FcircSEC: R包完整circRNA序列提取和分类

文摘

圆形的rna (circRNAs)是由加入3和5结束的RNA分子。识别circRNAs circRNA研究的一个重要组成部分。circRNA预测方法可以预测circRNAs染色体的开始和结束位置但不能识别长篇circRNA序列。我们提供了一个R包FcircSEC(全长circRNA序列提取和分类)提取完整的circRNA序列基于基因注释和任何circRNA预测工具的输出,其输出有一个染色体,开始和结束的位置,为每个circRNA链。验证FcircSEC,我们使用三个数据库,circbase circRNAdb, plantcircbase。信息,如染色体和链的每个circRNA作为输入,识别序列由FcircSEC与数据库一致。FcircSEC新奇的是,它可以采取先进的circRNA预测工具的输出作为输入,并适用于人类和其他物种。我们也分类circRNAs其实,intronic等等。R包FcircSEC是免费的。

1。介绍

圆形的rna (circRNAs)是由加入一个下游3剪接提供位和一个上游5拼接受体网站主记录(1]。在大多数情况下,circRNAs源自外显子接近5的蛋白编码基因,可能包括一个或多个外显子。此外,可以产生多个circRNAs从单个基因。circRNAs通过几个不同的生成机制,依靠互补序列在侧翼基因内区(2- - - - - -4),外显子跳过(4,5],exon-containing套索前体(6]。circRNAs首次发现大约40年前,被认为是一个RNA拼接误差(7]。直到2013年,研究人员并没有关注这个领域,但在发表论文(8),circRNA研究变成了一个杰出的科学研究。大量的circRNAs标识通过RNA的高通量测序和生物信息学分析9,10]。近年来,许多类型的circRNAs已确定和发现是稳定的和丰富的2]。circRNA的重要特性之一是,他们已经组织表达。一些研究认为circRNAs大大丰富了大脑组织和表达水平是动态的在大脑发育的人类和小鼠大脑组织(11- - - - - -13]。circRNAs显示之间的微分表达式原发性卵巢肿瘤和转移性肿瘤卵巢癌(14]。一些circRNAs也与rna结合蛋白(RBPs) (15]虽然很少浓缩在结合位点的发现RBPs circRNA序列相比其相应的线性mRNA。研究[8,16,17)表明,circRNAs可以绑定几个rna结合蛋白(RBPs),如Argonaute和MBL。circRNAs守恒的不同物种和作为一个microRNA (microRNA)海绵而microRNA致癌或肿瘤抑制属性(18]。尽管大多数circRNAs的函数是未知的,一些功能circRNAs被称为microrna的海绵(8,19,20.)、蛋白质翻译模板(21- - - - - -24),和调节基因表达25- - - - - -28]。不同的研究表明circRNAs不同癌症的重要生物标志物(29日- - - - - -31日和自身免疫性疾病32,33),一个潜在的无创诊断动脉粥样硬化(34),中央神经障碍疾病(35],退化性疾病[17),和癌症10,36]。

识别circRNAs circRNA研究是一个关键步骤。大量的方法用于识别等circRNAs CIRI [37],circRNA_finder [38],DCC [39],find_circ [40],segemehl [41],CIRCexplorer [3],MapSplice [42衔尾蛇],[43]。这些方法可以预测circRNAs及其在染色体的位置,但是这些方法不能提供完整的circRNA序列。来推断circRNAs /预测函数,微分表达式分析和网络分析是非常普遍的,和全身circRNA序列是必需的。CIRI-full [44)可以提取完整的从自己的输出CIRI circRNA序列;然而,不平等的方法不能读取样本长度和不接受人造石铺地面中的注释文件格式。福克斯(45)没有提供一个完整的circRNA直接序列;只有当使用其输出额外的软件是否可以获得完整的circRNA序列。此外,富克斯只检测DCC的输出。最近,一个软件工具circtools [46)已经发表作为circRNA一站式软件解决方案的研究还使用FUCHS模块。另一种方法CircPrimer [47]可以提取长篇circRNA序列虽然它的主要功能是设计引物。CircPrimer不能提取circRNA序列以外的人类。CIRI的输出,find_circ circRNA_finder, DCC, segemehl给了三种类型的circRNAs(其实,intronic和基因间)。CIRCexplorer MapSplice给两种类型(其实和intronic)衔尾蛇虽然给只有一个类型(其实)的circRNAs输出。再次,福克斯,circtools CircPrimer不能提供circRNA分类。的论文数量(48- - - - - -50]分类他们的circRNAs这五个类型:其实,intronic,基因间的重叠,和反义。另一篇论文(51)分类circRNA其实,intronic、基因间的双向/基因内,反义。我们实现circRNA分类还没有完成。的存在其实和intronic circRNA支持大量的生物实验,但是其他类型很少通过PCR实验进行验证。因此,我们分类circRNAs其实,intronic等等。

