NA	0.00716	0.063	0.319
	皮质髂骨	-0.01579.	0.481	0.254	0.01024	0.070	0.352
	椎小梁	0.02964	0.169	0.077	0.00278	0.595	NA
	椎体皮质	0.01887	0.218	0.360	0.00300.	0.524	NA

XLR	髂小梁	-0.01686.	0.316	NA	0.00269	0.630	NA
	皮质髂骨	-0.03270	0.069	0.273	0.00307	0.665	NA
	椎小梁	-0.03896.	0.061	0.389	0.00165	0.858	NA
	椎体皮质	-0.03979.	0.080	0.280	0.00250	0.738	NA

HPO._4.	髂小梁	0.00150.	0.018	0.544	−0.00058	0.268	NA
	皮质髂骨	0.00173	0.073	0.401	−0.00064	0.255	NA
	椎小梁	0.00139	0.220	0.043	-0.00005	0.943	NA
	椎体皮质	0.00279	0.007	0.672	-0.00004	0.903	NA

NA：不适用（调整R. ²值低于空值）。

4.讨论

我们的研究结果证明了FTIR参数和uNTx水平之间的关联性的差异。在单因素分析，uNTx水平曾与XLR负相关，并与HPO正相关_4.在男人。在女性中观察到Min / Mat和Untx之间的显着正非线性相关性。由于大多数FTIR参数与年龄相关[9.那16.[我们通过年龄调整进行多元分析。调整年龄时，只有HPO_4.在男性髂骨小梁骨和椎体皮质骨中显示显著的正相关。

以前的研究表明，高酸式磷酸酯取代的位置指示的新骨形成区域[17.那18.］.另据报道，患者的组织形态计量学定义的高转换型骨质疏松，虽然没有统计显著，表现出较高的HPO_4.含量比正常和低周转骨质疏松症患者[19.］.在本研究中，有一个显著负XLR和uNTx水平之间在单变量分析中以及在多变量分析一不显着的趋势相关。XLR是成熟到未成熟的胶原交联的比率。在年龄调整的患者群中，高XLR反映了与更大的胶原的成熟，其已经用骨折风险相关联的老化骨组织材料[13.］.低XLR表明新骨形成，类似于高HPO_4.．

骨形成和骨吸收之间的平衡是骨强度的主要决定因素。当骨吸收的速度超过骨形成的速度时，就会发生骨质疏松症，导致骨密度下降，骨骼结构和强度恶化。20.］.在骨吸收与骨形成平衡的等效状态下，骨吸收标志物(uNTX)与骨形成相关FTIR参数(HPO)呈正相关_4.和XLR）被观察到。然而，这种相关性仅在男性中看到。在他们关于男性骨质疏松症的报告中，Szulc等人。证明，高骨质营业额对男性的骨密度较小，而不是骨质疏松骨折的骨矿物密度效果较小，与女性相比，骨质疏松骨折的危险因素[21.]，而有大量的证据显示，骨转换指标可以在绝经后预测骨质疏松性骨折[22.]和周末妇女[23.那24.］.最近的研究结果表明，骨吸收与骨形成之间的平衡在围绝经期和绝经后妇女有相当比例被打乱。Shieh等。通过估计骨吸收（uNTx水平）和形成（骨钙蛋白）的标记之间的关系创建了“骨平衡指数（BBI）”，并表明一个BBI减少（负骨平衡）中的溶液显著具有更快的BMD下降有关[23.］.此外，gossip等人证明，女性绝经后骨丢失与骨转换增加和负骨平衡有关[25.］.与女性不同，目前还没有关于男性骨骼平衡问题的研究。然而，这种骨转换标记对男性骨折风险的较小影响可以部分地用我们的研究结果来解释，这表明男性患者的骨形成相对平衡。

