脂蛋白(a)叛乱:一个新的见解的结构、功能、代谢、致病性、药物影响脂蛋白(a)分子

文摘

脂蛋白(a) [Lp (a)],又名“Lp的小“,在1960年代被发现在实验室挪威医生Kare伯格。从那时起,我们大大提高脂质和心血管疾病(CVD)的知识。Lp (a)是一个神秘的脂蛋白类专门成立于肝脏和由两个主要组件,一个副本的阿朴脂蛋白(apo) b - 100 (apo-B100)拴在一个复制的蛋白质标记成载脂蛋白(a) 7 (a)。等离子体水平的Lp (a)增加出生后很快稳定浓度在几个月内的生活。在成人中,Lp (a)水平范围广泛从< 2到2500 mg / L。证据表明,Lp (a)水平升高> 300 mg / L导致心血管疾病具有重要意义。isoform-independent化验的提高,加上流行病学研究的洞察力,荟萃分析,全基因组关联研究,和孟德尔随机化研究,建立了Lp (a)作为最常见的独立基因遗传的因果心血管疾病的危险因素。这一突破性的Lp (a)的生物标志物升高动脉粥样硬化风险目标的治疗。和有前途的第二代反义疗法的出现,我们希望能够回答的问题是否Lp (a)准备黄金时段诊所使用。在这次审查中,我们提供了一个更新代谢,病理生理学,当前/未来的医疗干预高水平的Lp (a)。

1。介绍

动脉动脉粥样硬化是一种慢性炎症疾病lipid-fueled很早就开始在童年和由先天和适应性免疫反应。动脉粥样硬化的特点是进步的脂质积累,坏死细胞碎片,在血管壁和细胞外基质蛋白,最终导致部分或全部血管阻塞或血栓形成动脉粥样硬化斑块的破裂或侵蚀。动脉粥样硬化临床揭示自己在以后的生活中,受到遗传、环境、行为、饮食危险因素(1- - - - - -3]。动脉粥样硬化的主要危险因素包括高胆固醇血症、糖尿病、吸烟和高血压。高胆固醇血症,例如,增加血管壁的通透性和提升者疾病的发病机理4]。弗雷明汉的研究表明,低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白),甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)是未来的主要独立预测动脉粥样硬化事件(4]。需要进一步确定因果关系的风险因素,因此预期目标为未来的干预是显而易见的(5)仍然由动脉粥样硬化是心血管疾病(CVD)的主要原因死亡世界尽管死亡率的下降由于先进的诊断,治疗,预防和康复(6,7]。目前,脂蛋白(a) [Lp (a)],又名“Lp的小“,被认为是一个可能的候选人和独立的动脉粥样硬化的重要因素。

Lp (a)首次发现由挪威医生卡勒贝格近6年前(8]。它是一个神秘的类脂蛋白颗粒在等离子体和被认为是发现基因变异的低密度脂蛋白(9]。Lp (a)蛋白的一部分包含两个组件,一个副本的阿朴脂蛋白(apo) b - 100 (apo-B100)拴在一个复制的蛋白质标记成载脂蛋白(a) [apo (a)]。Apo (a)是一种多态糖蛋白和富含碳水化合物的一部分的mRNA表达几乎完全在肝脏10]。Lp (a)也有脂蛋白单位基本上是相同的低密度脂蛋白在化妆和其物理和化学特性11]。因为Lp (a)和低密度脂蛋白代谢明显由于apo (a)的存在,Lp (a)的特殊性质,包括它的质量和密度的异质性,是几乎完全由apo (a) (11]。发现apo (a)与纤溶酶原(身为)物有同源性,大量纤维蛋白溶解酶,提出一个理论之间的联系Lp (a)和血栓形成12]。基因控制等离子体Lp (a)浓度是LPA基因,进化通过复制和修改kringle身为基因(K)域。低密度相比,这是一个正常的高斯分布的人口,Lp (a)向较低的值在大多数人群倾斜水平研究迄今为止(13],大多数患者Lp (a)水平低和尾巴的人显示高Lp (a)水平和相应的著名心血管疾病风险(14]。种族有力地影响Lp (a)等离子体浓度:白种人往往有最低的Lp (a)水平,和非裔美国人(最高14]。然而,它变得明显,患冠状动脉疾病(CAD)的风险在白种人是超过两倍增加Lp (a)水平的人(15,16]。几个孟德尔随机化研究和荟萃分析显示无疑证明了Lp (a)血浆浓度升高与心肌梗死的风险放大,中风和主动脉瓣狭窄(17]。尽管广泛调查,背后的因果机制如何Lp (a)引起动脉粥样硬化血管疾病仍有部分理解(18]。在这次审查中,我们提供了一个更新代谢,病理生理学和当前/未来的医疗干预措施对高Lp (a)水平。

2。Lp (a)分子

2.1。Lp (a)的分子结构

Lp (a)有多个组件(参见图1(一))和主要相似,由一个密度脂蛋白分子。类似于低密度脂蛋白,Lp (a)有一个亲水apo-B100组件位于周围胆甾醇酯的脂质核心(CEs)和甘油三酯许多磷脂和胆固醇unesterified在其表面19]。根据Siekmeier et al。20.),”对应于低密度脂蛋白在外形上非常相似,脂蛋白非常难以区分对方对其结构”(21)(见图1(b))。然而,Lp (a)由其亲水高度糖基化的apo区别于低密度(a)部分(PLG-like致病性组件Lp (a)) (17]。事实上,apo (a)的存在区分Lp (a)与所有其他脂蛋白类(22]。7 (a)是通过一个二硫硫酯键共价连接到apo-B100通过位于两个半胱氨酸残基的蛋白质(18,23),这些残留物占总蛋白的88%质量在Lp (a) (24]。Apo Lp (a)是关键组成部分(a)和从身为基因总科很长一段时间前通过重复和重构。Apo (a)的存在赋予独特的合成,分解代谢的,大小和功能特征以及一个巨大的异质性(17- - - - - -19,23]。除了(a)和apo-B100朊蛋白质组最近的一项研究表明,Lp (a) 33了与它相关的蛋白质表面可能参与脂类代谢过程,炎症反应和凝固过程(25]。

2.2。相似Plasminogen

蛋白酶的发酵菌身为就像一个酶原转化为纤溶酶的胞浆素的三元多组分蛋白质与组织相关联身为活化剂(tPA),身为,纤维蛋白从内部或iatrogenically [17]。以前的考试(A)朊cDNA从人类肝细胞库透露,apo (A)与身为杰出的物理相似之处(12,19]。7 (a)和身为分享高氨基酸序列相似性在几个地区,包括蛋白酶域和丹麦pastry-like结构Kringles(K) 4 (K4)型和5型(K5) [19,23]。每个kringle包含6个保守的半胱氨酸残基形成三个二硫键提供kringles[三重循环结构的特点22]。这些环结构也存在于其他凝血因子,如身为、凝血酶原、尿激酶、组织类型身为活化剂(8]。相比之下,身为也有三个Kringles K3 (K1)(见图1(a))。身为不同,apo (a)包含10个亚型的K4 (KIV₁对KIV₁₀);KIV₁和KIV₃对KIV₁₀有一个副本,KIV吗₂有重复的副本。每一个KIV重复包含三个内部二硫键,一个N-linked债券,六个潜在O-linked糖基化的网站(26]。值得注意的是apo (a)一个不活跃的丝氨酸protease-like域,不能激活tPA和尿激酶身为活化剂(uPA)成为一个活跃的血纤维蛋白溶酶,尽管它有一个完整的Ser-His-Asp三合会(27,28]。这种特征可能表明Lp (a)的生理属性会妨碍身为纤溶的级联(27]。这种特征可能表明Lp (a)的生理属性会妨碍身为纤溶的级联(27]。

2.3。具体Kringles功能

apo kringles (a)提供关键功能(例如,KIV₁₀负责重要lysine-binding Lp (a))的属性。其他几个kringles扮演关键pathobiological角色,比如KIV_{(6 - 7)},这与巨噬泡沫细胞受体(29日]。这种交互导致促炎细胞因子的分泌,如白介素(IL) 1、IL - 6,和基质金属蛋白酶(MMPs),它可以放大局部炎症反应,刺激血管平滑肌细胞(VSMC)增殖和初始迁移对动脉粥样硬化病变(13,29日,30.]。此外,KIV_{(7 - 8)}Lp (a)的形成是至关重要的,因为弱者赖氨酸结合位点(磅)其中Kringles [29日]。磅至关重要的非共价apo (a)通过允许自由半胱氨酸KIV ldl复杂₉形成共价二硫桥apo-B100组件的低密度脂蛋白。这些Kringles磅强劲的存在,尤其是在KIV₁₀,大大增强了Lp (a)附着能力和保持血管壁细胞和纤维蛋白,可能因此至关重要的atherothrombotic性质Lp (a) (29日]。

2.4。LPA基因的影响大小和浓度

继承的Lp (a)分子主导和最初被描述为一个二分和定性(Lp + Lp−)遗传特征8]。然而,它很快变得明显,相关的遗传变异是Lp (a)的血清水平不同的个体(定量),而不是简单的存在与否的Lp (a)分子(定性)31日,32]。保留90%的基因控制的(a)水平(33]LPA基因,位于26和27日6号染色体的长臂(6 q26-27) (23]。事实上,LPA基因是一种最有效的CAD不论种族(无性生殖的风险因素17]。没有其他数量性状是受序列差异在一个单一的轨迹是Lp (a) (33]。这个基因是负责大量大小异质性的(a)亚型(34),这是与变量相关联(重复)kringle KIV副本的数量₂,从2到50多个重复大量大小多态性(200 - 800年kilodaltons) [35)(见图2)。

