分子机制和潜在的阻止HPV-Induced病变发展的目标

文摘

持续感染高危人乳头状瘤病毒的病原体与宫颈癌(CC)开发的发展。然而,环境、社会、流行病学、基因、宿主因素可能有共同影响疾病进展的风险。宫颈病变引起的HPV感染可以移除自然宿主的免疫反应,只有一小部分可能进展癌症;因此,免疫反应的控制是至关重要的前体病变和CC。我们现在回顾最近的研究在分子机制,允许HPV-infected细胞逃避免疫监视和潜在目标分子疗法抑制肿瘤的免疫逃逸。

1。介绍

致癌类型的人乳头瘤病毒(HPV)感染是宫颈癌的主要病因学的因素(CC)和它的前身瘤。CC可以是一个模型系统研究细胞之间的相互作用改变了一个致癌剂和免疫系统,在病情恶化的鳞状上皮内病变(银)1]。

大多数女性自发清楚HPV感染宿主的免疫反应,但持久性HPV感染的建议与发展有关的银(2]。事实,只有一小部分的HPV-infected个人最终会罹患癌症的子宫颈和原发性感染和癌症之间漫长的潜伏期出现表明额外的因素参与发展。其他因素如遗传易感性或改变免疫反应的HPV-associated病变的发生率增加。很大多数SILs和癌症发展的特定区域内子宫颈,转换区,这意味着其他外生或内生因素具体解剖环境可能有利于硅和癌症发展(3]。

人类许多肿瘤已确定,他们中的大多数在生育年龄增长。体细胞突变允许一些抗原肿瘤逃避免疫应答,种植成功,坚持我们的生物尽管功能足够的免疫系统。肿瘤免疫学的相关传染性病原体的免疫反应对外部病原体,和低水平的传染性病原体与T-cell-mediated免疫力可以共存;因此,免疫系统无法消除所有感染细胞(4]。

在本文中,我们审查的机制,允许CC细胞逃避免疫监视和分子治疗抑制肿瘤的免疫逃逸。肿瘤免疫逃逸是指身体最大化免疫耐受的机制,通过生产可溶性免疫抑制因子(白介素(IL) -10年,改变增长factor-beta1 (TGF -β1),肿瘤浸润细胞如巨噬细胞和粒细胞),抑制细胞的招募的适应性和先天免疫系统。

2。宫颈癌的分子机制

2.1。在宫颈癌细胞免疫反应

肿瘤免疫在CC是由辅助T细胞激活1型(Th1)细胞因子和抑制Th2细胞因子。一些细胞因子已被证明有助于的起始或抑制细胞免疫反应,如il - 4、il - 12、il - 10和/或TGF -β1,由各种类型的细胞,包括巨噬细胞、树突细胞和角化细胞5]。

作为一种方法来理解所涉及的因素的生成和维护一个有效的抗肿瘤反应在CC,几个研究小组调查了当地表达谱Th1、Th2, Th3细胞因子在患有乳腺癌CC活检。数据显示,超过80%的低水平的CD4 mRNA表达的肿瘤,其中所有表达CD8 mRNA水平较高。大多数肿瘤表达il - 4和il - 10信使核糖核酸(mrna),最重要的是,他们都表达了TGF -β1和干扰素γ(IFN -γ)mRNA。没有一个研究肿瘤表达il - 12、il - 6、肿瘤坏死因子(TNF) mRNA [5- - - - - -15]。

有更多的肿瘤浸润T淋巴细胞(直到)比上皮间质,在活组织检查女性的银(包括癌原位和正常区域),在疾病的晚期,盛行CD8 + T细胞(7]。与其他报道一致(8),发现CD8 + T细胞是主要的,而CD4 + T细胞,与CC女性。然而,这背后的机制是什么分布以及背后的CD8 + T细胞无法消除肿瘤在CC尚不清楚7]。

