肾病综合征患者氧化应激与甲状腺功能的相关性研究

摘要

背景．本研究旨在寻找肾病综合征缓解期和持续蛋白尿状态患者氧化应激和甲状腺功能之间的相关性。介绍．肾病综合征是一种慢性肾脏疾病，由于血液中的蛋白质通过尿液流失。我们想知道尿液中甲状腺激素的减少是否会影响甲状腺功能。方法．60例肾病综合征患者和20例健康的非蛋白尿患者作为对照组被纳入研究。我们测量了他们的血清三碘甲状腺原氨酸、甲状腺素和促甲状腺激素。采用标准方法测定脂质过氧化氢酶(LPx)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)含量。结果．肾病患者TSH明显高于对照组，TT4、TT3明显低于对照组。肾病综合征患者的脂质过氧化和GPx明显高于对照组，SOD和过氧化氢酶明显低于对照组。结论．肾病患者会失去大量的甲状腺激素和尿液中的蛋白质，这会影响甲状腺状况，但这在缓解后是可逆的。

1.介绍

肾病综合征导致血浆蛋白和尿液中各种其他大分子的丢失，从而导致它们的缺乏。许多存在于血浆中的重要的生理分子，与血浆蛋白结合，也被带走并在尿液中丢失[1]．由大量蛋白尿引起的常见异常包括甲状腺功能减退、维生素D缺乏和铁缺乏。虽然尿中维生素d结合球蛋白和转铁蛋白的丢失是导致它们各自不足的原因，但肾病综合征甲状腺功能减退的确切原因似乎是复杂的。起初，人们认为这些人的代谢正常，血浆游离T4 (FT4)和游离T3 (FT3)水平正常。总T4 (TT4)的下降通常归因于尿中甲状腺结合球蛋白(TBG)的丢失以及由此导致的游离激素的增加，从而抑制甲状腺激素进一步从腺体分泌。由于甲状腺功能是由脑垂体分泌的促甲状腺激素(TSH)调节的，因此在上述情况下，该激素的水平应该较低。然而，在肾病综合征中TSH水平非常高，TSH的增加与蛋白尿的程度密切相关。这就可能导致大量甲状腺激素在蛋白尿状态下也会丢失，从而导致全身负平衡。在长期蛋白尿的情况下，它会导致临床显著的甲状腺功能减退。

肾病综合征的甲状腺功能减退是否仍然是一个无辜的旁观者，还是在疾病的进一步发展过程中起积极作用，尚不清楚。在大多数肾小球疾病中，肾脏损伤主要是由免疫机制引起的。然而，一旦造成损伤，肾小球硬化和肾功能衰竭的后续进展是由非免疫因素介导的，如肾小球内和全身性高血压、小管肾小球反馈、肾小球肥大和高滤过、蛋白尿、高脂血症和存在肾外疾病。近年来，研究人员一直在研究活性氧(ROS)或氧化应激作为进行性肾小球损伤的介质[2- - - - - -4]．

ROS的肾脏来源是活化的巨噬细胞、血管细胞和各种肾小球细胞。除了在对抗其他病原体的防御系统中发挥作用外，ROS还可能影响宿主生物的细胞，特别是炎症部位的细胞。这种作用在多种肾脏疾病中发挥作用，如肾小球肾炎和肾小管间质性肾炎，这些疾病可导致蛋白尿和其他情况。ROS也被认为参与了肾脏缺血再灌注损伤的发病机制[5，6]．

甲状腺激素(th)是肾脏正常代谢功能所必需的。相反，肾脏不仅是代谢和消除TH的器官，而且也是碘甲状腺原氨酸某些作用的靶器官。甲状腺功能障碍引起肾小球和肾小管功能以及电解质和水稳态的显著变化。甲状腺功能减退伴随着肾小球滤过减少、低钠血症和水排泄能力的改变[7- - - - - -9]．

高血压、糖尿病和蛋白尿是公认的进行性肾功能丧失的危险因素。然而，尽管有优秀的降压和降糖药治疗，也经常降低尿蛋白排泄，仍有一个重要的慢性肾脏疾病患者库，这些患者发展为终末期肾脏疾病的风险很高[10]．

为了确定肾病综合征甲状腺功能减退是否在肾小球硬化中起作用，我们决定评估肾病综合征患者、完全或部分缓解者以及健康对照者的甲状腺激素水平和氧化应激标志物。我们还试图评估肾病综合征患者在缓解期和持续蛋白尿状态下氧化应激和甲状腺功能之间的相关性(图)1)．

2.材料

目前的研究是在孟买巴巴原子研究中心(BARC)放射医学中心与孟买帕雷尔爱德华七世国王纪念医院(KEM)肾内科合作进行的。两家机构都获得了医院伦理委员会充分和必要的批准。