有四个可用的工具来提取长篇circRNA序列,CIRI-full,福克斯,circtools, CircPrimer。CIRI-full利用BSJ (back-splice结)和反渗透(反向重叠)特性获得全长circRNA序列。CIRI-full使用的输出CIRI和RNA-seq数据需要重建完整的序列。CIRI-full的主要限制是它不适用如果测序读长不等于RNA-seq所有读取数据。此外,CIRI-full不接受人造石铺地面中的注释文件格式。FUCHS开发完全描述候选人circRNA序列利用RNA-seq所有信息读取(> 150个基点)。只是检测DCC的输出,而不是适用于短的读取。此外,福克斯不能直接提供一个长篇circRNA序列。circtools是专为RBP浓缩放映和circRNA引物设计,以及circRNA序列重建。FUCHS circRNA序列重建,circtools利用模块。 The main function of CircPrimer is to design primers for circRNAs. Additionally, it can extract full-length circRNA sequences. It depends on the annotation information and is useful for human circRNAs only.

在本文中,我们提出一个R包FcircSEC直接提取长篇circRNA序列和分类circRNA circRNAs利用输出的预测方法和基因注释信息。我们有跟踪的方法类似于提取CircPrimer circRNA序列。像CircPrimer FcircSEC首先从注释选择最好的记录文件,然后从circRNA边界内的文字记录的一部分,内含子被删除,最后结合所有的外显子序列作为circRNA序列。但我们最好的副本选择策略(材料与方法中描述)是不同于CircPrimer。甚至CircPrimer仅适用于人类circRNAs,但FcircSEC是有用的对人类和其他物种。FcircSEC只需要circRNA预测工具的输出和参考基因组注释文件。FcircSEC的主要优势是,它可以使用许多先进的circRNA预测工具的输出序列中提取实际的(信息号染色体上,circRNA开始和结束的位置,和链)。作为长篇circRNAs没有工具的用户除了CIRI和DCC circRNA预测工具,FcircSEC可以是一个不错的选择。

2。材料和方法

在我们R包FcircSEC,从基因的参考基因组注释信息,我们提取的所有记录和外显子的数量为每个记录开始和结束的位置。然后,我们选择最好的记录使用的输出circRNA预测方法。最后,我们提取的长篇circRNA序列选择最好的记录。检查的有效性我们的包,我们使用人类从两个流行的数据库circbase circRNAs (http://circbase.org/)和circRNAdb (http://202.195.183.4:8000 circrnadb / circRNADb.php)和植物circRNAs plantcircbase (http://ibi.zju.edu.cn/plantcircbase/)数据库。FcircSEC circRNA序列获得的与数据库一致。

包需要三个输入文件:(1)信息的四种类型(染色体名称、起始位置,结束位置和链circRNAs) circRNA输出的预测工具,参考基因组(2),(3)对应参考基因组的注释文件。输入(2)和(3)可以下载从UCSC NCBI,或任何其他数据库,和输入(1)可以从像CIRI circRNA预测工具,获得find_circ, circRNA_finder, DCC, CIRCexplorer, segemehl,衔尾蛇MapSplice,其输出信息的上述四种类型。不同物种的基因组版本用于我们的分析表1。FcircSEC提供在图的流程图1。

2.1。面向位置分类的环状RNA

我们circRNAs分为三种类型:其实,intronic等等。其实:如果circRNA起源于一个或多个外显子的线性记录和记录链和circRNA链一样,然后circRNA的其实。Intronic:如果circRNA是起源于一个内含子的线性成绩单,然后circRNA intronic。其他:如果circRNA属于无论是其实还是intronic,我们叫它为其他类型。的三种类型circRNAs图所示2。