免疫组织化学分析确定只在肿瘤细胞和koilocytic细胞il - 10,但不是在肿瘤浸润淋巴细胞,这表明IL-10-producing细胞转化的人乳头状瘤病毒。发现il - 10的疣状之间的相关性蛋白质和il - 10的水平mRNA表达和上层清液从HPV-transformed包含il - 10和TGF -细胞系β1。这些发现显示主要的免疫抑制细胞因子的表达,这有助于表达下调肿瘤特异性免疫反应在肿瘤微环境6,10]。此外,使用一个实验性小鼠模型,它已经表明,HPV16肿瘤不仅渗透了大量M2-like巨噬细胞(TAM),但有一个扩张的髓细胞在脾脏和T / B淋巴细胞比率改变周围淋巴结的肿瘤轴承老鼠,表明肿瘤发起的系统性影响。它已经表明,TAM在脾脏和骨髓人口HPV16肿瘤的老鼠对肿瘤的生长至关重要通过刺激特定的调节性T细胞,部分依赖于il - 10表达机制的TAM (16,17]。此外,在C3肿瘤小鼠,Gr-1(+)细胞完全阻止t细胞反应肽由我类主要组织相容性复合体(MHC类我)在体外和在活的有机体内。阻止我的具体类MHC分子表面Gr-1(+)细胞完全废除了观察这些细胞的影响。因此,不成熟的髓细胞专门抑制CD8-mediated Ag-specific t细胞反应,但不是CD4-mediated t细胞反应(18]。这代表一个细胞免疫反应抑制机制,作为一个潜在的治疗选择。

先前的研究已经表明,降低T细胞功能可以与CD3改变有关ζ蛋白表达(8]。因此,CD3ζmRNA表达的T细胞已经检查作为一个指示器可能CC患者T细胞功能下降。CC进展CD3较低有关ζ信使rna,直到更低。研究,以确定CD3下降ζmRNA表达与低t细胞增殖在CC。正如预期的那样,有显著相关性低t细胞增殖和CD3下降ζ由anti-CD3刺激T细胞信使rna表达。因此,降低t细胞功能似乎与CC相关进展,这是符合CC患者的t细胞增殖下降(7]。

建立的协会与水平的CD3细胞因子ζ表达,我们评估了一系列细胞因子和CD3之间的关系ζ表达式由PBL和PBL与胡麻。正如预期的那样,有显著积极的CD3之间的关联ζ/和CD3 - 2ζ/干扰素-γ信使rna表达。此外,有一个逆il - 10 / CD3协会ζ信使rna表达所学。这些结果表明,最优CD3的表情ζ与和干扰素- - 2的表达吗γ(7]。此外,它已被证明在活的有机体内抑制CD3ζ链CIN患者可以循环因素的结果15]。我们认为,这是由il - 10和TGF -循环因素β1,减少CD3ζ表达式[7]。

2.2。在宫颈癌肿瘤免疫逃避

持续感染是一个先决条件,但可能还不够进步CC。HPV感染“隐形”和免疫逃避机制使坚持(19]。几个条件需要之间建立HPV感染:病毒生命周期发生在上皮细胞内,没有病毒血症,没有细胞死亡,也没有炎症,和人乳头状瘤病毒引起的局部免疫抑制蛋白。这种免疫抑制状态的特点是镇压TLR9识别信号通路的E6 / E7,影响干扰素-γ表达式E6 / E7,影响interferon-dependent E6 / E7信号通路,诱导TGF -β1表达E6 / E7,诱导il - 10表达的E2蛋白,朗格汉斯细胞的迁移和减少(减少上皮型E6) (20.- - - - - -22]。有人建议,优化免疫治疗策略,修正immune-activating信号,消除抑制因素,和新开发的逃税immunoresistant肿瘤表型需要同时考虑(23]。