最大的(a)同种型朊描述到目前为止52-54 KIV重复(36]。这个尺寸变化是一个独特的现象,随着其他脂蛋白通常有恒定的质量(17]。多达80%的人携带两个不同的等位基因的大小(一个),每个继承自一个父(34]。因此,个人不得有两个大的,两个小的,或者mixed-size apo (a)分子。一般来说,在个人、较小的同种型对净apo (a)生产和浓度比更大的同种型(17,34]。因此,apo (a)同种型大小负相关Lp (a)密度和血浆浓度(19,37,38]。这种关系可能发生因为小apo (a)大小导致容易由肝脏分泌,从而导致更高的Lp (a)浓度和增加了心血管疾病的风险,反之亦然(39]。

3所示。脂蛋白(a)代谢

3.1。合成脂蛋白(a)

Lp (a)合成只发生在肝脏,和LPA基因主要影响Lp (a)生产(18,37,40]。许多研究已经证实,饮食和环境因素最小不影响Lp (a) (17]。根据霍布斯和白色(33),apo (a)分泌的速度是由肝细胞内不同阶段:首先,apo (a)基因的转录和apo (a) mRNA稳定阶段;第二,apo (a)翻译,这被认为是一个主要影响生产速度;第三,广泛posttranslation修改,包括三个二硫键的形成和添加一个N-linked多糖,这是必不可少的折叠(26),(a) kringles朊的内质网(ER) (33和后续运输的呃33];第四,运输到高尔基氏复合体,N-linked和O-linked聚糖进一步处理(33];第五,Golgi-specific添加和修改的碳水化合物(a) (41];和第六,运输到细胞表面42]。许多体内研究表明,第三步是最重要的一步生产apo (a) (10,43]。怀特和他的同事们[43)演示了使用狒狒肝细胞,这倒协会可以占率差异的程度apo (a)同种型链处理通过ER。具体地说,这些研究人员证实,小apo (a)链更完全、迅速退出ER比大型连锁apo (a) (10]。

3.2。组装的脂蛋白(a)

大会是一个两步过程。第一,促进调解,加强协会两个apo组件之间的Lp (a), (a)人群的半胱氨酸(半胱氨酸- 4057)位于KIV_{3 - 7}定位接近唯一免费的半胱氨酸(半胱氨酸- 3734)在apo-B100通过共价相互作用[36,44]。第二,二硫化共价KIV之间建立了桥梁₉的(a)和低密度脂蛋白的apo-B100组件(44]。组装的网站是有争议的。大会的主要理论是发生在肝细胞的表面或Disse[的空间45,46]。白色和Lanford [43)使用的主要文化狒狒肝细胞分析的Lp (a)生物起源阶段。他们的研究证明了Lp (a)协会是细胞外,因为它是抑制anti-apo (a)有血清培养基(43]。相比之下,据弗兰克et al。47),混合重组与低密度脂蛋白(a)体外朊和孵化混合物几分钟会导致形成一个完整的Lp (a)粒子完全类似于本机Lp (a)。后者导致理论假设装配可能出现在等离子体或间隙空间(44,47,48]。值得注意的是,尽管apo低密度脂蛋白(a)主要是,2 - 5% apo (a)是免费的,在等离子体(49]。

新分泌apo (a)与最近生产apoB-containing TG-abundant分子形成Lp (a)和极低密度脂蛋白(VLDL)属性(参见图3),相应地可以转化为cholesterol-abundant单元与低密度脂蛋白属性(43,46]。此外,该链接可以直接发生与低密度脂蛋白分子性质。在血液中,TG-abundant Lp (a)由脂蛋白脂肪酶分子迅速受到脂类分解形成TG-remnant Lp (a)分子直接异化,允许回收(apo (a)50)最近由肝脏分泌apo (a)池(46]。回收apo(一)然后用一个额外的新合成同事TG-abundant LDL分子或最终消除等离子体通过肝脏或肾脏(46]。TG合成也可能是重要的合成apo由肝癌细胞(a) (51]。理解是否apo (a)与低密度脂蛋白结合之前或之后在肝细胞分泌的等离子体和apo-B100含有脂蛋白参与Lp (a)总成应该是未来研究的重点开发新Lp (a)降低疗法。

4所示。分解代谢

Lp (a)间隙仍然是最基本的目标之一疗法治疗升高血浆Lp (a)。不幸的是,对占主导地位的网站和程序负责从循环的Lp (a):肝脏和肾脏之间的争论科学家占支配地位的间隙。脾脏和肌肉也可能扮演温和的角色在清关过程中(36]。众多来自体内研究的证据表明,Lp (a)的大小和血浆浓度的变化与apo (a)产量和规模(52)而不是对其非常缓慢的清除率(13,26,30.,31日]。根据Diffenderfer和他的同事们(46],apo (a)需要两次apo-B100所需的实习时间(11天)(4天),支持的概念(a)和朊apo-B100组件Lp (a)的循环不远离人类的血液作为一个单元。

4.1。肝脏

独特的二元性Lp (a)分子结构允许Lp (a)由多个低密度脂蛋白和身为受体识别。开始被认为在肝脏低密度脂蛋白受体(LDLR)负责Lp (a)的降解。然而,有证据表明,LDLR Lp (a)分解代谢影响很小或没有影响(20.]。许多动力学研究报道,Lp (a)有一个较长的循环时间比低密度由于小亲和力LDLR的Lp (a) (17,20.]。这是因为低亲和力(a)朊组件干扰LDLR的定位(17]。第二,许多临床研究报道,LDLR表达增加使用他汀类药物而不是proprotein转化酶枯草杆菌蛋白酶/可馨类型9 (PCSK9)抑制剂不Lp (a)水平较低;然而,PCSK9抑制剂(17,53]。其他受体,如Megalin, gp330受体(53],巨噬细胞清道夫receptor-BI [54(LRP-1)[],脂蛋白受体55),VLDL受体(46],galactose-specific asialoglycoprotein受体(ASGPR) [56]显示亲和力Lp (a)和可能参与Lp (a)内化和间隙(见图3)。

最新颖的间隙机制提出了最近沙玛和他的同事们(50),包括身为受体PlgRKT蛋白水解的乳沟和回收apo (a)显然,PlgRKT负责两个循环的吸收和内化Lp (a)和apo Rab5 (a)⁺早期内体。然后,这些研究人员确定,apo Lp (a)的(a)部分是被贩卖到高尔基体网络通过Rab11和释放⁺内体,随后促进re-excretion apo (a)的循环和低密度脂蛋白的贩卖组件的溶酶体降解[50]。这种机制表明Lp (a)较长的等离子流通中的停留时间比低密度脂蛋白(17)和支持理论,肝脏是最后的批准机关apo (a)如果该组件是不重新回到Lp (a) (50]。

4.2。肾脏

体内的一些研究报道,肾脏中扮演着重要的角色在Lp (a)代谢57,58]。一个重要的报告表明,Lp (a)水平升高,其清除率降低终末期肾病患者进行血液透析。尿apo (a)水平显著减少后肾小球滤过率成为< 70毫升/分钟(59,60]。另一个重要的研究使用体内方法通过测量Lp (a)血浆浓度在升主动脉和肾静脉同时接受冠状动脉造影的一百例或冠状动脉血管成形术61年]。Lp (a)浓度发生显著变化之间的两艘船只甚至纠正血浓缩后,对应于平均动静脉动脉−9%浓度的差异61年]。这些结果表明,患Lp (a)分子是由肾脏肾循环(61年]。在家族性高胆固醇血症(FH)患者低密度脂蛋白apheresis减少血浆Lp (a)浓度高达75%有一个关联的尿apo的突然下降45%(一个)62年]。肾脏和肝脏分享一些重要的受体表明亲和力Lp (a),例如,PlgRKT, Megalin, gp330受体,VLDL受体(46]。

5。Lp (a)的生理功能

5.1。Lp (a)的作用在血管生成和肿瘤生长

几项研究已经报道,Lp (a)在血管生成和肿瘤生长中起着重要作用[63 - 65]。Lp (a)之间的相似性和身为可能减少蛋白酶的激活,这是强制性的基质金属蛋白酶的激活和随后激活血管生成(63年]。动物研究金等。64年)报道,Lp (a)在血管生成和肿瘤生长中起着重要作用。这些研究人员表明,重组kringle片段来自apo (a),称为rhLK68,明显抑制血管生成和angiogenesis-dependent肿瘤的生长,但干扰基本成纤维细胞生长因子(bFGF)刺激/增殖蛋白激酶(MAPK)信号通路在内皮细胞(64年]。此外,另一项研究证明,apo (a)和其组件出现在尿管形成化验良好有效的抑制剂,体外血管生成代理测试(65年]。另一方面,其他的研究报道百岁老人不患有心血管疾病,这表明Lp (a)也可能对癌症发挥保护作用[34,66年,67年]。

