初级保健延迟对非洲黑人乳腺癌进展的影响：一项多中心调查

摘要

背景。关于长期初级保健间隔对乳腺癌的影响的报告很少。尼日利亚和其他中低收入国家的探索性报告表明了有害影响。主要目的是描述长期初级保健间隔对乳腺癌进展的影响，次要目的是描述pat认为的因素将ients作为长间隔的原因。方法.在2017年5月至2018年7月期间，对9所尼日利亚高等教育机构进行了基于问卷的调查。研究假设大多数患者停留时间>30天，并且大多数患者在初级护理间隔内经历了阶段性迁移。通过生存分析技术评估间隔长度对肿瘤分期的影响nique和聚类分析用于发现患者旅程的亚组。结果．基层医护人员就诊肿瘤≤5cm患者237例(平均3.4±1.2cm)。在初级保健间隔30天>的总人数为151人(69.3%，95% CI 62.0-75.0)。初级保健间期转移风险为49.3% (95% CI 42.5%-56.3%)。长时间间隔最常见的原因是症状误报和误诊。聚类分析显示患者经历和旅行的4个聚类:距离导致的长间隔、错误信息导致的长间隔、故意拖延导致的长间隔、非短间隔准备治疗。结论。大多数患者在初级保健间隔期内停留的时间超过30天。初级保健间隔期长与分期迁移的风险较高相关，更多患者报告错误信息和误诊为间隔期长的原因。

1.背景

2018年全球癌症负担现状报告显示，乳腺癌发病率正在迅速赶上肺癌发病率，成为男女混合最常见的癌症[1.]2018年估计新增210万例。同样在同一份报告中，乳腺癌是世界上80%以上国家最常见的癌症诊断（185个国家中的154个）[1.以及癌症相关死亡的最常见原因。由于诊断和治疗较晚，低收入和中等收入国家的乳腺癌死亡率远高于其发病率。

在低收入和中等收入国家中导致乳腺癌晚期诊断和治疗的因素可能存在于丹麦癌症延迟模型中描述的3个间隔之一[2.]，并于奥胡斯声明中通过[3.:患者间隔、医生间隔或系统间隔。患者间隔是指从发现症状到第一次接触医生之间的时间;医生间隔时间是第一次与医生接触到开始调查之间的时间;系统间隔是指从调查到开始治疗之间的时间。从第一次接触医生到开始治疗的连续统一体有两个子部分:初级护理和二级护理间隔[2.].初级保健间隔为首次接触医生和转诊之间，二级保健间隔为转诊和开始治疗之间。研究人员交替使用这些术语，他们通常将间隔称为延迟[4.].首选术语间隔[3.,4.].从今以后，我们将采用“患者、初级护理和二级护理间隔”这一术语。系统间隔将是初级和二级护理间隔的统称。

系统间隔在全球范围内被低估[5.,6.]因为高收入国家（HIC）的医疗体系是有组织的，而且通常是高效的，LMICs的研究人员经常将大多数长间隔归咎于长患者间隔[5.,7.］.研究人员认为，不考虑延长间隔的事件，长患者间隔和长总间隔(检测到治疗间隔)对肿瘤进展、治疗成本和手术干预的灵活性有负面影响。从已知的关联判断，长系统间隔也是有害的。令人惊讶的是，关于系统间隔方面的报告是相互冲突的[6.,8.–11].一些研究人员得出结论认为，长期的初级保健间隔是有害的[10,12,13，另一些则明确表示，在某些情况下延长系统间隔与乳腺癌预后之间没有关联。Afzelius等人在一项对7000多名乳腺癌患者的研究中报告说，医生间隔时间超过15天与预后较好有关，他们认为医生区分侵袭性较强肿瘤和侵袭性较弱肿瘤的能力解释了他们的结果[14]Sainsbury等人的另一项研究发现，没有证据表明系统间隔超过90天会对生存率产生不利影响[15].Redaniel等人最近的独立研究，2013年[16]和Bleicher等人，2016年[11]，将手术等待时间与生存率相关联，发现诊断后60天内更长的等待时间对生存率没有显著影响。