3所示。为阻止HPV-Induced病变发展潜在目标

3.1。人乳头状瘤病毒E2蛋白作为一个潜在的治疗目标

乳头瘤病毒E2蛋白是调节蛋白在植物病毒周期中扮演至关重要的角色(24]。在HPV-infected细胞,绑定LCR被认为HPV基因表达的抑制,和E2有助于控制细胞增殖的调节E6 / E7的表达。然而,在颈癌,HPV基因组往往成为整合到宿主基因组中,导致损失的E2表达式(25]。这将导致增加E6 / E7的水平,因此,增加细胞增殖,据推测,tumourigenesis增加。此外,人乳头状瘤病毒E2蛋白具有抗增殖作用时,人乳头状瘤病毒E2基因重新实验为HPV-transformed细胞(26- - - - - -29日]。异位表达的E2 HPV 16, 18岁,和牛乳头瘤病毒1型诱导细胞周期阻滞,增加细胞衰老,强烈抑制细胞增殖和细胞凋亡增加26,30.- - - - - -32]。G1增长的感应逮捕18人乳头状瘤病毒E2蛋白的海拉细胞已经与E6 / E7致癌基因镇压,导致p53的稳定29日]。此外,细胞凋亡的诱导人乳头状瘤病毒E2所示许多HPV-negative癌细胞系,如C33(宫颈癌),MCF7(乳腺癌),Saos-2(骨肉瘤)。此外,E2-mediated凋亡并不特定于转化细胞作为主要也发生在上皮细胞(31日,33,34]。

这些结果表明,E2的proapoptotic活动独立于其他病毒功能,,更确切的说是E6 / E7病毒致癌基因的转录镇压。这个活动表现为一个自治功能的E2蛋白可以直接修改细胞生理学。所以人乳头状瘤病毒E2将是一个潜在的治疗人数压制E6 / E7致癌基因,诱导细胞凋亡抑制细胞增殖和细胞死亡的宫颈细胞。

除了proapoptotic活动,hpv16 E2蛋白具有抗肿瘤效应在裸小鼠移植肿瘤生成的接种人类HPV-transformed细胞系(35,36]。免疫的动物包含乳头瘤病毒的重组痘苗病毒E2蛋白促进肿瘤回归和减少新乳头状瘤形成的数量(37]。另一方面,政府的HPV16 E2重组腺病毒在免疫活性的抗肿瘤效应实验肿瘤小鼠接种BMK-16 / myc(小鼠与HPV16细胞系转化),表明HPV16 E2(抗肿瘤的影响38]。这些结果强调了临床相关的治疗目标来源于人乳头状瘤病毒E2蛋白的可能使用HPV-associated癌症的预防和治疗。

3.2。Cytokine-Based在宫颈癌治疗处于免疫抑制状态

研究肿瘤免疫条件宽松的回归是一个广泛的战略的一个组成部分,旨在确定更有效的治疗策略。肿瘤微环境中产生的细胞因子在癌症发病机制有重要的作用。为应对病毒感染而释放的细胞因子;炎症和免疫功能,抑制肿瘤的发展和进步。另外,癌细胞可以应对host-derived细胞因子,促进经济增长,减弱细胞凋亡和促进入侵和转移。更详细的了解细胞因子肿瘤细胞相互作用提供了新的机会改善癌症免疫疗法(39]。

在宫颈癌组织中HPV感染、抗炎和免疫抑制细胞因子表达在宫颈微环境,确定人乳头状瘤病毒和肿瘤进展的持久性颠覆细胞免疫监视机制的转变是一个次要的影响诱导肿瘤细胞,也可能是由于病毒感染本身的持久性(12,40]。某些细胞因子(il - 4、il - 10和TGF -β)高度表示局部活检患者癌变前的病变和CC,并有可能诱发局部免疫抑制状态。特别是,il - 10肿瘤细胞中高度表达,其表达成正比患有乳腺癌CC的发展,提出一个重要的角色的人乳头状瘤病毒蛋白质在il - 10的表达6,11]。il - 10的表达升高可能使病毒持续性,宫颈上皮细胞的变换,因此癌症的发展。这些发现可能可能指向的潜在有用性细胞因子分析确定预后或缺乏免疫刺激可能克服通过增强肿瘤抗原T细胞的表示和传递免疫刺激性细胞因子(41]。