5.2。急性期反应物

许多研究报道,Lp (a)水平增加患者的急性疾病,如心肌梗死、炎症性肠病、胆瘘(21,68 - 70]。一项研究暴露九个科目与等离子Lp (a)浓度之间的64和177 mg / L单一静脉输液的磷酸盐以前液化250毫升生理盐水;这些主题显示,Lp (a)大幅增加,ESR、CRP干预后两天(71年]。此外,Ramharack et al。72年)报道,调制的Lp (a)细胞因子导致一些重大Lp (a)浓度的变化主要猴肝细胞。在这项研究中,il - 6,治疗急性期反应的主要中介,导致显著增加两到四倍Lp (a)浓度和mRNA表达肝细胞文化。因此,炎症状态时应该考虑解释Lp (a)化验结果(21,71年,72年]。

5.3。绑定和携带氧化磷脂和LP-PLA2

氧化磷脂(OxPLs)在动脉粥样硬化的早期阶段发挥基础性作用;他们引起健壮的小鼠巨噬细胞和单核细胞的促炎反应,能够刺激促炎基因,导致血管炎(73年]。几项研究已经报道,OxPLs通常形成氧化低密度脂蛋白和凋亡细胞膜,释放到循环之后(74年- - - - - -76年]。然而,另一个重要的研究表明,Lp (a)和OxPLs副肝细胞层面上而不是在循环(77年]。几项研究的证据表明,Lp (a)有一个独特的保护性生理功能,绑定,携带,促进OxPLs的间隙74年,75年]。这发生在KIV之间的共价键的形成(a)朊片段的Lp (a)和OxPLs [78年]。

5.4。伤口愈合

伤口愈合是通过多个复杂的过程。许多研究人员报道Lp (a)的积极作用在伤口愈合20.,21,79年]。矢野et al。79年)测量的Lp (a)在组织愈合。他们观察到明显阳性染色的Lp (a)治疗组织,特别是在纤维帽表面,小血管内皮细胞,细胞外空间(79年),在第二阶段的伤口愈合。基于这些证据和考虑到Lp (a)水平是由基因决定的,不改变由于饮食或环境因素,Lp (a)可能是一个相当大的胆固醇来源在组织再生和修复使用。

5.5。纤维蛋白溶解

Apo (a)亚型与身为分享大量结构和功能相同,纤溶通路的主要组件,转换为纤维蛋白溶解血纤维蛋白溶酶(63年]。这种同源性允许apo (a)与身为纤维蛋白亲和力网站竞争,小apo (a)为纤维蛋白亚型有更高的亲和力比大apo (a)亚型(80年]。此外,Lp (a)刺激的合成身为活化剂inhibitor-1 (PAI-1)抑制tPA和urinary-type (u-PA)身为活化剂,因此调节身为激活血纤维蛋白溶酶(81年]。这些数据揭示Lp (a)的潜在生理作用在纤维蛋白溶解,由Lp (a)可以给受伤的组织足够的时间来愈合和再生。

6。Lp (a)的致病性

自Lp (a)的发现,许多基本的科学家和临床医生有专门解释隐藏的工作机制,使Lp (a)引起动脉粥样硬化。Lp (a)的二元性和独特性,使Lp (a)同源低密度和身为,最有可能构成不同但相关的动脉粥样硬化机制的理论。最重要的是,Lp (a)传输的所有有害的LDL单位的硬化的特点,将他们倾向于进入subintimal前后氧化层的血管壁,创造极促炎氧化Lp (a) (OxLp (a)] [17]。事实上,基础医学科学家和临床医生考虑Lp (a)危险多由于存在一个低密度脂蛋白(a)朊组件在Lp (a)。在这部分的评论,我们将讨论的不同理论Lp (a)会导致动脉粥样硬化。这些不同的理论总结在图4。

6.1。Lp (a)进入血管壁

许多体内动力学研究表明,放射性标记的人类Lp (a)进入内膜一样以同样的速率低密度在正常和动脉粥样硬化血管82年),类似于其他脂蛋白,通过温和分子过滤没有任何受体(83年]。然而,这个条目取决于脂蛋白等离子体浓度,脂蛋白单元大小、血压、血管壁通透性和Lp (a)停留时间(82年]。低密度进入和积累在弱,但正常血管开始当密度达到某一阈值低至60 mg / dL (84年]。Lp (a),另一方面,在不正常的动脉粥样硬化但不正常的血管壁,和这些细胞具有促炎的属性,这意味着Lp (a)中发挥作用后在动脉粥样硬化过程中病变发展(33]。例如,尼尔森et al。85年]表明球囊损伤兔胸主动脉的导致加速积累放射性标记的Lp (a)相比,放射性标记的密度在balloon-injured内膜的墙(85年]。此外,Lp (a)的损失率降低更多的低密度脂蛋白在动脉粥样硬化血管86年]。然而,这些信息并不能解释为什么Lp (a)优先陷阱和积累更大的利率比低密度。最近,许多研究人员认为,这一现象发生由于长时间居住的Lp (a)会导致动脉粥样硬化。这些不同的居住时间长Lp (a)相比,支持(83年]。这么长时间居住,也许是因为增强的选择性结合能力的丰富磅apo (a) Lp (a)矩阵内膜碎片和小血栓(纤维蛋白和粘多糖)在受伤血管壁83年]。此外,这种居住,也许是因为apo (a)的回收效果(50]。事实上,磅Lp (a)的存在被证实与Lp (a)的有力焦沉积在血管内皮墙(87年]。突变影响KIV磅Lp (a)的₁₀减少的亲和力Lp (a)内皮墙(88年]。事实上,这些信息反映的重要性(a)朊磅在动脉粥样硬化中的作用致病性。此外,在炎症、白细胞提高Lp (a)的持久性和定位通过释放一个叫防窃电的多肽(89年]。最后,在最近的一项研究中,清道夫受体B类1型(SR-B1)显示运输低密度脂蛋白在内皮细胞单层,从而控制低密度脂蛋白的transcytosis码头4的帮助和低密度脂蛋白在动脉壁巨噬细胞的形成90年]。本研究将揭示的角色SR-B1 Lp (a)招聘分子内皮墙。

6.2。促炎症和Proatherogenic Lp (a)的影响

虽然有丰富的数据证实炎症可以提高等离子体Lp (a)浓度,表明数据浮出水面Lp (a)的存在,特别是其apo (a)片段,使血管炎症(18,70年,73年,74年,91年]。Lp (a)后进入船的墙壁,它经历了一些氧化和修改流程。这种氧化效应发生在有氧环境中现有的反响。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH氧化酶)和髓过氧化物酶(MPO)发挥了重要作用的氧化Lp (a)通过产生活性氧(ROS)。接触的脂蛋白脂氧合酶(法律流程外包)或活性氧如超氧化物阴离子和过氧化氢生产开始杂项OxPL类型和增加炎症反应(92年]。Lp (a)的氧化和修改过程影响其硬化的特点通过改变他们的分解代谢改变分解率、血管壁潴留,被巨噬细胞吸收,形成泡沫细胞(93年]。氧化造成的重大修改之一是改变受体识别(94年]。因此,不再有能力识别受体氧化脂蛋白(94年]。随后,OxLp (a)触发一系列炎性事件导致动脉粥样硬化的发展和发展73年,95年]。OxLp (a)然后被困伤者的内层的层内,导致其脂蛋白脂酶降解,释放游离脂肪酸和monoacylglycerols,导致更多的炎症(73年]。值得一提的是,diacylated triacylated脂蛋白可以确定toll样受体(地)和模式识别受体(ppr),通常应对攻击微生物和激活炎症反应73年,96年- - - - - -98年]。

6.2.1。氧化磷脂的作用

的一个关键成分发现脂质阶段和共价结合OxLp OxPLs (a)在动脉粥样硬化病变。然而,动脉粥样硬化病变并不是唯一的地方OxPLs形成。各种细胞类型的细胞凋亡已被证明是与OxPLs NADPH氧化酶产生的间隙的巨噬细胞(96年]。因此,凋亡细胞的另一个来源OxPLs甚至可能导致更多的血管炎症和动脉粥样硬化(74年,75年,96年]。大量的数据从论文发表在过去十年有记录的监管效果胆碱磷酸(PC)包含OxPLs内皮细胞和巨噬细胞功能(18,49,51,53,75年,78年,99年]。此外,大量证据表明,促炎OxPLs至关重要贡献者动脉粥样化形成的早期阶段,如粘附分子的表达和免疫系统激活(One hundred.]。此外,OxPLs可能发挥重要作用的晚期动脉粥样化形成,如血小板聚集、血小板破坏(One hundred.]。此外,接触的内皮细胞OxPLs同样减少一氧化氮的生产,一个至关重要的血管壁松弛的仲裁员One hundred.]。尽管OxPLs有保护作用,如前列腺素E2的激活生产和血红素加氧酶1 (HO-1)形成,OxPLs强烈积累在高浓度的动脉粥样硬化病变,导致我们认为OxPL分子是一个动脉粥样硬化催化剂(96年,99年]。2008年,Bergmark et al。75年)显示,在所有apo-B100-containing脂蛋白,只有Lp (a)优先进行清除和携带OxPLs间隙通过共价键与PC-containing OxPLs在人类身上。这可能是因为包含Lp-PLA Lp (a)₂酶,负责OxPL乳沟的退化和血小板激活因子(PAF)参谋长分解代谢(29日]。不幸的是,这种保护作用[Lp (a)大小负相关29日]。这些信息让我们相信潜在的保护作用当Lp (a)超过其正常浓度可能会有害,促进炎性动脉的影响OxPLs通过交付受伤的船只。