本研究共纳入80名受试者，其中60名患者在研究时处于完全缓解状态或有持续性蛋白尿，20名血压正常、无蛋白尿的健康个体作为对照组。

入选标准为(A)年龄在12到50岁之间，(B)有记录的肾病综合征(定义为蛋白尿超过3.5克/24小时/1.73米²(C)与显著低白蛋白血症(定义为血清白蛋白低于2.5 g /dL)相关的任何蛋白尿)。

将80例患者按24小时尿蛋白排泄情况进行分组，分为对照组(0.15 gms/24 h)、缓解组(0.09±0.03 gms/24 h)、亚肾病组(1.22±0.90 gms/24 h)和肾病组(5.07±1.36 gms/24 h)。

患者和对照组都进行了详细的病史记录研究，随后进行了全面的体格检查，目的是排除肾小球肾炎的继发原因和任何系统性疾病或感染灶的证据。常规实验室检查在kemm医院进行。

肾病综合征作为全身性疾病的一部分发生，如糖尿病、活动性感染、败血症、吸烟、酗酒和药物滥用，以及在纳入研究前6个月内接受类固醇或免疫抑制剂药物治疗的患者都被纳入研究。

3.方法

我们研究了甲状腺功能，并用放射免疫分析法(RIA)估算了(a)三碘甲状腺原氨酸(T3)， (b)甲状腺素(T4)， (c)用免疫放射法(IRMA)估算了(c)促甲状腺激素(TSH)，使用了内部的T3和T4测定方法和BRIT试剂盒。

血清中脂质过氧化(LPx)和抗氧化酶(超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、过氧化氢酶)的测定如下。(一)丙二醛含量，自由基引发脂质过氧化的最终产物，通过硫代巴比丘酸反应性测定，如内山和Mihara所述[12]．(B)S. Marklund法和G. Marklund法测定SOD [13由Nandi和Chatterjee修改[14]．超氧阴离子自由基参与碱性邻苯三酚的自氧化反应。(C)用Aebi方法测定过氧化氢酶活性[15]．过氧化氢酶降解过氧化氢，可通过分光光度计在240 nm处的吸光度下降来测定。(D)GPx活性分析采用Hafeman等人的方法，基于GSH的消耗[16]．谷胱甘肽过氧化物酶在谷胱甘肽存在下降解叔丁基过氧化氢。

4.结果

4．1.氧化应激参数

表中列出了抗氧化酶和脂质过氧化的所有参数1，以及Figure中的柱状图2描述肾病综合征的氧化应激参数。

血清LPX水平在缓解组和亚肾病组最低，在肾病组最高。

三组血清GPx均明显高于对照组。

亚肾病组和肾病组血清SOD水平均显著低于对照组，过氧化氢酶水平均显著高于对照组，最小值为肾病组。

4．2．甲状腺功能试验参数

表中汇总了TT3、TT4、TSH的估计值2．

如图所示2与对照组相比，肾病综合征组TT3、TT4水平显著降低，TSH显著升高。

4．3．统计分析

所有结果均以均数±标准差表示。对照组和实验组之间的数据使用未配对学生的数据进行比较以及。相关性由皮尔逊相关系数决定。显著性水平为值小于0.001。

4．4.结果

体内自由基的还原和氧化(氧化还原)平衡对维持健康很重要。

数据表明，内源性抗氧化酶作为一种自卫机制，以防止肾小球损伤。

超氧化物歧化酶催化超氧阴离子自由基生成过氧化氢和单线态氧。

我们观察到肾病综合征患者SOD活性下降，因为正常代谢过程中产生的超氧阴离子不能被SOD完全清除。它很有可能积聚并引起脂质过氧化物的产生和增殖。

A降低H的产量₂O₂会导致过氧化氢酶的活性增加，因为过氧化氢被过氧化氢酶水解。

超氧自由基和氢过氧化物均可在细胞内产生，并可引起谷胱甘肽过氧化物酶的不可逆性激活。谷胱甘肽过氧化物酶的功能是代谢H₂O₂产生于超氧自由基的分解，保护细胞膜脂质过氧化。

与对照组相比，肾病患者血清甲状腺激素水平显著降低，而由于垂体对激素水平下降的反应，血清TSH水平显著高于预期。

5.讨论

肾病综合征伴随TH浓度的变化，主要是由于尿中蛋白质的丢失。急性肾损伤和慢性肾疾病对下丘脑-垂体-甲状腺轴均有显著影响。最后，最近一项研究的数据表明，TH，尤其是T_3.，可被认为是肾脏疾病患者生存的标志[17]．

肾病综合征与氧化应激的整体增加有关。循环中T4、T3水平下降，血清TSH升高，差异有统计学意义。原始损伤的性质和严重程度可能在与肾病综合征相关的氧化应激中发挥作用。除了肾病综合征(一种非甲状腺疾病)导致的甲状腺功能下降外，尿中甲状腺激素结合蛋白的丢失可能是血清T3和T4水平下降的另一个原因。