关于LMICs中不同间期对乳腺癌进展影响的文献较少，关于系统间期的研究较少。尽管如此，来自二级分析的越来越多的证据表明，系统间隔中事件对长间隔的贡献越来越大[17]LMIC中的乳腺癌进展或分期转移[18]阿约德先生[19[尼日利亚]等人将迟发率上升32%归因于初级保健中的事件。同样在尼日利亚，Akinkolie等人[20.]报告说，与那些去初级保健提供者那里就诊的患者相比，直接去肿瘤学家那里就诊的患者去专科就诊的时间更短。Ezeome等[21]据报道，72.4%的乳腺癌患者的初级保健间隔时间较长。在加纳，Clegg lamptey等人[22]报道称，事先咨询医生是导致长间隔的最常见原因，在印度，Chintamani等人[23]报道了与乳腺癌患者诊断时间延长相关的重要因素与系统相关。

本研究的主要目的是描述尼日利亚患者初级护理间隔时间长短对乳腺癌进展的影响，次要目的是描述患者认为和报告的导致间隔时间过长的因素。

2.方法

2．1．设计和设置

本研究是对尼日利亚中北部和西南部的9家公立三级卫生机构进行的横断面问卷调查。在进行研究时，尼日利亚的专家覆盖范围有限，医疗保健服务是多元化的。对于BC患者的转诊没有有效的方案。因此，患者的偏好决定了他们对医护人员的选择。研究机构接受自我转诊、个人保健人员转诊、公立初级和二级保健医院及私立医院转诊。

2．2．数据收集

在从参与机构和受访者的道德审查委员会获得道德许可后，经过培训的助理在面对面访谈中向受访者发放了半结构化问卷。该问卷由作者进行面部和内容效度测试，然后在一项针对30名乳腺癌患者的试点研究中进行预测试。收集的信息包括受试者的社会人口学、乳房变化回忆、乳腺癌治疗知识、首次正统接触时间、专家接触时间以及检测时、与咨询的第一医疗保健提供者（FHP）接触时和到达专科诊所时的肿瘤大小估计。

从首次症状发现到进入专科诊所这一连续过程中，估计的肿瘤大小/分期的变化构成了主要变量。其他感兴趣的变量包括指定的家庭保健计划和所访问的保健人员人数、到专家诊所的距离以及延迟的原因。这些区间的操作定义是根据以往研究的定义改编的[2.,3.,24］.患者间隔从检测第一乳房变化正统医疗咨询、初级保健间隔从第一个正统到来的咨询专家诊所,诊所和症状检测专家被从症状检测专家抵达诊所。间隔时间以天、周或月为单位。为了计算以天为单位的间隔时间，我们将以周为单位的记录乘以7，以月为单位的记录乘以30。如果患者间隔超过60天，如果初级护理间隔超过30天，如果专家发现症状间隔超过90天，间隔时间就很长

受访者在抵达专科诊所后四周内接受了采访，以尽量减少回忆偏差，并帮助他们回忆回忆回忆期间发生的重大个人、社会、地区或国家事件。访谈以患者的母语或英语进行，这是受访者首选的语言。

采访者将问卷作为一个时间表来管理。关于肿块的检测和大小的具体问题包括:什么引起了对肿块的注意;这个肿块是多久以前发现的;请用手指或拳头估计肿块的大小。有关人员咨询的具体问题包括:首先访问哪些正统人员接受治疗;FHP关于调查或治疗的指示是什么;为什麽在本院延误就诊(专科诊所)。关于意识的具体问题包括:在发现第一症状之前对乳腺癌的意识;对乳腺癌治疗的认识;以及对乳腺癌患者的关注。

