). TCH and PCH have equal shares in patients with mutated DUOX2 or DUOXA2. Dual-site and multisite mutations were frequently detected in DUOX2. High phenotypic heterogeneity was observed in mutated DUOX2 even in the same mutations. However, there was no relationship found between mutations and transient or permanent outcome in patients with mutated DUOX2. Conclusion. Transient or permanent outcomes were influenced by the biological function of mutated genes instead of types of mutations among patients with CH. Patients whose mutations were related to thyroid dysgenesis (TD) were more likely to have PCH. The relationship between mutations and phenotypic characteristics is complicated, and phenotypic characteristics may be affected by mutations and other factors."> 瞬态和永久性先天性甲状腺功能亢进遗传突变与表型特征的复杂关系：汇集文献数据分析 - raybet雷竞app,雷竞技官网下载,雷电竞下载苹果
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国际内分泌学杂志
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国际内分泌学杂志/2020/文章

研究文章|开放访问

体积 2020 |文章ID. 6808517. | https://doi.org/10.1155/2020/6808517

魏龙，灵田周，莹王，嘉轩刘，淮岩王，宾羽那 “瞬态和永久性先天性甲状腺功能亢进遗传突变与表型特征的复杂关系：汇集文献数据分析“，国际内分泌学杂志那 卷。2020那 文章ID.6808517.那 8. 页面那 2020． https://doi.org/10.1155/2020/6808517

瞬态和永久性先天性甲状腺功能亢进遗传突变与表型特征的复杂关系：汇集文献数据分析

魏长那1 凌娜周那1 王王那2 Jiaxuan刘那3. 惠燕王那2 和 本于1

1南京医科大学附属常州妇幼保健院医学遗传教研室，江苏常州213003

2南京医科大学常州妇幼保健医院儿科系，常州213003

3.流行病学，哈佛大学T. H.陈公共卫生学院，波士顿，MA 02115，USA系

学术编辑：Davide Francomano
已收到 2020年2月10日
修改后的 2020年4月17日
公认 2020年5月11日
发表 20月29日

抽象的

目的．先天性甲状腺功能亢进（CH）患者仍然不清楚突变和表型特征，并且没有报告瞬态CH（TCH）或常青CH（PCH）结果的研究。方法．我们在2019年4月搜查了文学。符合条件的研究和数据提取。我们估计了CH的合并患者突变与表型特征的关系。结果．两百41箱子从41周符合条件的研究汇集。甲状腺形态，突变基因的分类和类型的突变分别为94例TCH和147例PCH之间不同。杂合子错义突变盛行PAX8那TSHR那FOXE1， 和NKX2-5，且具有这些突变基因的患者发生PCH的风险较高(OR = 37.38, 95% CI 5.04-277.21， )．TCH和PCH有突变患者的平等股票Duox2.或者DUOXA2．双位点和多位点突变是常见的Duox2.．在突变体中观察到高表型异质性Duox2.即使在相同的突变中。然而，突变患者的突变与瞬态或永久性结果没有任何关系Duox2.．结论．瞬态或永久性结果受到突变基因的生物学功能而不是CH的患者突变类型的影响。突变与甲状腺膜质（TD）有关的患者更可能具有PCH。突变与表型特征之间的关系是复杂的，并且表型特征可能受到突变和其他因素的影响。

1.介绍

Congenital hypothyroidism (CH), the condition of thyroid hormone deficiency present at birth, is the most common neonatal endocrine disorder with an incidence of 1 : 2,000 to 1 : 4,000 live births [1］.基于甲状腺激素缺乏的最终结果，CH可分为瞬态CH（TCH）和永久性CH（PCH）[2］.

CH的患者报告了遗传原因[3.那4.］.甲状腺发育不良(TD)是CH最常见的病因之一，据报道与包括促甲状腺激素受体(TSHR)，配对箱型基因8 (PAX8)、甲状腺转录因子1 (TTF1./NKX2-1），甲状腺转录因子2（TTF2/FOXE1）和NK2转录因子相关轨迹5（NKX2-5）[4.］.据报道，甲状腺激素异常(TDH)与甲状腺氧化酶2 (Duox2.），双氧化酶成熟因子2（DUOXA2)、甲状腺球蛋白(TG），甲状腺过氧化物酶（TPO.），溶质载体家庭5成员5（SLC5A5），溶质载体家庭26成员4（SLC26A4）和碘滴鼻菌脱碘酶（IYD）基因[5.那6.］.据报道，TD或TDH可引起不明确的比例永久性或暂时性CH [1］.然而，TD或TDH的潜在基因型和CH结果之间的关系尚不清楚。