Bulucu等人通过测定血浆硒水平、红细胞和血浆GPx活性、红细胞Cu-Zn SOD、红细胞和血浆丙二醛(MDA)水平，研究了成人肾病综合征的氧化应激状态。20例肾病综合征患者的SOD活性较对照组低，而肾病综合征组的红细胞和血浆MDA水平较高[18]．

Zachwieja等研究了82例4-16岁肾病综合征患儿的总抗氧化状态和平均抗氧化活性。研究表明肾病综合征中抗氧化活性的降低可能与脂质异常有关[19]．

Fydryk等人检测了18名类固醇敏感肾病综合征患儿的抗氧化状态。在他们的研究中，作者得出结论，大多数异常发现可归因于肾病综合征(NS)的高脂血症。低GPx活性可能是限制NS抗氧化能力的一个因素[10]．

另一项研究估计了肾病综合征患儿的抗氧化状态和抗氧化保护的可靠因素。该研究表明，肾病综合征的脂质过氧化增加和抗氧化防御不足[20.]．

作者认为，在缓解期，GSH-GSSG氧化还原体系有正态化的趋势[21]．

Gilles等报道了蛋白尿患者甲状腺功能异常。特别是，与对照组相比，蛋白尿肾病患者的TSH水平更高。亚临床甲状腺功能减退多见于肾病综合征患者[22]．

Adlkofer等人研究了13个蛋白尿患者的甲状腺功能和正常血清肌酐水平(组1)和15个患者蛋白尿和肌酐水平增加(组2)。《每日尿T4、T3组1例排泄远远高于组2例(37.1±25.9 nmol和17.5±8.7 nmol T4和T3组为3.3±1.6 nmol, T3组为1.1±0.8 nmol)，两组均与蛋白损失相关[23]．

Feinstein等人的研究表明，在这些患者中，血清TT4和TT3水平的降低可能是由于与血清载体蛋白结合和/或浓度的降低，并且，与急性和慢性肾衰竭一样，肾功能正常的肾病综合征患者总rT3正常，游离rT3值升高，TT3水平降低[24]．

众所周知，甲状腺机能减退还伴随着肾小球滤过减少、低钠血症和水排泄能力的改变，这可能间接减少通过尿液的蛋白质损失[7- - - - - -9]．

6.结论

甲状腺功能减退时，甲状腺激素水平很低，提示可能与自由基清除剂和脂质过氧化直接有关。谷胱甘肽过氧化物酶活性的增加可能是对氧化应激增加的一种补偿机制[25，26]．

我们的发现表明肾病综合征患者发生亚临床甲状腺功能减退的风险增加。甲状腺激素加速脊椎动物的基础代谢率，尤其是氧化代谢。过量的甲状腺激素可引起组织损伤继发于活性氧的产生。非甲状腺疾病解决后，甲状腺功能恢复正常[27]．