肿瘤大小(T)估计值是使用T1-3来代替疾病分期的，正如美国乳腺癌联合委员会所做的分期。患者通过指骨、手指或握紧的拳头来估计肿瘤的大小。这幅画的大小是用一把标有厘米的尺子估计出来的。患者被要求在被发现、与外乡人接触以及到达专科诊所时估计自己的体型。到达专科诊所时估计的肿瘤大小为目前的肿瘤大小(被动消除)。病人的记录被认为是不可靠的，如果病人目前感知到的尺寸与实际测量的尺寸相差超过2厘米，并由专科诊所的主治医生记录在病例记录中，则被排除在外。

2.3. 取样

根据尼日利亚的报告，大约72.4%的BC患者从第一次接触医生到开始治疗之间的延迟时间超过三个月[21]假设大多数患者停留时间>30天，并且大多数患者在初级保健间隔内经历了阶段性迁移。所需样本量为215名患者，这些患者在FHP时患有早期疾病（T≤5cm（T1和T2尺寸），基于描述性横断面研究的样本量计算，绝对精度为5%和90%（1.64）置信水平。预期10%无应答，样本量增加至237。2017年5月至2018年7月期间，抽样为目的性便利法。招募仅包括新诊断的连续同意的女性患者。精神障碍和语言障碍为排除标准。无法接受治疗的患者估计其肿瘤大小被排除在外。根据观察到的第一侧，双侧肿瘤患者被捕获一次。排除标准包括感知肿瘤大小>5cm（T3大小）的患者因为他们已经达到了基于分期方法的最大肿瘤大小，所以不能再仅仅根据肿瘤大小的变化来评估疾病进展。

2.4.统计分析

收集到的信息被编码，并使用Microsoft Access表单传输到专门设计的2016 Microsoft Access数据库中。统计分析由EasyR、免费提供的统计软件和SPSS版本20进行。

使用配对t检验比较接触FHP和到达专科诊所之间的肿瘤大小变化。阶段迁移采用生存分析技术进行分析。阶段迁移的风险(概率)在可信范围内。通过聚类分析进行探索性多变量划分，以发现与初级保健间隔时间长短相关的患者群集。在聚类分析中，首先使用层次聚类方法[不需要预先指定子群的数目]对数据进行探索，然后根据唯一数的升序排序，使用K-means划分对聚类进行优化。聚类所用的变量被二分类为以下哑编码值:治疗间隔(≤30天(0)/>30天(1))、FHP指示(正确(0)/不正确(1))、FHP接触时肿瘤大小(≤3cm (1)/>3cm(0))、常规就诊人数(1(0)/> 1(1))、到专家的驾驶距离(≤60分钟(0)及以下/>60min(1))、年龄(≤40岁(1)/> 40岁(0))。描述性统计采用平均数、中位数和四分位数。长间隔的原因在频率表中。推理统计量的p值设为5%。

3.结果

共有237名受访者符合肿瘤大小估计的条件≤在接近427名受访者后5厘米。本报告提供了分析的237份答复的结果。在190份排除的记录中，12份无法描述肿块检测时和到达FHP时的大小，8份无法单独描述FHP时的大小，170份肿瘤在到达FHP时已经超过5cm【到达FHP时伴有T1或T2疾病为56%（95%CI 50.6-60.3）】。没有被调查者因精神障碍或语言障碍而被排除在外。尼日利亚中北部共招募了76名（32.0%）受访者，西南部招募了161名（68%）。模态年龄范围为41至50岁。大多数人已婚，大多数人至少受过中等教育。社会人口统计数据如表所示1.．共有171名受访者(77.0%，95%CI 71.0-82.0)在发现第一症状前就知道乳腺癌。乳房肿块是最常见的首发症状(见表)1.）．

大多数患者在初级保健间隔期内停留的时间超过30天（n=151,69.3%，95%可信区间62.0-75.0），只有三分之一的受访者在发现第一症状的30天内到达专科诊所（n=76,33.6%，95%可信区间27.5-40.0）。初级保健间隔期间（2.8cm±4.2cm）肿瘤大小的增长明显大于患者间隔期间（0.6cm±1.0）（p=0.0001，配对t检验）（表1）2.）．