预测CH患者的预后是必要的，以迅速确定他或她是否需要终身左旋甲状腺素药物治疗。一些潜在的指标，如诊断或治疗时左旋甲状腺素和甲状腺激素的剂量，被研究来预测TCH或PCH [7.那8.］.很好地确定了基因型在甲状腺形态和甲状腺激素水平的调节中起重要作用[4.］.但是，关于突变是否与CH结果有关。以前的病例报告或小型样本大小研究报告了各种突变的患者，而难以评估基因型与由小样本尺寸产生的表型之间的关系[9.］.在本研究中，我们汇总了文献报道的病例并进行分析，(1)TCH和PCH人群中基因突变的特点，(2)突变与PCH或TCH结局之间的关系。

2.材料和方法

2.1。文献搜索和纳入标准

由Medline（Via Pubmed）和科学网络（包括科学核心系列，中国科学数据库，KCI-korean Journal Database，Medline，俄罗斯科学引文和Scielo引用指数）的Medline搜索（包括科学核心系列，Medline，俄罗斯科学引文和Scielo引用指数）进行了截至2019年4月。合并术语“先天性甲状腺功能亢进或甲状腺功能性或甲状腺功能生成或甲状腺肿或甲状腺肿或甲状腺肿或突变或突变或变异或变体”以及“永久或瞬态”和“永久或瞬态”。结合了以下标准的研究包括：（1）公布的原始研究，或研究案例报告和评论;（2）可以推断出明确的最终结果（TCH或PCH）;（3）关于突变的完整信息。

２.２.数据提取

合格的研究由两位审稿人评审，选定的文章由作者共同商定。收集患者的信息如下:患者所在国家或地区(如未提及，请替换作者所在地区)、性别、新生儿筛查时血斑TSH (bs-TSH)、诊断时TSH (dTSH)、新生儿筛查诊断时FT3或FT4(检测方法和参考范围不同，不需要甲状腺激素数据)、甲状腺形态、突变信息(包括基因、核苷酸和氨基酸位置变化、单等位基因或双等位基因突变)和临床结局(TCH或PCH，基于作者对3岁以上患者的再评价甲状腺功能检测结果[10.]）。

不包括有关基因多态性和患者的非整倍体，染色体结构异常，或不确定的拷贝数变异研究。对于不同年龄多种出版物研究的情况下，最新的信息被列入。重复的情况下在不同的研究，根据这些信息，包括同一作者的姓名或机构，甲状腺激素在新生儿筛查或诊断的相同水平，相同的突变鉴定。CH结果，突变的检测方法，并在研究基因突变的致病性的评估的详细信息可以在原始论文中找到。

２.３.统计分析

所有的统计分析由R(版本。3.4.3。http://www.r-project.org)．我们进行了Chi-Square测试以比较人口统计学和临床​​特征的分布以及TCH和PCH的患者之间的遗传突变类型。进行单变量分析以估计突变与CH患者的最终结果之间的关系。双面 小于0.05的值被认为是统计上显著。

3.结果

3．1.文献检索和病例纳入

共有41篇文章符合纳入标准，72家族病例和176例单例进行数据提取后（补充表1)．在数据分析过程中，我们根据相同的甲状腺激素和相似的作者或作者所在机构，在不同的报道中发现了7例重复病例。最终确定最终结局明确的患者241例，其中TCH患者94例，PCH患者147例，纳入病例详情见补充表1．物品选择过程的流程图显示在图1．


图1
本研究的流程图。
3.2。与CH患者基因突变的特点

根据包含的数据的数据，我们分析了临床数据和突变。患有突变的患者Duox2.那DUOXA2那TG那TPO.那FOXE1那NKX2-5那PAX8， 和TSHR在我们的分析鉴定，并Duox2.两种患者中最常见的突变和PCH的患者。在34项研究中鉴定了新的突变。在34项研究中，通过以下评估新突变的致病性在体外功能描述。其他11项研究根据健康对照受试者未检测到突变的策略评估了新突变的致病性在网上预测分析。