2.2。从基因注释文件提取文本信息

在这一步中,输入是参考基因组的基因注释文件。注释文件有9个列:seqname,源代码,功能,开始,结束,分数,链、框架、和属性。从注释中提取文本信息数据,以下步骤是:

步骤1:从注释的属性列文件,提取记录名称和基因名称

步骤2:为每一个独特的文字记录,计算外显子的数量和获取每个外显子的开始位置和结束位置

步骤3:从一开始就减去1外显子的位置

步骤4:用文字记录9-column文本文件的名字(ID),染色体,记录链,记录开始,记录,每个记录的外显子,外显子的位置开始,结束位置的外显子,和基因的名字

2.3。选择最好的记录

这一步的输入记录的数据来自一节2。2和四列(染色体,开始位置,结束位置,链circRNAs) circRNA输出的预测方法。在选择最好的记录,我们跟着两个策略。我们选择的记录坐标(间隔从记录开始到结束)包含circRNA边界。如果有几个这样的成绩单,我们选择全部。对于所有可能的成绩单,我们检查是否circRNA开始和结束位置完全匹配或不与第一个外显子的开始和结束的最后一个外显子,分别。如果是的,我们选择最佳记录记录最长的拼接序列(序列的所有外显子相结合)。如果没有,我们选择了成绩单有最大数量的外显子,然后选择一个最大长度。

让都是和成绩单从基因注释中提取文件circRNA预测工具的输出。为circRNA的 ,所有可能的成绩单选择包含circRNA边界(如成绩单circRNA 1在图1和2吗3(一个))。然后,选择最好的记录使用情况1和案例2。

案例1。对于任何记录 ,如果第一个外显子的开始位置和结束位置的外显子是完全与circRNA边界(例如,成绩单1图3(一个)),选择记录。如果不止一个这种类型的记录被选中时,选择重复以下步骤,直到一个记录:(1)选择记录的最大接头长度(长度的外显子相结合)(2)选择记录最大记录长度(3)选择第一个

例2。对所有记录 ,如果第一个外显子的开始位置和结束位置的外显子与circRNA边界并不完全匹配(例如,记录在图1和图23 (b)),选择记录有最大数量的外显子在边界(例如,记录在图13 (b))。如果不止一个这种类型的记录被选中时,选择重复以下步骤,直到一个记录:(1)选择记录最大记录长度(2)选择第一个

2.4。环状RNA序列分类和提取

这一步的输入是最好的记录获得2。3的四列的输出circRNA预测工具,和参考基因组。对于任何circRNA,如果没有最好的记录是可用的,相应的circRNA被宣布为“其他”类型。最好的记录,如果没有circRNA边界内的外显子和内含子中包含circRNA边界,我们定义circRNA intronic。当有一些外显子最好的成绩单在circRNA边界内,第一个和最后一个外显子包含circRNA的开始和结束位置,分别定义circRNA其实,虽然circRNA既不是其实也不是intronic被宣布为“其他”类型。

让从circRNA输出预测工具是最好的记录circRNA。一些变量被定义为

为circRNA从 ,circRNA分类和顺序提取都是使用下列情形:

案例1。如果 和 (图4(一)),circRNA其实,由外显子序列在circRNA边界(图4(一))。

例2。如果没有外显子和只有一个内含子在circRNA边界内,circRNA intronic。序列是由一个内含子组成的(图4 (b))。

例3。如果情况1和案例2不满意,circRNA其他类型。序列是由一个基因组序列从开始到结束circRNA(图4 (c))。

3所示。结果

3.1。提取记录数据和全身circRNA序列

我们提取了长篇circRNA circRNAs从三个数据库下载序列,circbase circRNAdb, plantcircbase。circbase和circRNAdb只有人类circRNAs使用,plantcircbase,植物circRNAs已经被使用。

我们有记录的数据中提取基因注释文件。使用记录数据和circRNA预测的输出工具,我们创建了circRNA分类文件,其中包含circRNA分类和所有必需的信息得到全身circRNA序列。使用的开始和结束位置circRNAs从circRNA获得预测工具,我们已经从参考基因组序列中提取基因组。最后,利用circRNA分类信息和基因组序列,我们提取了长篇circRNA序列。记录数据,circRNA分类,全身circRNA序列可用补充表S1-S13、表S14-S28,表S29-S43,分别。补充表S14-S28(circRNA分类表)一共有15列,这些列代表,分别为(1)circRNA ID,(2)染色体,(3)circRNA开始位置,(4)circRNA结束位置,(5)circRNA链,(6)(7)circRNA circRNA长度类型,(8)外显子,外显子(9)大小,(10)外显子补偿(每个外显子的开始),(11)最好的成绩单,成绩单链(12),(13)记录开始,(14)最终成绩单和宿主基因(15)。