使用生存分析技术，在初级保健区间49.3%（95%CI 42.5%-56.3%）的迁移风险高于患者区间20.0%（95%CI 15%-25.8%）[风险差异为29.3%（95%CI 20.8-37.8），优势比（OR）为2.3（95%CI 1.7-3.1）]。随着患者在初级保健间隔时间的延长，分期迁移的风险增加。在初级保健间隔期内停留31至90天的患者的阶段迁移优势比为3.0（95%可信区间1.0-8.5），而停留时间超过90天的患者的阶段迁移优势比为20.2（95%可信区间7.8-51.4）。桌子2.显示间隔的汇总统计信息和生存技术分析的结果。初级保健间隔期间就诊的人数从0到4不等（中位数和模式1，IQR 1-2）。在大多数受访者中，FHP是全科医生（235人中有171人（72.8%）（图1.）．

只有少数患者报告既往对乳腺癌治疗及预后知情，见表3.．FHP错误指令的总比率为26.3 (95% CI 20.5-32.8)。非医生的FHP患者提供错误建议的比例(39.2%)高于医生(22.1%)[风险差异17.1 (95%CI 2.0-31.9)和OR 2.3 (95%CI 1.2-4.4)]4.)。接受错误建议的患者初级保健间隔时间过长的比率为81%（54人中的44人），而接受正确建议的患者初级保健间隔时间过长的比率为67%（148人中的100人）（OR 2.1（95%CI 1.0-4.6））。如表所示，症状误解和误诊是初级保健间隔时间延长的最常见原因3.

探索性分层凝聚聚类发现了四个相对较早的同质聚类。因此，K-means划分优化了按唯一数升序排序后的4-聚类解决方案。其中三个聚类为晚呈现者（聚类1至3），一个为早呈现者（聚类4）。

第1组患者均为迟发患者，且主要年龄大于40岁。在到达专科诊所之前，他们只拜访了一名员工，FHP正确地告知了其中92%的人。第1组患者初级保健间隔时间较长的主要原因是距离专科诊所较远。第一组代表农村居民或居住在远离专科诊所地区的患者。

第2组是最大的。这些患者主要年龄不到40岁，95%的患者得到了正确的建议，大多数患者只拜访了一名医务人员。尽管如此，大多数患者在初级保健期间停留时间较长。第2组患者受教育程度最高，对乳腺癌治疗和utcome。第2组中的大多数患者出于对治疗的恐惧，做出了推迟治疗的知情决定，最可能的原因是乳房切除术。第2组代表的是由于年龄和社会接受的需要而不准备接受治疗的患者。

在本研究中，聚类3的数量最小。该群集的重要因素是FHP的误诊和误报。显然，在这一组中，人员错误是巨大的——令人震惊的是，96%的人收到了来自FHP的错误建议。尽管与其他群集一样，大多数FHP患者是医生，但与其他群集相比，非医生的比例相对较高，而且该群集的患者对乳腺癌的了解最少。与其他集群相比，第3集群中有更多的患者在初级保健间隔期间经历了阶段迁移。聚类3代表了对乳腺癌了解有限的患者，他们严重依赖他们信任的医疗保健提供者的决定。

在第3类中，医疗保健提供者出错的概率较高，其中非医生的FHP比例相对较高。此外，在3组患者中，很少有需要进行调查和向上分级转诊的，更多的决定是切除病变。这组病例代表了FHP在没有三重评估的错误临床诊断基础上开始治疗的情况。

聚类4是有利的。聚类4患者知识丰富，准备接受治疗。年龄和未婚者的比例是区分第4组(准备接受治疗)和第2组(不准备接受治疗)的因素。第4组患者主要年龄在40岁以上，而第2组患者主要年龄在40岁以上。而且，第二组的单身未婚女性比第四组的多。