蛋白尿导致甲状腺激素的丧失，最可能的原因是甲状腺素结合球蛋白及其结合的T4的丧失，从而刺激TSH的产生[4]．

我们的数据表明肾病综合征患者可能受益于抗氧化治疗和甲状腺激素补充。

参考文献

1. P. Y. Hatron, J. L. weemeau, R. Guillemin，“肾病综合征中的甲状腺功能”，互联网医学杂志，第5卷，第5期。1，第35-42页，1984。视图:谷歌学术搜索
2. L. Baud和R. Ardaillou，《活性氧的产生和在肾脏中的作用》美国生理学杂志第251期5，页F765-F776, 1986。视图:谷歌学术搜索
3. B. G. Piez等人，“慢性肾功能衰竭和氧化应激的进展”，生物医学电子杂志， vol. 1, no. 11，页5-11,2003。视图:谷歌学术搜索
4. 活性氧代谢物在实验性肾小球疾病中的作用肾脏国际第35期5，第1093-1106页，1989。视图:谷歌学术搜索
5. B. Halliwell， "自由基，抗氧化剂和人类疾病:好奇，原因，还是后果? "《柳叶刀》第344期8924，第721-724页，1994。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. P. A. Southorn和G. Powis， "医学中的自由基。I.化学性质和生物反应。梅奥诊所的公报，第63卷，第2期4，第381-389页，1988。视图:谷歌学术搜索
7. G. Kelly，《甲状腺激素的外周代谢:综述》替代医学检查，第5卷，第5期。4，页306-333,2000。视图:谷歌学术搜索
8. I. Ichikawa, S. Kiyama, T. Yoshioka，“肾脏抗氧化酶:它们的调节和功能”，肾脏国际第45卷第5期1，页1 - 9,1994。视图:谷歌学术搜索
9. P. Stratta, C. Canavese, M. Dogliani, G. Mazzucco, G. Monga，和A. Vercellone，《自由基在肾脏疾病进展中的作用》，美国肾脏疾病杂志，第十七卷，第二期5，第33-37页，1991。视图:谷歌学术搜索
10. J. Fydryk, E. Jacobson, O. Kurzawska等人，“激素敏感肾病综合征儿童的抗氧化状态”，小儿肾脏学，第12卷，第2期9，第751-754页，1998。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. P. Iglesias和J. J. Díez，“甲状腺功能障碍和肾脏疾病”，欧洲内分泌学杂志号，第160卷。4，第503-515页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. M. Uchiyama和M. Mihara，“硫代巴比妥酸法测定组织中丙二醛前体”，分析生物化学，第86卷，第86期1，第271-278页，1978。视图:谷歌学术搜索
13. S. Marklund和G. Marklund， "超氧阴离子自由基参与邻苯三酚的自氧化和超氧歧化酶的简便测定"欧洲生物化学杂志，第47卷，第47期。3，第469-474页，1974。视图:谷歌学术搜索
14. A. Nandi和I. B. Chatterjee，“动物组织中超氧化物歧化酶活性的测定”，生物科学杂志》，第13卷，第2期3，页305-315,1988。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. h . Aebi酶学分析方法中的过氧化氢酶， H. Bergmeyer, Ed.，第二卷，学术出版社，纽约，美国，1974。
16. D. G. Hafeman, R. A. Sunde，和W. G. Hoekstra，“膳食硒对大鼠红细胞和肝脏谷胱甘肽过氧化物酶的影响”，营养学杂志》，第104卷，第104号5，页580-587,1974。视图:谷歌学术搜索
17. V. S. Lim，“慢性肾功能衰竭患者的甲状腺功能”美国肾脏疾病杂志第38卷第2期4、pp. S80-S84, 2001。视图:谷歌学术搜索
18. F. Bulucu, A. Vural, A. Aydin, and A. Sayal，“成人肾病综合征的氧化应激状态”，临床肾脏病学会，第53卷，第53期3，页169 - 173,2000。视图:谷歌学术搜索
19. J. Zachwieja, W. Bobkowski, A. Dobrowolska-Zachwieja, M. Zaniew，和J. Maciejewski，“肾病综合征高胆固醇血症儿童的抗氧化活性降低，”医学科学监控，第9卷，第5期。6，页。CR235-CR239, 2003。视图:谷歌学术搜索
20. I. Mader-Wołyńska和D. Zwolińska，“肾病综合征儿童的脂质过氧化和抗氧化酶活性”，波兰语Merkuriusz Lekarski，第10卷，第5期。58，页233-236,2001。视图:谷歌学术搜索
21. S. Túri, I. Németh, A. Torkos等，“肾小球疾病中的氧化应激和抗氧化防御机制”，自由基生物学与医学第22卷第2期1-2，页161-168,1996。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. R. Gilles, M. den Heijer, A. H. Ross, F. C. G. J. Sweep, A. R. M. M. Hermus, J. F. M. Wetzels，“蛋白尿患者的甲状腺功能”，荷兰医学杂志第66期11，第483-485页，2008。视图:谷歌学术搜索
23. F. Adlkofer, H. Hain，和H. Meinhold，“蛋白尿患者的甲状腺功能和正常或升高的血清肌酐浓度，”Acta Endocrinologica第102卷第1期3，第367-376页，1983。视图:谷歌学术搜索
24. E. I. Feinstein, E. M. Kaptein, J. T. Nicoloff, and S. G. Massry，“肾病综合征和正常肾功能患者的甲状腺功能”，美国肾脏病杂志，第2卷，第2期2，页70-76,1982。视图:谷歌学术搜索
25. N. Avissar, D. B. Ornt, Y. Yagil等，“人肾近端小管是血浆谷胱甘肽过氧化物酶的主要来源，”美国生理学杂志第266期2, pp. C367-C375, 1994。视图:谷歌学术搜索
26. G. D. Nadkarni和B. U. Sawant，“抗氧化防御在肾脏病理生理学中的作用:谷胱甘肽过氧化物酶的首要作用”印度实验生物学杂志第36卷第2期6、1998年。视图:谷歌学术搜索
27. B. U. Sawant, G. D. Nadkarni, U. R. Thakare, L. J. Joseph，和M. G. R. Rajan，“甲状腺机能减退和甲状腺机能亢进大鼠肾脏中脂质过氧化和自由基清除者的变化”，印度实验生物学杂志号，第41卷。11页，1334-1337,2003。视图:谷歌学术搜索

版权

版权所有©2011 Sangita U. Sawant et al。这是一篇发布在知识共享署名许可协议，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。