修改与癌症的免疫反应,使用特定的细胞因子,可能对癌症有效,如CC (41]。细胞因子检测的几个实验肿瘤模型,和白介素- 2似乎有最强的抗肿瘤活性42]。2是一个强有力的刺激增殖和细胞溶解的活动,诱发Th1-type通过诱导免疫反应的Th1细胞成熟未提交的t细胞的数量。白介素是干扰素诱导物——走强γ从自然杀伤(NK)细胞。此外,白介素能够抑制血管生成通过IFN-inducible protein-10 [43]。几项研究已经报道,蛋白质,il - 12在诱导抗病毒和抗肿瘤效果有至关重要的作用在活的有机体内。直接管理通过基因疗法cDNA表达il - 12、il - 12蛋白可以影响肿瘤进展和转移动物模型(44- - - - - -46]。尤其是在CC,腺病毒表达的直接瘤内注射白介素(AdIL-12)导致显著抑制肿瘤生长的CC动物模型系统。注入AdIL-12与E7抗原肿瘤站点或站点的距离,随着AdIL-12,进一步增强抗肿瘤效果显著,超过AdIL-12独自或E7蛋白注入(47]。il - 12的抗肿瘤效果增强干扰素-γ水平和诱导抗原CD8 + t细胞的反应。此外,il - 12基因治疗已通过病毒的基因疗法(裸DNA),使用病毒基因治疗(48)使用腺病毒(47),体外基因治疗(49),并结合E6 / E7致癌基因(48- - - - - -50),以及基因等免疫调节细胞免疫反应的分子B7 (49]。在所有情况下都观察抑制肿瘤的生长。il - 12能抑制实验性转移形成和被认为是一个好的候选基因疗法对CC (47]。此外,白介素对CC基因疗法被用于与其他细胞因子如gm - csf - 2,导致增加的保护作用对肿瘤的生长51]。

CC,此外,对肿瘤进展等免疫抑制细胞因子il - 10,之前一直建议(6,11]。il - 10是一种多效th2型细胞因子产生肿瘤部位和增加血清不同癌症类型的患者(52]。il - 10已被证明会阻碍免疫功能,例如t淋巴球增生,细胞因子Th1-type生产、抗原表达,lymphokine-activated杀手细胞细胞毒性(10,53]。这个细胞因子的主要行为之一是其抑制促炎细胞因子的生产能力,如肿瘤坏死因子-α、il - 1和il - 12,由巨噬细胞合成细菌组件,如脂多糖(LPS) [14]。这个活动会导致降低干扰素-γ生产由巨噬细胞和Th1淋巴细胞和抑制细胞介导免疫反应,而与此同时增强体液免疫(50,54]。此外,il - 10强烈降低抗原t细胞增殖抑制单核细胞的抗原递呈能力的下调表达的主要组织相容性复合体II级(mhc II) [55]。il - 10具有多个积极监管活动:这是一个成熟和不成熟的T细胞生长因子,它能增强的生长和分化CD28 +细胞毒性T淋巴细胞(ctl),和它在休息B细胞诱导表达mhc ii,维持他们的生存能力在体外(56- - - - - -58]。

自从il - 10的免疫抑制和抗炎特性是由某些癌症,它被假定生产可能导致肿瘤细胞逃避免疫监视(11];然而,获得的结果在活的有机体内模型是有争议的。

肿瘤生长的增加il - 10可能由至少三个不同的同步机制:通过自分泌机制直接刺激细胞增殖,诱导血管生成,抑制当地的免疫系统。

尤其是在CC,免疫抑制il - 10可能提出的主要机制促进肿瘤生长在人类肿瘤和小鼠模型(11,59]。它已经表明,il - 10可以在培养细胞自分泌生长因子60]。一项研究报告的影响il - 10在小鼠黑色素瘤肿瘤生长模型和细胞增殖,诱导肿瘤细胞通过自分泌刺激或通过免疫系统的抑郁。确认增强肿瘤生长被分泌il - 10对,最高IL-10-producer细胞的肿瘤生长(B16-10)在小鼠治疗探索一个IL-10-neutralizing抗体。在这些老鼠,肿瘤增长慢于控制老鼠和以类似的方式表现nontransfected诱导的肿瘤细胞,证实由转染细胞分泌il - 10在melanoma-B16模型实际上是促进肿瘤生长。影响il - 10是预防诱发的小鼠中和anti-IL-10单克隆抗体治疗。在几个在体外模型中,il - 10可能抑制不同的免疫机制参与抗肿瘤反应。然而,在小鼠模型中,il - 10在抗肿瘤免疫反应的影响是有争议的。在某些模型中,il - 10抑制tumoral增长通过刺激免疫系统,主要的ctl和NK细胞。在其他模型,通过局部免疫抑制il - 10促进tumoral增长,抑制APC功能,ctl, Th1反应。这种矛盾的原因可能是IL-10-mediated结果由于浓度的影响。CC肿瘤模型中il - 10抑制免疫反应,提高肿瘤生长,il - 10的生产是低得多(61年]。提到很重要的抑制il - 10生产T细胞或肿瘤细胞,使用低剂量环磷酰胺(62年),anti-IL-10 / IL-10R-blocking抗体(63年,64年),或anti-IL-10反义寡核苷酸(65年),提高癌症特异性免疫反应在某些临床肿瘤模型,导致作者提倡IL-10-neutralizing代理作为免疫佐剂的使用在抗癌疫苗的设计53]。