桌子3.显示集群特征，图2.比较优化变量的比例。

4.讨论

在这项研究中，我们主要关注初级保健对非洲黑人人群乳腺癌进展风险的影响，发现如下：（1）长期初级保健间隔与阶段性迁移风险增加相关。（2）随着初级保健间隔的延长，阶段性迁移风险增加。（3）初级护理时间间隔内的阶段迁移风险高于患者时间间隔内的阶段迁移风险。（4）初级护理时间间隔内存在四组自然发生的患者经历和旅程。

对大多数病人来说，从发现症状到到达专科诊所的总间隔时间很长——只有三分之一的病人在发现症状后90天内到达专科诊所。此外，肿瘤的平均大小从发现到到达专科诊所的连续增加。在初级护理期间，肿瘤大小的平均增长是病人间隔时间的数倍。这些发现与尼日利亚报告的趋势一致，显示初级保健间隔时间对乳腺癌进展的贡献越来越大，它们反映了旨在缩短患者间隔时间的宣传活动和其他努力的积极影响[19–21］.

在尼日利亚和其他发展中国家进行的研究表明，在患者或初级保健期间，乳腺癌的分期迁移和身体特征恶化的风险。没有一项研究明确报告了风险的大小[19,21,25］.Ayoade等[19]和Ezeome等人[21在尼日利亚，从接触埃博拉病毒到到达三级医疗机构的时间间隔较晚的患者比例较高。类似地，Unger-Saldana等人[6.在墨西哥，北美，报告了更长时间的住院治疗间隔时间比患者间隔时间，而且它们与更长的间隔时间关联着更高比例的晚期疾病。在本研究中，初级护理间隔期间的阶段迁移风险是患者间隔期间的两倍以上，大多数在初级护理间隔停留超过90天的患者经历了阶段迁移。本研究通过提供可以规划和测量干预措施的数据，扩展了这一研究领域的文献。

研究人员直观地考虑了一个描述乳腺癌患者LMICs的旅程的两个集群解决方案：早期和晚期的主持人。通过聚类分析在本研究中发现的较低层次的解决方案是一个不同的视角，从中我们可以获得更深的洞察力。26]在南非的乳腺癌患者中使用了不同目的的聚类分析。在他们的研究中，他们使用聚类分析来发现乳腺癌发病时间间隔内的社会人口亚组，但在他们的结果中，社会人口如何随时间间隔聚集并不明显。本研究中的聚类分析表明，晚期演讲者不是一个同质群体。

在本研究中，在初级保健间隔时间较长的一般受访者中发现的聚类是距离的影响(聚类1)、故意拖延者(聚类2)和人员错误的影响(聚类3)。聚类2的情况尤其令人担忧，因为他们是故意拖延者。他们的年龄、社会愿望或责任、以往的经验和对残肢的恐惧影响了他们的决定。Ayoade等[19]尼日利亚西南部也发现了类似的大量故意拖延者。简单的宣传策略不太可能有助于这一群体。故意拖延者构成了一个亚群体，LMICs的医疗界必须为其找到可接受且有吸引力的治疗选择。正如患者有责任预防在发现他们乳房的变化时，医疗系统有责任提出适当的管理建议[27或者研究提供有吸引力的治疗方案。专家和其他医疗从业人员必须明白，保健是一种服务，当国家政策中有可供选择和可接受的替代方案时，患者将倾向于选择不那么痛苦的方案，直到他们别无选择。

另一个令人担忧的发现是，在接受正确指导的患者中，初级保健间隔时间过长的比例很高——60%的向上转诊患者和72%的接受适当调查的患者在初级保健间隔时间内仍然停留超过30天。有可能故意拖延可以解释长期初级保健的一些原因在适当的FHP指令之后，这一领域仍然需要细致的研究。丹麦干预前的报告显示了类似的趋势，即全科医生调查的癌症患者经历了漫长的等待时间[2.］.加强转诊制度，加强监督监督职能，并采用丹麦制度所采用的类似政策[2.]例如规定转诊、调查和咨询的最长等待时间，描述和实施快速转诊和治疗系统可能会有所帮助。