6.3。拟议机制的内皮功能障碍、炎症和动脉粥样硬化

6.3.1。内皮通透性和粘附分子的表达

apo (a)的片段的OxPLs OxLp (a)建立在血管壁和激活多种细胞类型来表达一组特定的蛋白可能参与了炎症反应通过几个信号通路在内皮细胞和巨噬细胞(96年]。根据高水平的交付的高浓度的OxPLs OxLp (a)和apo (a)使内皮细胞单层渗透由于Src激酶途径的激活,而磷酸化血管内皮钙粘蛋白(VE-cadherin)(一个重要蛋白质的屏障功能)101年]。VE-cadherin磷酸化导致分裂β连环蛋白和桩蛋白,从而扰乱了信息连接复合体(101年]。另一种机制,通过这种机制OxLp (a)与OxPLs破坏内皮单层涉及血管内皮生长因子受体2 (VEGFR2)激活。随后VEGFR2激活导致增加ρ/ρ激酶激活,触发激活的肌球蛋白轻链(多层陶瓷)磷酸化Ca^{2 +}/ calmodulin-activated多层陶瓷激酶(MLCK) [102年)和失活的多层陶瓷磷酸酶直接130 kda的磷酸化调节亚基(MYPT1) [103年]。这种机制导致刺激肌动球蛋白收缩性,最终内皮细胞收缩和内皮细胞之间创造机会104年]。此外,OxPLs调解occludin表达和磷酸化在血管内皮细胞,导致降低紧密连接的交互,提高内皮细胞的渗透性(105年,增加额外的Lp (a)的积累。粘附分子在该机制中发挥着重要作用。OxPLs的交互与e前列腺素受体(EP2)导致增加环腺苷酸(营)106年]。随后,营地增加R-Ras激活通过抑制h -激活(106年]。这一步的刺激导致磷酸肌醇3激酶(PI3K),随后导致α₅β₁刺激内皮细胞(107年]。这将导致连接段的累积1 (CS-1)纤连蛋白,与OxPL相关必不可少的粘附分子,在顶端的内皮细胞表面结合吸引单核细胞(107年]。值得一提的是,OxPLs之间的关系和血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1)是温和的,而不是发现在大型船只108年]。实际上,其他的研究也报道说,有一个calcium-dependent交互的Lp (a)与人类冠状动脉内皮细胞培养,似乎并不涉及任何apo (a)磅诱导高效表面VCAM-1和E-selectin粘附分子的表达(109年]。此外,一些证据表明,OxLp (a)可能会增加P-selectin的表达和细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1)培养的人脐静脉内皮细胞在血管硬化并显示其重要作用[110年,111年]。

再。细胞因子的生产

引发和化学引诱物分子1 (MCP-1)是负责促进和指导的趋化因子单核细胞diapedeses内皮细胞之间渗透到血管内膜层和里层的动脉壁(112年]。OxPLs可能迅速诱导OxPL MAPK磷酸酶1 (MKP1),从而刺激生产MCP-1 [113年]。OxPLs也激活金属蛋白酶如disintegrin和金属蛋白酶10(亚当10)和disintegrin和金属蛋白酶与血小板反应蛋白图案4 (ADAMTS4),目前在内皮细胞表面的114年]。这金属蛋白酶激活导致激活heparin-binding EGF-like生长因子(HBEGF)、高度的表皮生长因子受体(EGFR)诱导引发合成99年,114年]。OxPLs也激活15-Lox1-15 (S) -HETE轴,导致活性氧的产生,从而激活表皮生长因子受体。表皮生长因子受体刺激信号传感器和转录的激活3 (STAT3)磷酸化通过Src激酶的活化,最终导致MCP-1表达式和生产(115年]。此外,OxPLs提升胞质钙(Ca^{2 +})的水平,这被认为是许多信号通路的发起者。包括激活过氧物酶体proliferator-activated受体α(PPARα),最终导致引发的表达和MCP-1 [116年- - - - - -118年]。OxPLs也可以激活VEGFR2通路,导致引发和MCP-1生产。相比之下,Lp (a)及其致病性片段(a)可能会独立诱导朊chemoattraction单核细胞通过cGMP-dependent通路(119年)和绑定和携带MCP-1从流通到血管壁和可能调解chemoattraction [120年]。最后,Sotiriou et al。121年)报道,apo (a)交互β2-integrin Mac-1促进单核细胞的粘附和transendothelial迁移Mac-1-dependent的方式,特别是在同型半胱氨酸的存在。

据李et al。99年),单核细胞进入内膜的墙后,新居民的单核细胞分化成几个新生动脉粥样化巨噬细胞的表型。这种分化发生由于TLR-2的激活,地,由OxPLs CD36,拥堵。第一个新分化的巨噬细胞的表型是chemokine-producing M1巨噬细胞。它分泌额外MCP-1,巨噬细胞抑制剂protein-2 (MIP-2), il - 1β(il - 1β)、白介素诱导一氧化氮合酶(间接宾语)、肿瘤坏死因子(TNFα)和监管在激活正常t细胞表达和分泌(咆哮)91年,99年,122年]。特点是抗氧化剂的氧化物表型Nrf2-dependent基因表达可能在动脉粥样硬化中发挥作用122年]。巨噬细胞可以分化为树突状细胞不全功能由于OxPL表观遗传机制(123年]。最后,泡沫细胞表型是由CD36的激活。CD36充当一个清道夫受体和信号传导中介(124年]。泡沫细胞的酪氨酸蛋白激酶信号通路触发器林恩/菲英岛其次是变风量空调组蛋白的刺激,这是细胞质鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef) [99年]。相互作用的蛋白质变风量空调dynamin-2 / PLCγ生成Ca^{2 +}通量。增加钙^{2 +}浓度会导致OxLp (a)内化和泡沫细胞的形成125年)(早期动脉粥样硬化病变的特点)112年]。

6.3.3。血管平滑肌

先进的动脉粥样硬化病变的关键特性之一是病理血管壁重构(126年]。血管壁重构涉及VSMC表型转换和内皮屏障功能障碍。亚历山大et al。127年表型转换定义”作为一个合成的收缩状态之间切换(macrophage-like)通过镇压SMC-selective收缩/马克分化smc细胞骨架蛋白质和伴随增加增殖,迁移,和矩阵合成。“VSMC分化标记包括平滑肌肌动蛋白(SM)α,myocardin SM肌凝蛋白重链和其他组件127年]。血管动脉粥样化形成的SM重构的目的是保护内皮细胞下的泡沫细胞聚集,促进形成一个稳定的斑块厚纤维帽,从而防止斑块破裂和血栓形成112年,128年]。然而,如果患刺激坚持多年来,他们经常做,修缮的响应可能成为有害的,狭窄的血管腔,减少血流量,导致最终缺血(129年]。

许多先前的研究已经证实人类Lp (a), (a),朊OxPLs促进表型转换、增殖,迁移VSMCs在动脉粥样硬化病变130年]。OxPLs已被证明增加MCP-1, il - 1β,肿瘤坏死因子α通过巨噬细胞生产泡沫细胞,从而导致增加的炎症状态VSMCs通过促进生产的il - 6和多个基质金属蛋白酶(109年,126年]。il - 1β还调节VSMC表型明显炎性表型通过核转录因子激活B细胞(NF - light-chain-enhancerҡ(B)端依赖机制127年]。另一种机制,通过这种机制OxLp (a),本机Lp (a),和OxPLs调解VSMC表型转换包括磷酸化细胞外signal-regulated激酶(ERK) [131年),导致ETS-like的激活转录因子1 (Elk-1),最终抑制SMα肌动蛋白基因和SM重链标记(132年]。此外,OxPLs可能抑制SMα肌动蛋白基因通过Kruppel-like因子4 (Klf4),这是参与大多数表型转换途径(133年),最终结合组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac),抑制肌动蛋白的转录(132年- - - - - -134年]。此外,一些研究已经表明,apo (a)抑制转化生长因子-β(TGF -β),这是一个细胞因子参与维护正常的内皮和SMC表型和功能135年]。

很多途径增加VSMC复制由于接触OxPLs和他们的选民。Komai et al。131年]表明Ox-Lp (a)显著刺激人类的增长VSMCs剂量依赖性的方式。此外,根据赵et al。136年],upregulation血小板源生长因子(PDGF-BB)本机Lp (a),特别是OxLp (a)可能是其中一个最主要的迁移和扩散机制占VSMCs和缩小血管的动脉粥样硬化136年]。另一项研究可以表明,增加动脉粥样硬化在转基因兔子与VSMC增殖可能受损的纤溶活性相关的Lp (a)累积可能抑制血纤维蛋白溶酶,刺激PAI-1 [130年]。OxLp (a)及其OxPLs成分也可能促进VSMC增殖通过联接蛋白的磷酸化43 (Cx43) [137年)和激活galactosyltransferase-2 (GALT2)生产lactosylceramide (lac)并最终增加c-fos和增殖细胞核抗原(PCNA) [99年]。对于VSMC迁移,抑制TGF -β生产由于积聚的Lp (a)分子减少了抑制VSMC从媒体向内膜迁移,从而导致动脉粥样化形成(138年]。最后,Ox-Lp (a)可以促进VSMC迁移通过许多细胞外基质膜蛋白的表达。最重要的是,类型IIIV胶原蛋白导致OxPLs激活sp 1激活Klf4通路,最终导致VSMCs[的迁移139年]。