3.3。小分子核糖核酸和宫颈癌

了解RNA干扰(RNAi)机制大大进步,现在我们知道小分子核糖核酸是一个新的家庭的小内源性RNA不同序列,有独立组织和有时限的表达模式,进化是守恒的,涉及转录后的监管机制sequence-specific基因的表达的沉默66年- - - - - -68年]。我们知道大多数真核生物有许多基因转录小RNA称为微RNA, RNAi的自然效应的分子机制在真核细胞(69年]。小分子核糖核酸诱导的影响在mRNA水平,通过逮捕翻译或诱导目标mRNA的乳沟。具体的水平微rna和信使rna是互补的定义过程将进行。微rna的核苷酸和mRNA的途径是完全互补引发解理的成绩单,而逮捕几个未配对碱基之间不匹配产生的翻译(69年]。因此,对于人类,基因表达的相关性由RNAi沉默会更好理解当我们知道这个过程的分子组件和监管机制,在正常生理条件下,以及在开发的病态基因表达中断,如在致癌过程。许多已经努力设计新药和发展基因疗法治疗CC (41]。另外,它已经证明了RNAi机制压制病毒致癌基因的表达在转录后的级别,由几个数量级,比另一个更有效的治疗方法70年,71年]。因此,了解基因表达沉默的RNAi分子事件,和他们的应用程序在CC的发展过程中,一个真正的和有效的基因治疗对肿瘤的发展策略。

3.4。siRNAs对人乳头状瘤病毒E6、E7致癌基因,作为潜在的基因治疗宫颈癌

RNAi可能沉默基因的表达,为tumoral抗原或病毒致癌基因编码,为了抑制特定的癌细胞扩散。因此,基因沉默的RNAi是一个潜在的机制来灭活外国DNA序列和一个成功的策略在CC沉默人乳头状瘤病毒致癌基因的表达。结果报告的几组在这种研究总结在表1。

第一个研究进行了合成核为了诱导HPV16 E6、E7致癌基因表达的沉默是2002年由江和米尔纳(72年]。在这项研究中,作者展示了生物效应的siRNAs宫颈癌的人类细胞。siRNAs导致mRNA乳沟和管理的具体沉默HPV16 E6、E7致癌基因表达。除此之外,E6沉默诱导基因p53的表达,抑制基因的transactivation p21-CIP1 / WAF1 cyclin-kinase,和减少细胞增殖,而沉默E7诱导细胞死亡的凋亡。因此,这组报告的研究结果证明,第一次,人乳头状瘤病毒E6、E7致癌基因的表达可能在人类特别沉默siRNAs tumoral宫颈细胞改变了人乳头状瘤病毒。