在这项研究中，最常见的初级护理间隔时间过长的原因是症状误解、误诊和系统相关因素。与其他常见的报告因素如年龄、社会经济因素和婚姻状况相比，医疗中心距离的影响和对症状的误解是其他研究中证实的两个一致的因素[17,25,28］.在Otieno等人的一份报告中，症状误解和系统相关因素是肯尼亚延长间隔的最常见原因[29]在卢旺达佩斯等人的一份报告中，作者认为，在到达转诊中心之前，系统间隔越长，到其他中心就诊的次数就越多[25甚至是南非的专家中心[26］.此外，在南非Moodley的一项研究中，症状误解是诊断间隔长的常见原因[30.].在这项研究中，年轻患者中症状误解的发生率较高，他们也是知识最丰富的群体。这些患者可能希望症状消失，因为害怕诊断和治疗，这已经是非洲女性迟发症状的一个常见主题[31］.

在尼日利亚，这项研究首次量化了系统相关延迟对延迟就诊的直接影响，并且还量化了无指导多元化医疗服务对延迟就诊的影响，如第3组所示。这项调查的结果对制定战略具有深远的意义。较长的初级保健间隔和初级保健间隔阶段迁移的较高风险表明，患者层面的干预正在产生良好的效果。虽然我们应该维持它们，但我们需要通过提供诊断设施、获得护理、交通和导航、人员教育和实施转诊协议，将更多资源转移到提供者和系统层面的干预。目前，大多数干预措施侧重于妇女和普通民众，我们很少或根本不关注提供者和系统因素。

本研究中患者已知的60%病死率是一个重大问题。LMIC需要找到打破乳腺癌长期阴暗结局的方法。每次患者死于乳腺癌，特别是在没有延迟接受正统治疗或乳腺切除术后，幸存的朋友和家人都会将其登记为“厄运预言实现了”，许多人可能会加入怀疑论者的行列，他们相信，如果用正统医学治疗，乳腺癌同样是致命的。LMICs必须采取慎重的措施增加幸存者的数量，以便幸存者能够掩盖病死率。

这篇报告是关于非洲乳腺癌患者初级护理间隔和影响延迟的因素的罕见文章之一，也是第一次量化初级护理延迟对非洲黑人人群疾病进展风险的影响。本研究的主观划分提供了一个新的视角，可能为干预提供了机会。后续研究应探索如何识别不同的患者群，以及如何调整干预措施以满足他们的需求。

尽管在研究设计中采取了措施来减少回忆偏倚，但由于记录保存不良，与初级保健记录进行三角测量是不可能的，因此该调查仍有局限性。三角定位可能有助于消除回忆偏差的时间间隔和估计肿瘤大小的进展。然而，其他减少回忆偏差的尝试包括在到达专家诊所的4周内采访受访者。尝试将肿瘤大小估计中的任何偏倚转化为系统性偏倚，使用的是患者在点上的估计，甚至是专科诊所的估计。此外，我们比较了受访者报告的尺寸和实际测量的尺寸，排除了不一致的反应。

5.结论

在这项研究中，初级护理间隔的延迟与乳腺癌患者的阶段迁移风险较高相关，并且随着初级护理间隔的延长，阶段迁移风险增加。初级护理间隔较长的最常见原因是系统因素和症状误解。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

道德认同

参与机构的伦理审查委员会批准了这项研究。

披露

研究设计、数据收集、分析解释、文件编制和提交出版的决定由作者全权负责，无需资金来源的任何贡献。通讯作者完全可以不受控制地访问所有数据。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

致谢

非洲肿瘤学研究小组赞助了这项研究。我们感谢美国纪念斯隆·凯特林癌症中心的彼得·金汉教授和尼日利亚奥巴费米·阿沃洛沃大学教学医院综合体的艾萨克·阿拉蒂斯博士在整个项目中给予的支持。

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