6.3.4。细胞死亡

在先进的动脉粥样硬化病变,巨噬细胞和VSMCs死于程序性细胞死亡(凋亡)或坏死。这种细胞自杀导致动脉粥样硬化病变的另一个神秘的特性,这些细胞的解体导致削弱lipid-rich中央池的发展和精致rupture-prone纤维帽(123年,129年]。OxPLs包含OxLp (a)和apo (a)在很大程度上导致细胞死亡。他们触发ER-stressed主要通过激活巨噬细胞CD36的TLR-2, TLR-6,随后激活ERK / MAPK途径[140年]。OxPLs含有Ox-PL比氧化低密度脂蛋白(a)也更有效的在活性氧的生成,从而诱导细胞凋亡141年]。ROS生成需要激活的NADPH氧化酶2 (NOX2)通过再次激活ERK / MAPK通路(99年]。此外,OxLp (a)及其OxPLs可能会影响线粒体的完整性来激活内在凋亡细胞凋亡蛋白酶级联,从而诱导巨噬细胞凋亡(142年]。关于VSMCs,结果从Loidl和他的同事们128年)表明,酸性鞘磷脂酶激活是中央中介OxPL-triggered信号通路,最终导致细胞凋亡VSMCs,导致小但显著的炎症(143年]。这个途径包括使磷酸化神经酰胺的激活物和P38 MAPKs已激活半胱天冬酶3所示和程序性细胞死亡99年,143年]。

之后,所产生的ROS的累积Ox-Lp (a)分子也由两个直接和间接激活巨噬细胞自噬通路。间接途径是由腺苷diphosphate-ribose polymerase-1 (PARP-1),肝脏激酶B1 (LKB1)、腺苷单磷酸盐激活蛋白激酶(AMPK)和哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)信号通路。直接的通路是由LKB1-AMPK-mTOR信号(144年]。两种信号通路最终导致减少mTOR活动通过减少p70S6K和4 ebp1磷酸化,从而引发巨噬细胞自噬(144年]。最后,凋亡细胞释放phosphatidylserine-containing OxPLs,刺激巨噬细胞的凋亡细胞,可能刺激血管生成。在这一点上,斑块破裂可能发生在他们的肩膀面积和降低VSMCs,薄的纤维帽,一个巨大的坏死中心,增加巨噬细胞浸润到帽。

6.4。Pro-Thrombotic效应

后血管壁损伤,血小板成为触发并启动血栓形成。纤维蛋白交叉连接和稳定凝块,然后几经纤维蛋白溶解过程(70年]。纤维蛋白溶解是一个极大地控制和限制的过程导致的纤维蛋白凝块的悬架和改造血管内皮(145年]。吸附tPA和身为纤维蛋白的表面允许创建血纤维蛋白溶酶,因此其降解[27,145年]。事实上,身为绑定到纤维蛋白改变了蛋白质从封闭到开放的构象27]。这个绑定导致羧基末端赖氨酸残基的发展,促进积极的反馈在纤溶级联(95年]。此外,它介导plasmin-mediated变更的原生Glu1-PLG Lys77-PLG 76 -胺基酸的乳沟preactivation肽(95年)因此成为提高tPA的衬底(27]。因此,血纤维蛋白溶酶负责血栓中的纤维蛋白分子的降解。特定的细胞表面受体身为被各种各样的铰接EC细胞的密度和援助在促进纤维蛋白溶解和本地身为蛋白水解作用[146年,147年]。事实上,他们扮演了重要的角色在加速身为激活和保护从抑制血纤维蛋白溶酶146年]。此外,tPA身为受体结合(膜联蛋白2)在一个单独的站点近身为绑定网站,导致一个更有效的血纤维蛋白溶酶的生成。

丰富的结构同源性和身为受体导致理论Lp (a)和血栓形成之间的关系。事实上,正如上面提到的,Lp (a)可能会干扰身为激活三元复杂,导致竞争干扰身为和增强组织因子(TF)通路。此外,OxPLs可能在血栓形成中发挥重要的作用。值得注意的是,动脉粥样硬化及其随后的血栓形成的机械化相连的。因此,还需要进一步的研究来确定是否Lp (a)的直接pro-coagulant纤溶效应中起着重要作用在增加atherothrombotic事件的风险。Lp (a)被认为是促进血栓形成的不同但相关的机制。

6.4.1。血小板反应

血小板被激活表面的受伤一旦暴露于血管壁胶原蛋白,导致生产密集颗粒激活附加新的血小板以积极的反馈循环(70年]。聚集的血小板然后时发生α_IIbβ₃域血小板结合吸引了纤维蛋白原的分子,后血栓形成是发起148年]。几行相关的证据与增强血小板反应[Lp (a)149年,150年]。一项研究表明,增强血小板的反应可能涉及protease-activated receptor-1凝血酶受体(149年]。另一项研究表明,Lp (a)块PAF-induced血小板激活非特异性的方式(150年]。的阻塞α_IIbβ₃激活血小板的激活和纤维蛋白原附件可能表示的主要机制Lp (a)块PAF-induced血小板聚集(150年]。此外,OxLp (a)和OxPLs通过CD36-dependent途径可能参与血小板过敏症在类似泡沫细胞形成的机制151年]。

6.4.2。抑制纤溶酶原激活物和血纤维蛋白溶酶生成

很多报告显示,Lp (a),通过其kringles,高度纤维蛋白形成第四纪复杂(70年)和阻止新身为绑定在身为结合位点和激活纤维蛋白,纤维蛋白原和细胞表面152年]。事实上,Lp (a)可能附着在羧基末端赖氨酸残基的纤维蛋白,从而干扰纤维蛋白溶解,apo (a)在Lp (a)没有催化活性(145年]。KIV_{5 - 9}和kringle V在这种机制中扮演重要角色153年]。Lp (a)还能抑制细菌身为激活的激活链激酶(152年]。此外,其他的体外和体内的研究报道,Lp (a)和(a)朊分量抑制内皮细胞表面的血纤维蛋白溶酶的生成有和没有干扰和衰减(tPA绑定152年,154年]。其中一个最强劲的这一现象背后的理论是,Lp (a)增加PAI-1的表达,抑制tPA的可用性的定义。一个重要的报告表明,PAI-1抑制tPA在蛋白质kinase-C-dependent机制(70年,155年]。另一份报告显示,Lp (a)也协会与其他凝血蛋白,包括α2-macroglobulin (A2M)(血纤维蛋白溶酶抑制剂)和SERPINA1 tPA抑制剂(25]。因此,减少身为绑定和激活细胞表面可能会降低纤维蛋白降解和创建一个纤溶效果。最后,纤溶作用主要取决于apo (a)大小的多晶型物(95年];(一)亚型朊越小,越高纤溶效果(156年]。

6.4.3。Lp (a)对组织的影响因素

特遣部队,它充当一个跨膜受体因子VII / VIIa (FVII / VIIa),是凝固的关键细胞动力蛋白酶级联导致触发凝血酶(157年,158年]。VSMCs表达的是既定的,周和外膜成纤维细胞在血管壁和细胞围绕血管(157年]。内皮身体分裂这个引人注目的“催化剂”从其循环配体FVII / FVIIa和块不当引发的凝血级联157年]。内皮屏障损伤导致的血管外的特遣部队和迅速启动凝血级联的157年]。多项证据表明,Lp (a)增加TF的表达和抑制TF的强有力的抑制作用通路抑制剂(TFPI),最终导致血栓形成(159年]。

6.4.4。的角色OxLp (a) & OxPLs

微阵列研究表明OxPL暴露HAEC从150年捐助者控制主要形成血栓的分子的数量(99年]。OxPLs大幅下调thrombomodulin特遣部队和Serpin B2表达表达40%,上调70% (99年]。假设机制始于海拔OxPLs,从而增加阵营和胞质Ca^{2 +}的水平。胞质钙^{2 +}在许多信号通路释放起着至关重要的作用。增加钙^{2 +}水平激活的钙调磷酸酶和核转录因子激活T细胞(NFAT)通路,从而导致转变和附件TF NFAT的启动子160年]。此外,OxPLs激活蛋白激酶C (PKC)的激活早期生长反应蛋白1 (EGR-1)途径160年]。后者是一种转录因子,通常与基因调解同事炎症和血栓形成。EGR-1的感应是由metenkephalin /细胞外signal-related激酶1/2 (MEK / ERK)级联。EGR-1 NFAT激活并最终导致upregulation特遣部队(160年]。

6.4.5。Lp (a)对组织因子途径抑制剂

活性蛋白酶抑制剂有三个串联Kunitz-type屏蔽域(K1、K2、K3)块TF凝血级联(161年]。因此,TFPI强烈块的初始步骤外在凝固路径(95年]。TFPI存在内皮细胞,激活单核细胞和血小板95年]。Lp (a)和OxPLs孤立的活性,抑制活动,增强无对手的TF的效果。其抑制机制活动是直接绑定到活动TFPI抑制剂域比身为更高的亲和力和失活TFPI活性存在与否的生理浓度的身为[159年]。