3.5。沉默的人乳头状瘤病毒E6、E7 Bicistron siRNAs

注意力都集中在一个方面的使用siRNAs人乳头状瘤病毒E6 / E7致癌基因,这是他们能够沉默人乳头状瘤病毒E6 E7 bicistron。合成核的影响对SiHa HPV16 E6癌基因细胞(HPV16 +)据报道和E6、E7致癌基因的沉默已经观察到(73年]。此外,观察了细胞增殖的抑制作用,p53蛋白表达,p21-CIP1 / WAF1基因的诱导,识别的细胞周期阻滞mediator-the hypophosphorylated形式的复审委员会associates,任E2F转录因子的失活。此外,当SiHa细胞接种免疫缺陷(SCID)小鼠和对待siRNAs E6癌基因,降低癌细胞的能力,诱导肿瘤形成的动物被发现。因此,发现这组报道表明siRNAs为HPV16 E6癌基因E6 / E7 bicistron产生影响在体外以及在活的有机体内。另一组报道使用合成siRNAs HPV18 E6癌基因(74年]。在这项研究中,CaSki诱导细胞凋亡的细胞(HPV16 +)、p53和p21-CIP1 / WAF1表达的增加,和复审委员会的hypophosphorylated对碘氧基苯甲醚的表达。这一发现是在这项研究中值得注意的是,siRNAs HPV18 E6并不影响HPV18 E7表达式。最初,这一观点似乎矛盾是什么报道江泽民et al .,谁证明siRNAs E6癌基因影响E6、E7致癌基因(72年]。然而,这些数据并不完全矛盾的,因为他们可以用siRNA nucleotidic序列的设计来解释。当我们做了更深入的分析研究,我们发现siRNAs的设计针对不同的E6癌基因序列。这表明一个消声效果依赖于位置之间的基地siRNAs互补,信使rna。因此,沉默的人乳头状瘤病毒E6 E7 bicistronic成绩单依赖于核的设计对人乳头状瘤病毒E6、E7致癌基因序列。此外,当分析的影响HPV18 E6 E7 bicistron沉默,这是看到E7 siRNAs特定管理导致E6 / E7致癌基因的沉默,而siRNAs仅供E6抑制E6 E7表达式表达但没有影响(75年]。在分析小干扰rna序列E7的设计,我们观察到基地的互补性与相应的信使rna发生在一个位置影响的表达式e6 E7 bicistron;然而,siRNAs E6是互补的信使rna序列的沉默,并不影响E6 e7 bicistronic成绩单。这证据支持这一事实沉默的人乳头状瘤病毒E6 E7 bicistron表达式依赖小干扰rna序列的设计,表明人乳头状瘤病毒E6 / E7致癌基因的可变剪接先于siRNAs的沉默。此外,同样的研究分析siRNAs E6 / E7的功能,证明了感应p53的表达p16, p21, p27、复审委员会的hypophosphorylated对碘氧基苯甲醚,细胞周期蛋白基因的沉默,和人类癌细胞凋亡的诱导。这证据支持病毒癌基因蛋白可以有凋亡对p53蛋白功能性质的影响,当这些致癌基因沉默与siRNAs p53复苏细胞周期控制功能和细胞凋亡76年]。因此,E6癌蛋白可能会对其他组件的一个重要影响细胞凋亡调控的机械。高危人乳头状瘤病毒E6癌基因蛋白诱导某些proapoptotic蛋白质如p53的蛋白水解失活(77年),贝克(78年],FADD [79年],procaspase-8 [80年),或原癌基因81年,82年]。在人类角质细胞永生化E6,低水平的细胞凋亡而non-immortalized CD95之后控制细胞观察(Fas)受体激动剂治疗(79年]。有趣的是,除了p53、p21蛋白bcl - 2和翻转凋亡蛋白的水平降低。变幻虫的抑制增加了表达细胞CD95-mediated E6细胞凋亡的敏感性。此外,几项研究已经检查的敏感性细胞表达E6 TNF。hpv16 E6显示绑定到c端端肿瘤坏死因子受体1 (TNF R1)和保护细胞免受TNF-induced细胞凋亡在小鼠成纤维细胞和人类组织细胞、单核细胞和骨肉瘤细胞(83年,84年]。E6绑定TNF R1干扰Fas通路。此外,使用诱导E6表达系统表明,这种保护是剂量依赖性,水平较高的E6导致更多的保护。尽管E6抑制激活半胱天冬酶3和半胱天冬酶8,它不影响通过线粒体途径凋亡信号。哺乳动物两个杂交证明E6直接绑定到死亡效应器Fas-associated域域(FADD)和保护细胞免受Fas-induced细胞凋亡。此外,绑定FADD的E6导致退化,导致细胞FADD E6表示的数量成正比。这些结果支持模型E6-mediated FADD防止退化凋亡信号通过Fas的传播途径(85年]。