其他FTIR参数，如Min/Mat、C/P和XLR，随着骨组织的老化或成熟而增加[9.］.在这些参数中，我们的研究结果表明，只有最小/垫在髂嵴与uNTx水平妇女在单因素分析显著正相关。增加的最小/垫是成熟的或旧骨组织[标记9.］.证明的高骨周转患者最小/垫比正常人低以前的报告〔26.]和经历治疗阿仑膦酸盐，这使得uNTx水平低的患者，具有较高的最小/垫值[27.］.根据这些结果，uNTX应该与Min/Mat呈负相关，但我们的单变量分析显示了相反的结果。我们相信这些不一致的结果可以用年龄的影响来解释。一般来说，随着年龄的增长，绝经前后妇女的骨吸收指标增加。事实上，在我们的年龄调整的多变量分析中，Min/Mat和uNTX之间没有观察到显著的关联。

以前的大多数人类研究仅利用髂嵴骨样，仅用于FTIR测量，并且没有关于椎骨骨的已知研究。在这项研究中，我们从两种不同的骨骼部位进行了活检骨组织：髂嵴和椎骨。有报道皮质和小梁骨之间的骨材料特性区域差异[13.那15.]，以及在相同的骨（股骨颈）的不同部分[15.］.相较于以前的研究，但是，我们的研究结果显示，骨车厢（皮质或骨小梁）uNTx水平和各FTIR参数为两个骨网站（髂嵴椎或）之间类似的趋势，以及。目前还不清楚该地区是最好的，以评估整体骨骼健康和骨折的风险。来自特定站点的值可能反映在同一网站更好的骨折风险;然而，还需要进一步的研究来阐明作用和区域和解剖学差异的临床意义。

尽管本研究的前瞻性设计，我们的研究有几个限制，主要是由于其探索性的自然。第一个问题是该试点研究的小样本规模;因此，不能得出结论：由于低统计功率，不显着变量和untx之间不存在任何相关性。对控制骨骼健康的潜在混淆来说，小样本量也挑战。其次，本研究分析了在日常实践中测量的FTIR参数和骨吸收标记（UNTX）之间的关联，并且不包括标准骨形成标记物（标准骨形成标记物（血清果实型I N末端肽（PINP））。第三，虽然UNTX对昼夜周转制造商的昼夜变化和食物摄入量不太敏感，但在日常实践中广泛应用于临床研究中的国际骨质疏松基金会和国际临床化学联合会的官方建议并非如此UNTX，但血清C-末端腹膜腹膜肽（CTX）代替。使用CTX作为参考标记的建议用于促进不同研究结果的比较[28.］.因此，在比较与他人的研究结果相比，应注意。此外，尽管提供了标准活组织检查指令在操作外科医生中，但每个活组织检查样品受到手动提取技术的差异，这可能不会导致来自完全相同的样本。最后，包括用于分析的样品来自涉及仪表后腰椎融合手术的白种人患者;因此，我们的结果可能不允许其他患者群体。为了克服这些限制，我们目前正在进行具有更大样本大小和精致方法的前瞻性研究。

5.结论

本研究证明了常用的骨质周转标记UNTX和骨材料特性之间的关联。它还表明，先前观察到关于骨骼健康的性差异可能是由于骨分解与新骨形成之间平衡的差异引起的。这些调查结果可能有助于指导未来的研究，以澄清观察到骨质疏松症性差异的潜在机制。

数据可用性

用来支持这项研究的结果的临床和实验数据没有提供，因为医院的特殊手术中的数据保护政策。关于数据和条件访问进一步的信息的服务或合理请求相应的作者。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

笔者想感谢阿黛尔L. Boskey，在2017年五月，死者，对她的研究设计和方法与柳德米拉Spevak，柳德米拉Lukashova，生活报Benlarbi和伊琳娜Shuleshko的骨骼标本的制备和分析的贡献。本研究没有收到公众，商业或非营业部门的资金机构的任何特定补助金。

补充材料

应列入观察性研究报告的项目频闪语句的清单。（补充材料）

参考文献

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骨质疏松症杂志

抽象的