3.2。circRNAs分布

在circbase,总共有92375人类circRNAs;其实被FcircSEC circRNA序列中提取93.39%,0.75%是intronic, 5.86%是别人,在circRNAdb, 32914 circRNAs, 99.32%是其实,0.02%是intronic, 0.66%。在67实验验证circRNAs plantcircbase, 62.69%是其实和37.31%是别人,但没有找到intronic。circRNAs类的所有其他物种提供了表2。再次的外显子的数量分布全身的其实circRNAs图给出5。从图5,我们可以观察到中等数量的外显子的大多数物种在2和4之间。

3.3。数据库和FcircSEC之间匹配的序列

因为FcircSEC需要染色体名称、开始和结束位置,和链circRNAs作为输入,我们已经从数据库和提取这些信息对于每个circRNA使用FcircSEC长篇circRNA序列。然后,我们比较了序列中提取了FcircSEC与提供的数据库。在分析、序列匹配如果整个序列提取FcircSEC和一个提供的数据库是相同的(100%)和无与伦比的。我们计算的比例之间的匹配序列FcircSEC和三个数据库circbase circRNAdb, plantcircbase。表3列表匹配序列的比例。

circbase circRNAdb,总共有92375年和32914年完整的人类circRNA序列,分别。我们提取这些circRNA FcircSEC和比较序列的数据库。从表3我们可以看到,95.1%和98.9%的序列提取通过与circbase和circRNAdb FcircSEC完全匹配,分别。在plantcircbase,有67(95143)通过实验验证的长篇circRNA序列。我们提取这些67年由FcircSEC circRNA序列,发现都是完全匹配的数据库。我们还剩下的全长序列中提取可用的95076 circRNAs(补充表S31-S43)。

3.4。比较FcircSEC替代方法

主要有四个可用的工具来提取长篇circRNA序列:CIRI-full,福克斯,circtools, CircPrimer。不同的方法取决于不同的预测工具;例如,CIRI-full依赖CIRI FUCHS取决于DCC, CircPrimer FcircSEC不依赖于任何预测工具。甚至一些方法需要RNA-seq数据而其他人没有。因此,这些方法的性能是无与伦比的。因此,我们相比FcircSEC替代方法的应用,在表限制等4。

从表4,我们可以看到,CIRI-full CIRI唯一的输出作为输入,和RNA-seq数据需要得到完整的序列。它不适用如果所有RNA-seq读取的数据的长度是不平等的,如果是人造石铺地面格式的注释文件。只有CIRI的用户可以使用这个工具获得完整的序列。福克斯和circtools DCC的输出作为输入,和RNA-seq数据也需要重建的序列。工具都不适用于短期直接读取和不能提供完整的序列。的工具,其他软件需要重建的序列。这两个工具只适用于DCC的用户。CircPrimer,虽然开发设计引物时,可以提取完整的序列。但它只适用于人类circRNA。FcircSEC可以采取先进的circRNA预测工具的输出作为输入。 As RNA-seq data is not needed, there is no restriction in sequencing read lengths in using FcircSEC. It can take the annotation file in either gff or gtf format and is useful for human and other species. It can directly provide the full-length sequences. It can also classify circRNAs as three types (exonic, intronic, and others) while other methods cannot. The only limitation of FcircSEC is that it does not provide any information on splice sites within the circRNA sequence. In summary, we can say that FcircSEC has advantages over the existing methods.