7所示。因素影响Lp (a)水平在血液里

首先,Lp (a)等离子体水平是由基因决定的。尽管如此,几个因素可能增加或减少Lp (a)血液水平,作为审查(36,63年,162年]。例如,慢性肝脏以及肾脏疾病与血浆Lp (a)水平(58,61年,80年,163年- - - - - -165年]。此外,如前所述,Lp (a)浓度升高是急性期反应物,例如,炎症刺激后,怀孕、心肌梗死和其他情况(162年,166年]。这些增强Lp (a)水平稳定随后触发信号时的急性期退出162年,166年]。几项研究已经检查了Lp (a)浓度之间的关系和慢性乙醇消费。乙醇有强大的影响和降低血液Lp (a)水平高达60% (63年在剂量依赖性的方式独立于apo (a)亚型的大小分布167年]。吸烟降低等离子体Lp (a) 20% (168年,169年]虽然吸烟是心血管疾病的主要危险因素之一,提高血浆TG和降低高密度脂蛋白胆固醇(170年]。

几个潜在的疾病和治疗管理激素影响Lp (a)等离子体水平,部分原因是在其他脂蛋白变化发生。例如,政府等激素的促肾上腺皮质的激素(ACTH)有很强的影响Lp (a)水平,降低他们40%63年]。此外,有发散的影响生长激素(HGH)和血浆IGF Lp (a)水平(63年]。尽管HGH显著增加Lp (a)水平高达120%,IGF-I Lp (a)浓度降低60% (171年]。胰岛素不一致影响Lp (a)水平(172年,173年]。此外,男性和女性的性类固醇影响脂肪代谢的许多参数(174年]。合成固醇大大降低Lp (a)水平高达70% (175年]。最后,Lp (a)水平增加一到两个或更多在妊娠期和分娩后正常化,产褥期期间(176年]。其他影响因素归纳在表格Lp (a)水平1。

8。Lp (a)测量

8.1。Isoform-Dependent与Isoform-Independent

有许多Lp (a)的结构特点,,的共价键与apo-B100 apo (a),使其特有的。此外,有很强的结构相似性apo (a)和身为。最重要的是,高粒度异质性与KIV的可变性₂重复。这种特殊的结构导致实质性的限制和挑战规范免疫分析,确定适当的校准器和选择参考材料,活动分析和比较不同研究的结果的关键(19]。有两类免疫分析用来测量Lp (a)水平。免疫分析的第一类是“isoform-dependent”,代表整个蛋白质的质量Lp (a),在毫克每分升/升)(183年]。(一)朊蛋白的分子质量主要取决于K的数量_四世主题重复,一个极其广泛的200 - 800年kilodaltons [39]。有许多的担忧与测量Lp (a)质量,因为大多数多克隆抗体交叉反应和K_IV2重复。这些化验会因此高估Lp (a)浓度大apo患者(a)亚型和低估Lp (a)浓度小apo患者(a)亚型(17]。因此,Lp (a)的异质性的影响质量可能导致低估Lp (a)浓度之间的关系和CVS风险评估。isoform-independent其他类别”,“一个化验承认一个独特的nonrepeating kringle IV(类型9),据报道在单位nanomoles每升(nmol / L) [11]。使用isoform-independent免疫分析被认为是黄金标准的国际临床化学联合会和实验室医学(IFCC)和批准世界卫生组织(世卫组织)来衡量Lp (a),因为在这些化验,apo (a)的大小不会影响最终结果(184年]。值得注意的是,大多数以前的研究使用了mass-dependent mg / dL代替nmol / L。此外,许多科学家们利用平均转换因子是2.4 (2.4 nmol / L 1 mg / dL或10 mg / L)将基于浓度(毫克/分升或mg / L) Lp (a)的摩尔浓度(nmol / L) [185年]。然而,Lp (a)转换因子,与任何的转换因素分析物分子质量定义,是不准确的,因为它忽略了大小非均质性的(a),应该重新评估的准确性(186年]。此外,Lp (a)应该最好是用新鲜的孤立的等离子体,尽管大多数全球实验室使用冷冻样品,这可能会导致不准确的结果(11]。随着各种新的Lp (a)降低治疗的疗效目前正在紧张的调查,很明显,必须考虑分析,用于测量等离子体Lp (a)水平有一个准确的,可再生的,可靠的,标准化的定量Lp (a)。

8.2。重要的注意事项

8.2.1中。Friedewald公式

我们使用这个公式通常在临床实践中计算密度。低密度= TC−(高密度脂蛋白胆固醇+ TG / 5),其中TG / 5表示VLDL的胆固醇,前提是等离子TG含量< 4.5更易与L和类型III dyslipoproteinemia不存在(187年]。高密度脂蛋白胆固醇是量化后的等离子体上层清液apo-B100-containing脂蛋白是由聚阴离子,恰恰与沉淀apo-B100 Lp (a)和低密度脂蛋白(187年]。因此,Friedewald公式高估低密度值,也就是,事实上,低密度值+ Lp (a) - c。这是非常重要的因为Lp (a)水平升高增加低密度由于Friedewald公式和可能导致某些疾病的诊断,如跳频,临床依赖一个特定的密度阈值。

9。筛选

等离子体Lp (a)水平提高很快在出生后直到第七产后天(188年),达到一个恒定浓度在几个月内的生活(189年]。在成人中,Lp (a)水平范围广泛,从< 2到2500 mg / L (190年]。过去认为没有Lp (a)水平的差异与性别有关。然而,许多研究表明,女性更容易比男性[Lp (a)水平升高191年- - - - - -193年),他们尤其容易怀孕期间(176年]。哥本哈根一般人群的一项研究显示,Lp (a)水平的分布正向左倾斜,用尾巴向最高水平(194年),占普通人群的20% (195年]。此外,最特色的关于Lp (a)是有显著差异的不同人群之间的血浆Lp (a)水平和民族34]。Lp (a)水平最低的白种人患者和最高的非洲种族的病人。大多数研究表明,心血管疾病的Lp (a)截止点应该等于或高于500 mg / L,代表了80年^th一般人群分布的百分位Lp (a);这个值可以合理提出临床医生作为增强心血管疾病风险的指标(19]。然而,由于不存在牢固确立比赛规格临床截止点Lp (a)水平在其他人口比白种人,临床医生应该锻炼他们最好的判断在不同民族的风险评估19]。

筛查增加Lp (a)水平在一般人群仍不建议11]。因为大多数的循环Lp (a)分子是由基因决定的,从饮食和环境影响不大196年),因为血浆浓度不相差很大在预设基线在寿命(< 10%)在任何个人,这是合乎逻辑的,这只需要测量一次筛查或诊断196年]。此外,由于Lp (a)水平筛查是一个有效的测试,它可以合理地添加到第一次患者的血脂(17]。Nordestgaard和他的同事们(194年)建议Lp (a)以FH患者,一个强大的心血管疾病的家族史,过早CVD的个人历史,复发性心血管疾病,尽管他汀类药物治疗,和一个对他汀类药物反应不足。此外,患者Lp (a)应该以≥5%的10年期致命的心血管疾病的风险根据欧洲指南(197年]或≥10%的10年期风险/我们的指导方针,以及患者的10 - 19%弗雷明汉风险根据2012年加拿大心血管协会建议(180年]。最后,考虑重复测量表示只有在个体治疗高Lp (a)水平(198年)(表2)。

10。干预措施

10.1。饮食和体育锻炼

健康的饮食和规律的运动建议预防冠状动脉疾病,因为这些实践改善血脂以及弗雷明汉风险评分(181年]。然而,他们对Lp (a)浓度的影响是完全不同的。大多数的横断面和介入研究的经验证据支持血清Lp (a)浓度是监管独立于饮食,其他脂蛋白类,和长期或急性严格的体育锻炼(13,181年),尽管这些活动产生有利改善血脂(13,199年]。相反,最近的一项研究表明,植物性饮食大大减少炎症生物标记和粥样硬化脂蛋白,包括Lp (a) (182年]。

尽管生活方式因素不可能直接影响Lp (a)水平,高LDL的协同乘数效应和Lp (a)浓度在一起应该仔细考虑。事实上,研究表明,在患者Lp (a)和低密度脂蛋白水平升高,心血管疾病的风险是只放大的患者相比,在低密度高(183年,200年,201年]。因此,降低低密度脂蛋白(例如,通过饮食)和提升高密度脂蛋白胆固醇水平(例如,通过运动)在血液中必须大大推荐协同乘数减少风险,应该高Lp (a)的核心支柱心血管疾病预防保健(13,201年]。

10.2。药物治疗

10.2.1。脂质治疗要点

(1)β-还原酶抑制剂。虽然3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme(β)还原酶抑制剂(又名“他汀”)在动脉粥样硬化的干预是至关重要的,他汀类药物在Lp (A)的影响是有争议的。一直认为他汀类药物略减少或Lp (a)浓度没有影响,因为LDLR可以玩任何一个无关紧要的角色或角色在Lp (a)。事实上,在FH患者他汀类药物被证实能够减少17 - 22% [Lp (a)水平180年,202年]。然而,最近的数据理由使用他汀类药物在预防干预试验评估伐(木星)研究表明,β-还原酶抑制剂Lp (a)水平倾向于增加10 - 20% (17,203年]。这个结果可能是为什么有些科目通常不回应他汀类药物降低低密度脂蛋白的水平,因为大多数的胆固醇是Lp (a)分子而不是低密度脂蛋白分子(204年]和Lp (a)可以增加他汀类药物治疗(17)(表3)。