3.6。人乳头状瘤病毒E6、E7 Chemotherapeutical代理和siRNAs

尽管我们知道不同chemotherapeutical药物的影响在人类tumoral宫颈细胞p53蛋白的表达,我们不知道如果有一个协会之间的激活基因p53,药物的细胞毒性效应,与siRNAs和人乳头状瘤病毒致癌基因的沉默。因此,不同群体在海拉细胞p53蛋白的表达分析(HPV18 +)的政府siRNAs HPV18 E6癌基因,结合治疗卡铂、顺铂、阿霉素、依托泊苷、吉西他滨,mitomicine,米托蒽醌,铂,紫杉醇,topotecan [76年]。在这项研究中,HPV18 E6 / E7致癌基因沉默的观察,以及增加p53蛋白表达和细胞毒性的变化依赖于每个chemotherapeutical化合物的性质。同时,另一组展示,使用海拉细胞,政府的具体siRNAs HPV18 E6生成在慢病毒,结合顺铂,药物最常用的治疗先进CC,产生HPV18 E6、E7致癌基因的沉默,增加p53表达与癌细胞的细胞衰老死亡(86年]。这证据显示,人类乳头瘤病毒E6 / E7致癌基因的沉默siRNAs可以增加细胞的敏感性药物的细胞毒性效应,联合治疗可能有协同效应在减少抗chemotherapeutical药物,治疗这是一个优势。

3.7。人乳头状瘤病毒E6 / E7 siRNAs运输分子

的评价siRNAs的生物效应,在体外以及体内,管理协议合成siRNAs发达,人乳头状瘤病毒E6 / E7致癌基因,这些分子在哪里加上脂质体作为交通工具87年]。在这些研究中,它已被证明在CaSki (HPV16 +)细胞,当siRNAs HPV16 E6 / E7的管理、两个致癌基因的沉默都是诱导和癌症细胞死亡的凋亡。与此相同的系统,通过小鼠肿瘤模型的发展与CaSki细胞,E6的siRNAs已被评估的影响和病毒致癌基因的沉默已经确定,以及诱导肿瘤细胞的凋亡和抑制tumoral质量的增长在活的有机体内(87年]。尽管这些发现意义重大,当使用合成siRNAs由脂质转染哺乳动物细胞,一个潜在的问题,似乎是siRNAs乳沟的内源性细胞内切酶的作用。另一种设计保护从乳沟siRNAs siRNAs的合成化学修改;然而,这可能会引起不良的间接影响。siRNAs系统性管理的另一个问题是,我们没有对靶器官剂量依赖效应。因此,为了克服这些方法论的不便,据报道,具体siRNAs人乳头状瘤病毒致癌基因可能在脂质体建立系统管理中包含biogels [88年]。胶粘剂biogels和脂质体包含HPV16 siRNAs E7致癌基因导致了E7的具体沉默和癌变细胞的诱导细胞凋亡体外。此外,使用atelocollagen作为车辆管理siRNAs HPV18 E6、E7在体外以及体内,也被报道(89年]。在这项研究中,它已被观察到,siRNAs沉默E6 / E7致癌基因表达,抑制细胞增殖,诱导复审委员会,hypophosphorylated对碘氧基苯甲醚的表达和诱导癌细胞的细胞衰老死亡。在这个系统中,也证明了政府的siRNAs HPV18 E6 / E7, atelocollagen,抑制肿瘤的生长质量在小鼠tumoral模型(89年]。尽管合成siRNAs沉默效果是明显的,这些分子的一半生活在他们管理相对较短,即使他们是附加到运输分子;这限制了他们的应用程序在临床前或临床试验。除此之外,真正的应用siRNAs高危人乳头状瘤病毒致癌基因在临床研究阶段,需要一个更好的理解的发展高度具体siRNAs和更高的效率在活的有机体内解放系统。从这个意义上说,协议已经开发一代慢病毒的分子自由向量为特定siRNAs高危人乳头状瘤病毒E6、E7致癌基因,以及他们在人类CC细胞稳定转染和转导。的生物效应与siRNAs沉默,在体外以及在活的有机体内正在评估模型,(90年]。