4所示。讨论

有几个circRNA预测工具,但只有两个工具CIRI DCC,有一个现有的方法(CIRI-full和FUCHS)获得完整的序列。用户的其他circRNA预测工具(CIRI和DCC除外),没有现有工具的完整序列。虽然我们的方法取决于基因注释信息,这将是一个有用的工具为用户感兴趣的使用除了CIRI和DCC circRNA预测工具。

CIRI-full和福克斯可以CIRI和DCC的输出,分别作为输入,因此,CIRI-full和FUCHS是适用于CIRI和DCC的用户,分别。circtools DCC用户也很有用,因为它使用的福克斯模块circRNA序列重建。CircPrimer只适用于人类circRNAs。我们的方法FcircSEC取决于circRNA预测工具的输出,基因组注释信息和参考。FcircSEC可以采取先进的circRNA预测工具的输出作为输入,因此,适用于几乎所有的用户circRNA预测工具。

我们的方法可以提取长篇circRNA序列使用现有的circRNA预测工具的输出。我们假设现有circRNA预测工具的结果是正确的,和我们没有应用任何过滤步骤检测的假阳性。在circRNA边界内,我们发现一个匹配的开始的第一个和最后一个外显子最好的记录与circRNA开始和结束的位置。我们假设circRNA包含所有中间的外显子,我们结合所有长篇circRNA外显子。也就是说,我们没有跳过任何外显子。这种策略也用于CIRCexplorer。

FcircSEC没有考虑调查circRNA序列内的剪切位点的存在。为其实circRNA,它结合了circRNA边界内的所有外显子构建完整的序列。intronic和其他类型,它假设circRNAs不是拼接。通过搜索数据库circbase circRNAdb,我们发现在几乎所有情况下,所有外显子circRNA结合。此外,RNA-seq数据需要检查在circRNAs剪切位点的存在。这是超出了目前的工作范围FcircSEC基于注释信息,不考虑顺序读取。这是FcircSEC的局限性。我们将努力克服这种限制在未来版本的包。

总的来说,全长序列提取circRNA研究是至关重要的。预测候选circRNAs后,所有下游分析取决于circRNA序列。因此,FcircSEC可以通过提取完整的发挥重要作用circRNA序列识别重要的circRNA生物标记。

5。结论

许多方法可以在文献中预测circRNA序列。但只有有限数量的方法可用于提取长篇circRNA序列。在本文中,我们开发了一个R包FcircSEC提取长篇circRNA序列使用最流行的circRNA预测工具的输出。FcircSEC结果符合出版circRNA数据库和提供更多的公共数据库不可用的信息。此外,至于circRNA预测工具的用户除了CIRI DCC,由于没有完整的circRNA序列提取方法,FcircSEC可以是一个不错的选择。R包FcircSEC是免费的http://hpcc.siat.ac.cn/FcircSEC/Home.html。

数据可用性

circbase和circRNAdb circRNAdb注释文件下载(http://202.195.183.4:8000 circrnadb / resources.php)和参考基因组hg19下载从加州大学(http://hgdownload.soe.ucsc.edu/downloads.html人类)。TAIR10.38注释版本,“拟南芥大豆“Glycine_max_v2.0.38注释版本,“大麦”Hv_IBSC_PGSB_v2.38注释版本,“栽培稻”IRGSP-1.0.38注释版本,“茄属植物lycopersicum”SL2.50.38注释版本,“茄属植物tuberosum”SolTub_3.0.38注释版本,“小麦”IWGSC1.0 + popseq注释版本。29日,“玉米”AGPv4.38及其参考基因组注释版本下载ftp://ftp.ensemblgenomes.org/pub/plants/。

信息披露

资助者没有作用的设计研究;在收集、分析或解释数据;写的手稿;或决定发布结果。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

m, YP YW设计研究。m R包开发,收集数据,进行计算,和测试包。YW和科幻监督工作。所有作者的参与编写和批准了最终版本的手稿。

确认

我们要感谢所有的计算生物学和生物信息学实验室的成员,高性能计算中心SIAT,中科院的有价值的建议和反馈。这项工作在一定程度上支持中国国家重点研发项目批准号。2018年yfb0204403和2016 yfb0201305,美国国家科学基金会的中国格兰特U1813203号和61433012,深圳市基础研究基金资助下nos。JCYJ20180507182818013 JCYJ20170413093358429,中国博士后科学基金会资助下不。2019 m653132,中科院重点实验室在批准号2011 dp173015。我们也想感谢深圳学科建设项目的资金支持城市智能计算和数据,青年创新促进会,中科院魏实证。

补充材料

补充材料。补充表S1-S13:记录数据为不同物种。补充表S14-S28: circRNA分类数据提供不同的物种。补充表S29-S43:全身circRNA跨物种提供序列。(补充材料)

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