10.2.2。减少小说Lp (a)的生产

(1)IONIS-APO (a) lrx (AKCEA-APO (a) - l_处方)。IONIS-APO (a) - l_处方是第二代反义寡核苷酸(麻生太郎)旨在减少apo (a)在肝脏的合成(17]。IONIS-APO (a) - l_处方是一种化学改性低聚核苷酸(通常是16 - 20核苷酸)(228年)针对肝mRNA在细胞核和细胞质中如果存在mRNA在这个舱apoB-containing脂蛋白降低等离子体浓度,包括Lp (a) (17]。ASOs与血浆蛋白结合,进入肝脏,在那里他们。而积聚于细胞内然后,ASOs选择性结合mrna编码(a)朊蛋白和经常引起退化在沃森克里克杂交228年]。一旦连接,ASOs可以通过许多机制,但最常见的是核糖核酸酶H1的招聘机制,一种酶,这种酶降解apo (a) mRNA DNA-RNA-like双工。核糖核酸酶的激活H1最终降低等离子体(a)朊蛋白的浓度或通过平移逮捕块核糖体(208年,209年,229年]。其他机制包括起始的RNA乳沟通过催化地活跃的核糖酶和核糖核酸干扰引起的小分子干扰RNA (siRNA) (230年]。

在最近的一项随机、双盲、安慰剂对照研究的第一阶段中,47个18 - 65岁的健康个体水平Lp (a)的25 nmol / L (100 mg / L)或多个被随机分配接受一个单剂IONIS-APO (a)在不同浓度(50 - 400毫克),连续六次剂量在不同浓度或安慰剂(209年]。multiple-dose治疗产生了实质性的剂量依赖性降低Lp (a)水平从基线到第五周结束(100 mg: 39.6%, 200 mg: 59.0%, 300 mg: 77.8%比安慰剂)(209年]。OxPL-apo[一]和OxPL-apoB水平也显著降低在星期5209年]。在二期试验中,64名参与者Lp (a)高水平被随机分配治疗(100毫克,200毫克和300毫克每一周一次,4周)或安慰剂注射生理盐水对12周(一周一次)。天85/99,参与者意味着Lp (a)削减66.8%和71.6%之间(208年]。此外,这种药物显著减少单核细胞的炎症性质,,如前所述,产生和加速心血管疾病,除了血浆低密度脂蛋白胆固醇(208年]。IONIS-APO (a) - l_处方还包含一个N-acetyl-galactosamine (GalNac₃)有选择地被肝细胞结合,减少99%的降低意味着Lp (a)在一些病人17]。这些试验表明,IONIS-APO (a) - l_处方是可以忍受的,有效的,有前途的选择性Lp (a)降低药物。还有待观察是否IONIS-APO (a) - l_处方将减少心血管疾病相关的高Lp (a)。同时,还有待观察是否新药如AMG 890 (210年)有更好的疗效和显著降低心血管疾病。

(2)Mipomersen。迄今为止,只有mipomersen,第二代麻生太郎对人类飞机观测mRNA的编码区核苷酸(3249 - 3269),已通过美国食品及药物管理局作为辅助饮食和他汀类药物降低低密度脂蛋白,飞机观测,总胆固醇,nonHDL-C治疗纯合子的跳频(HoFH) [211年]。Mipomersen也也显著降低了Lp (a)浓度(183年,212年]。在四III期试验中,382名参与者接受最大限度容忍降脂治疗被随机分配到每周200年政府mf麻生太郎mipomersen或安慰剂的26周(211年]。中位数百分比减少在28周Lp (a)浓度也显著大于mipomersen组比安慰剂组(−26.4% (IQR:−42.8−5.4)和0.0% (IQR:−10.7, 15.3); )(211年]。然而,mipomersen并不影响生产的(a),继续被释放到等离子体为“免费”apo (a) (17]。类似于lomitapide,肝毒性与mipomersen已经观察到,因此,mipomersen HoFH患者只有被批准。

(3)Lomitapide。Lomitapide是微粒体TG转运蛋白的抑制剂或拦截器(MTTP),这是一个ER-associated蛋白(212年]。在生物合成过程中扮演着重要的角色的脂蛋白调停中性脂质(CE和TG)的分配到新的apo-B100和apo-B48多肽212年VLDL),从而促进协会在乳糜微粒肝脏和小肠(212年]。因此,lomitapide并不依赖于低密度脂蛋白受体的功能。Lomitapide加上低脂饮食和他汀类药物明显和稳定降低低密度50%成人患者HoFH [213年]。在一个非盲、III期研究中,29例与HoFH登记接收lomitapide 78周(213年]。中等剂量的lomitapide 40毫克/天(213年]。药物生产Lp (a)浓度减少15%在56周(213年]。然而,通过研究结束时,没有统计上的显著差异Lp (a)浓度从基线213年]。

(4)烟酸。烟酸是一种广谱降血脂药剂(231年]。它有一个antilipolytic效果,减少游离脂肪酸从脂肪组织的动员到肝脏,减少游离脂肪酸的交易,大大降低了所有apo-B-containing脂蛋白浓度之内Lp (a) (206年,232年]。烟酸也刺激apoB-containing脂蛋白的退化和降低TG合成通过抑制甘油二酯acyltransferase-2 [23),一种酶,这种酶催化反应最终参与TG生产以及选择性抑制apoA-I吸收而不影响新创生产(205年),最终增加高密度脂蛋白胆固醇浓度(205年,231年]。烟酸的治疗剂量与低密度和Lp (A)减少约45% (205年),20 - 30%,如图所示,分别在14个随机安慰剂对照临床试验的荟萃分析包括9013例(206年),但有害的副作用。不幸的是,烟酸的干预并没有被证明能降低心血管疾病的风险在最近的临床试验(233年]。然而,在欧洲,烟酸的使用剂量的1 - 3克/天在高风险患者推荐的合适的低密度脂蛋白胆固醇降低欧洲动脉粥样硬化协会(EAS)实现Lp (a)浓度< 500 mg / L (183年]。最后,必须指出临床研究试验烟酸缺乏可靠性对病人分类,药物剂量,干预时间间隔,和技术用于量化Lp (a) (234年]。

(5)Cholesterylester转运蛋白(CETP)抑制剂。CETP介导胆固醇酯交换和TGs低密度和高密度脂蛋白胆固醇。阻止这种转移CETP抑制剂增加高密度脂蛋白胆固醇水平和降低t低密度脂蛋白胆固醇水平(216年]。在一项研究中,评估了CETP抑制剂anacetrapib对血脂水平的影响及其安全管理单一疗法或扩展能够与日本患者他汀类药物治疗,干预与他汀类药物单一治疗或coadministered显著降低Lp (a)和低密度脂蛋白水平和增加高密度脂蛋白胆固醇水平(215年]。在一个随机、双盲、安慰剂对照试验来评估1623年anacetrapib冠心病患者的临床疗效和安全性,干预持续Lp (a)水平降低了38.8%,从基线水平(214年]。胆固醇酯转运蛋白抑制剂可能显著改善血脂,而没有停止数据是可用的,因为研究活动(186年]。

(6)阿司匹林。阿司匹林主要用于其抗血栓形成的作用。2002年,一项研究评估阿司匹林治疗的影响血清Lp (a)浓度。日本高Lp (a)患者( )被招募并收到阿司匹林(81毫克/天)。阿司匹林降低血清Lp (a)水平~ 80%患者的基线值的Lp (a)水平高(> 300 mg / L) (217年]。阿司匹林可以降低apo (a)生产在人类肝细胞通过抑制apo (a)基因转录(207年]。

10.2.3。低密度脂蛋白受体清除或吸收

(1)PCSK9抑制剂。PCSK9是一种蛋白质参与调节LDLR回收,它被发现,当调查人员发现功能在PCSK9基因改变蛋白质FH患者(218年]。PCSK9抑制剂如evolocumab和alirocumab完全人类单克隆抗体附着在PCSK9蛋白质和阻碍其接触LDLR,导致增加了回收和低密度脂蛋白受体间隙(235年]。这些药物被证实能够减少低密度高达60 - 70% (221年]。试验观察到患者的血脂水平PCSK9抑制剂显示可再生的和持续减少Lp (a)水平(14]。然而,目前尚不清楚Lp (a)降低效应可能会在早期的临床试验。分析的数据汇集从4 1359名患者参加二期试验评估了evolocumab Lp (a)水平的影响。显著的剂量减少Lp (a)水平相比安慰剂治疗下被报道(220年]。Evolocumab治疗12周显著Lp (a)水平降低了29.5% (95% CI: 23.3%、35.7%)和24.5% (95% CI: 20.4%、28.7%)在前140毫克和420毫克每两周和4个,分别为(220年]。集中数据分析从3双盲,随机,安慰剂对照,二期试验,alirocumab 150毫克每两周显著降低高胆固醇血症患者Lp (a)水平(222年从基线水平相比安慰剂治疗(30.3%比0.3%, )(222年]。