3.8。转录组的监管由siRNAs人乳头状瘤病毒E6 / E7的效果

沉默的另一个方面的人乳头状瘤病毒E6 / E7致癌基因,研究了使用siRNAs,是影响人类颈肿瘤细胞的转录组监管。2007年,库恩et al。91年]分析了海拉细胞的转录组和颈细胞从病人活检,诱导沉默的人乳头状瘤病毒18 E6、E7 siRNAs pSUPER沉默质粒的生成。在这项研究中,360个细胞基因被确定有消极与积极的监管和288个基因调节由于siRNAs E6 / E7的效果。这些基因参与相关生物过程在肿瘤细胞的发展,如:细胞凋亡控制、细胞周期的调控,有丝分裂纺锤体的形成,处理的信使rna剪接,新陈代谢,DNA复制和修复,核运输、细胞增殖,基因调控的原癌基因。这些发现补以前的研究,分析了人乳头状瘤病毒E2蛋白的表达。这种蛋白质抑制人乳头状瘤病毒E6 / E7表达和转录组的表达在人类肿瘤宫颈细胞。这种类型的研究的潜力在于病毒的基本细胞通路转换可能被识别,这可能是治疗策略的发展目标。新的分子生物标记也可以发现CC的诊断和预后的一个例子。这些生物标志物的增强剂zeste同族体2 (EZH2),压抑的E6 / E7 siRNAs的抑制。这些数据表明,这种生物标志物是活跃在CC细胞改变了人乳头状瘤病毒(91年]。因此,生成的信息抄送细胞的转录组的研究,使用siRNAs人乳头状瘤病毒致癌基因,可能导致肿瘤的诊断和治疗预后。之前它已经被证明沉默E6、E7影响了细胞的目标。例如,在转换过程中致癌人类乳头瘤病毒和原癌基因之间的联系已经以前讨论的。例如,插入人类乳头瘤病毒接近MYC轨迹的观察到约10%的HPV阳性生殖器癌症,它一直在猜测,人乳头状瘤病毒转录控制区域可能诱发附近MYC基因的超表达(92年]。Ectopically E6报道刺激原癌基因表达启动子,和E6 / E7可以增加原癌基因表达在特定的实验条件(93年]。核转录组数据监管,E6、E7,将符合病毒E6 / E7基因可以直接或间接激活原癌基因表达;这可能是另一种机制诱导下游原癌基因目标在HPV-associated致癌作用。

4所示。结论

宫颈病变引起的人类乳头瘤病毒持续感染宿主免疫反应,自然可以删除的,只有一小部分可能癌症进展,因此,免疫反应对前体病变和CC的控制至关重要。因此,了解分子机制和潜在目标阻塞HPV-induced,病变发展的高相关性,因为CC病例的80%是在发展中国家。人乳头状瘤病毒预防性疫苗和卫生建设结构非常昂贵;因此,开发技术基于基因组方法对CC疗法将会非常有用。这种方法的相关性会更好欣赏一旦应用于临床协议。

immune-activating信号的校正,消除抑制因素,新开发的逃税immunoresistant肿瘤表型需要同时考虑。

确认

大肠Guzman-Olea是健康科学的博士学位项目的学生在传染病、西班牙de Salud共和国(208150301)和大学教授为德尔Estado de莫洛雷斯(UPEMOR)。他也是一个CONACYT研究员(没有奖学金。:43444)。o . Peralta-Zaragoza收到西班牙de Salud Publica联邦财政支持,以及国家科学技术委员会(CONACYT)文件号:46151,祝您健康- 2008 - 01 - 87130,祝您健康- 2009 - 01 - 111892。诉Madrid-Marina收到联邦财政支持西班牙de Salud上市,以及国家科学技术委员会(CONACYT)文件n。:46151和conacyt - fossis c01祝您健康- 2008 - 87701。

V.-H。贝穆德斯莫拉莱斯收到联邦财政支持西班牙de Salud上市,以及国家科学技术委员会(CONACYT)文件号:CONACYT c01 fossis,祝您健康- 2008 - 87916。

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