(2)Inclisiran。Inclisiran小干扰rna治疗长效剂,减少PCSK9的合成蛋白质,低密度的降低的目标223年]。inclisiran分子遵循普通途径的信使RNA干扰和PCSK9沉默通过RNA干扰(236年]。在转基因小鼠表达人类PCSK9 inclisiran PCSK9信使rna浓度降低到70%随血浆胆固醇浓度下降了60% (236年]。在随机、单盲、安慰剂对照第一阶段试验患者的低密度脂蛋白水平≥100 mg / dL,空腹TG水平< 400 mg / dL,剂量300毫克或更多PCSK9的水平显著降低,密度和Lp (a)为74.5%,50%,和48.1%,分别为至少6个月(223年]。第二阶段,双盲,安慰剂对照,multiple-ascending-dose审判inclisiran与安慰剂,501例高危心血管疾病和低密度脂蛋白水平> 2.5更易与L,或> 1.8 L更易进入研究[224年]。接受200毫克的实验组inclisiran在基线和90天后经历了持续的低密度和Lp (a)水平下降了52.6%和25.6%,分别在180天相比,在基线值224年]。

10.3。Apheresis

体外消除apheresis是最有效的,同时,通过治疗降低Lp (a)水平(237年,238年]。这个过程会删除所有apoB-containing脂蛋白(特别是低密度和Lp (a))从血液中使用antibody-coupled列,降水,以低博士和创造复杂的双重过滤和直接吸收已确认降低等离子体密度和Lp (a)水平80% (63年]。纵向队列试验评估效率的脂质apheresis治疗Lp (A)浓度和主要不良(锤)冠状动脉事件报道中减少Lp (A)仅73%,医疗水平(239年]。此外,研究显示,降脂治疗的组合,如他汀类药物,ezetimibe,并与apheresis烟酸,主要心脏不良事件减少88%在10年随访期间(183年,240年]。在一项前瞻性多中心研究包括170名参与者和Lp (a) hlp进步CVD,比较结果说明;单一apheresis Lp (a)水平降低68.1%,治疗和治疗的5年每年显著降低心血管疾病的发生率[241年]。其他重要的好处apheresis包括降低血管炎症、改善血液流变学的标记242年]。除了删除Lp (a)质量,脂蛋白apheresis OxPLs减少活动,lipoprotein-associated磷脂酶A2,这必将Lp (a) (225年]。apheresis的一个重要的缺点是Lp (a)水平的快速反弹的基线在两周内的干预,因此需要重复,昂贵,每周会议有限的治疗(183年]。

11。结论

Lp (a)浓度升高居多的继承和在1960年代首次被描述作为一个定性(Lp + Lp−)遗传特征8]。然而,我们现在知道,Lp (a)浓度升高是一个定量遗传性状的影响主要是由于LPA基因位于6号染色体(6 q26-27) (23]。这个基因负责逆Lp (a)大小之间的关系,可能在不同个体之间,Lp (a)血浆浓度。这个尺寸脂蛋白之间的异质性是一个独特的现象,通常有恒定质量。相似的两个主要部分的Lp (a)低密度脂蛋白及提高其atherogenicity身为分子强烈。OxPLs扮演一个关键的角色在Lp (a)的发病机制和可能大大有助于atherogenicity Lp (a)及其与心血管疾病的风险增加。个体与低Lp (a)水平不表达任何物理或代谢异常。然而,众多研究表明,升高患者Lp (a)浓度> 300 mg / L增加动脉粥样硬化的风险,尤其是低密度脂蛋白水平很高。Lp (a)测量和解释有很多挑战。例如,大小变化(a)人群的一半的Lp (a)会导致高估或低估的Lp (a)浓度。isoform-independent化验的发展有助于显著提高Lp (a)测量。 Another important challenge is the contribution of Lp(a) cholesterol to LDL-C when using the Friedewald formula, which may require a mathematical correction before any interpretation is made [170年]。

降低低密度脂蛋白水平通过健康饮食和锻炼,甚至通过广泛的他汀类药物治疗没有显著影响减少Lp (a)水平。然而,这些应该大力实施生活方式干预的患者高Lp (a)水平。事实上,研究表明,心血管疾病的风险高患者Lp (a)水平也大大减少了通过降低低密度脂蛋白胆固醇。没有批准的药物在市场上直接减少Lp (a)水平。许多多效降脂治疗降低Lp (a)水平没有一个明确的临床结果。IONIS ASOs是唯一已知的试验性药物,直接阻止apo (a)的形成,显著降低Lp (a)水平。体外消除apheresis是最有效的,同时,通过治疗降低Lp (a)。然而,apheresis有重大缺陷。例如,Lp (a)水平每两周反弹。因此,这种昂贵的和有限的治疗必须经常重复。

缩写

心血管疾病:	心血管疾病
GBD:	全球疾病负担
死因:	缺血性心脏病
密度:	低密度脂蛋白胆固醇
TG:	甘油三酸酯
高密度脂蛋白胆固醇:	高密度脂蛋白胆固醇
Lp (a):	脂蛋白(a)
7月:	载脂蛋白
凯西:	Kringle
计算机辅助设计:	冠状动脉疾病
Apo-B100:	Apolipoprotein-B100
CE:	胆甾醇酯
13日(一):	载脂蛋白(a)
身为:	Plasminogen
tPA:	组织纤溶酶原激活物
uPA:	尿激酶纤溶酶原激活物
VSMC:	血管平滑肌细胞
伦敦商学院:	赖氨酸结合位点
呃:	内质网
半胱氨酸:	半胱氨酸
LDLR:	低密度脂蛋白受体
PCSK9:	Proprotein转化酶枯草杆菌蛋白酶/可馨类型9
HepG2:	人类肝癌细胞G2
PlgRKT:	纤溶酶原受体(KT)物
基质金属蛋白酶:	基质金属蛋白酶
MAPK:	增殖蛋白激酶
bFGF:	碱性纤维母细胞生长因子
TGF -β1:	转化生长因子-β1
肿瘤坏死因子-α:	肿瘤坏死因子-α
OxPLs:	氧化磷脂
Lp-PLA2:	脂蛋白associated-phospholipase A2
PAI-1:	纤溶酶原激活物inhibitor-1
u-PA:	Urinary-type纤溶酶原激活物物
OxLp(一个):	氧化Lp (a)
OxLDL:	氧化低密度脂蛋白
NADPH:	烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
MPO:	髓过氧物酶
ROS:	活性氧
法律流程外包:	脂氧合酶
地:	toll样受体4
PPR:	模式识别受体
改善:	血小板激活因子
VE-cadherin:	血管内皮钙粘蛋白
VEGFR2:	血管内皮生长因子受体2
多层陶瓷:	肌球蛋白轻链
MLCK:	多层陶瓷激酶
EP2:	前列腺素e型车
阵营:	环腺苷酸
PI3K:	磷酸肌醇3激酶
CS-1:	连接段1
VCAM-1:	血管细胞粘附molecule-1
ICAM-1:	细胞间粘附molecule-1
SR-B1:	1型清道夫受体B类
MKP1:	有丝分裂原活化蛋白激酶磷酸酶1
CD36:	集群行列式36
表皮生长因子受体:	表皮生长因子受体
MCP-1:	化学引诱物分子1
Ca+ 2:	钙
PPARα:	过氧物酶体proliferator-activated受体α
MIP-2:	巨噬细胞抑制剂protein-2
il - 1β:	il - 1β
伊诺:	诱导一氧化氮合酶
TNFa:	肿瘤坏死factor-alfa
咆哮:	调节激活后,正常t细胞表达和分泌
gef:	鸟嘌呤核苷酸交换因子
IL:	白介素
基质金属蛋白酶:	基质金属蛋白酶
VSMC:	血管平滑肌
NF-κB:	核因子light-chain-enhancer激活B
兵:	细胞外signal-regulated激酶()
Elk-1:	ETS-like转录因子1
Klf4:	Kruppel-like因子4
hdac:	组蛋白脱去乙酰基
TGF -β:	转化生长因子-β
PDGF-BB:	血小板源生长因子
Cx43:	联接蛋白43
GALT2:	Galactosyltransferase-2
lac:	Lactosylceramide
PCNA:	增殖细胞核抗原
NOX2:	NADPH氧化酶2
PARP-1:	腺苷diphosphate-ribose polymerase-1
LKB1:	肝脏激酶B1
AMPK:	腺苷单磷酸盐激活蛋白激酶
mTOR:	哺乳动物雷帕霉素靶
TF:	组织因子
活性:	组织因子途径抑制
NFAT:	核转录因子激活的T细胞
PKC:	蛋白激酶C
EGR-1:	早期生长反应蛋白1
MEK:	Metenkephalin
兵:	细胞外signal-related激酶1/2
IFCC:	国际临床化学联合会和实验室医学
人:	世界卫生组织
HGH:	人类生长激素
IGF-I:	胰岛素样生长因子I
ACTH:	促肾上腺皮质的激素管理
β-:	3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme 9(他汀类药物)
麻生太郎:	反义寡核苷酸
核:	小干扰RNA分子
HoFH:	纯合子家族性高胆固醇血症
MTTP:	微粒体甘油三酯转移蛋白
CETP:	Cholesterylester转运蛋白。

的利益冲突

作者宣称他们没有利益冲突有关的出版。

确认

我们想表达我们特别感谢她的帮助的感谢卡琳·汉弗莱斯博士编辑这个手稿。最后,沙特阿拉伯文化的支持局在加拿大和在沙特阿拉伯吉达大学Motasim m .操办。

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