不同基因突变的Tch / PCH比例是不同的。用基因突变相关的TD鉴定四十一名患者，其中包括23例PAX8，17个TSHR,一个FOXE1和一个与NKX2-5．一个杂合PAX8突变患者是TCH，而所有其他患者被诊断为PCH。结果对与TDH相关的基因复杂化。在我们的分析中，五个TG和34TPO.突变的患者进行了鉴定，并个个有PCH，而TCH和PCH之间有患者平分秋色与突变Duox2.或者DUOXA2．在病人谁窝藏两种不同基因的突变，4例携带杂Duox2.和TSHR被诊断为PCH，而两种组合Duox2.和TPO.突变的患者被诊断为TCH。In addition, one patient with compound heterozygous c.565T > C的Duox2.和43kb删除(包括Duox2.、DUOXA1和DUOXA2）是tch。TCH和PCH组中基因型的分布如图所示2．


图2
241例包括CH病例的突变基因分布。
3.3。TCH和PCH患者的特征

我们比较了TCH患者与PCH患者的特点，结果见表1．TCH与PCH患者在面积比例、甲状腺形态、基因分型、突变类型等方面存在差异，而性别、突变状态、突变部位无差异。我们还评估了患者资料和结果之间的关系。与正常甲状腺形态相比，TD形态异常，包括体积小、发育不全和异位，似乎是PCH的危险预测因子(OR = 21.08, 95% CI: 2.70-164.37， )．在基因分类中也得到了类似的结果，TD相关突变的患者比TDH突变的患者更有可能发生PCH (OR = 37.38, 95% CI: 5.04-277.21， )．从突变类型来看，单非错义突变、双位点突变或多位点突变患者发生PCH的可能性低于单错义突变患者。
Chi-Square测试 单变量分析F
TCH（n = 94) PCH (n = 147) 全部的 （n = 241) 或者 95％CI.
大陆 <0.001
非洲 0 (0.00%) 1（0.68％） 1 参考
 Asia 85例(90.43%) 90例(61.22%) 175. §
 Europe一种 5（5.32％） 50 (34.01%) 55 §
 South America 4 (4.26%) 6 (4.08%) 10. §
性别 0.958
男性 48（52.17％） 62（52.54％） 110. 参考
女 44（47.83％） 56（47.46％） 100. 0.99 0.57 - -1.70 0.958
 UnknownB. 2 29. 31. NA.
甲状腺形态 <0.001
 Normal 30 (34.48%) 37（28.46％） 67. 参考
 Goiter/enlarged 56（64.37％） 67（51.54％） 123. 0.97 0.53 - -1.76 0.921
体积小/异位 1（1.15％） 26 (20.00%) 27. 21.08 2.70-164.37. 0.004.
 UnknownB. 7. 17. 24. NA.
基因分类C <0.001
TD相关基因H 93（98.94％） 102（69.39％） 195 参考
TD相关基因 1（1.06％） 41（27.89％） 42 37.38 5.04 - -277.21 <0.001
与TDH和TD有关的基因 0 (0.00%) 4（2.72％） 4. §
类型的突变D. 0.028
 Single missense mutation 18（19.15％） 53 (36.05%) 71. 参考
 Single non-missense mutation 34 (36.17%) 41（27.89％） 75. 0.41 0.20-0.83 0.013
 Dual-site mutations 34 (36.17%) 47 (31.97%) 81. 0.47 0.23-0.94 0.033
 Multisite mutations 8（8.51％） 6 (4.08%) 14. 0．25 0.08-0.83 0.024
突变状态E. 0.419
杂合的 44（46.81％） 74例(50.34%) 118. 参考
 Homozygous 8（8.51％） 20 (13.61%) 28. 1.49 0.60-3.66 0.388
复合杂合的 40（42.55％） 49（33.33％） 89. 0.73 0.42-1.28 0.267
组合杂合的 2 (2.13%) 4（2.72％） 6. 1.19 0.21 - -6.76 0.845
突变地点 0.143
 Monoallelic 44（46.81％） 83（56.46％） 127. 参考
Biallelic 50（53.19％） 64例(43.54%) 114. 0.68 0.40-1.14 0.144
一种一个法国-加拿大TCH病例被列入欧洲组。B.TCH比较不包括性别不明或甲状腺形态不明的病例vs.．PCH。C根据以往的研究，基因分类是基于基因的功能。包括TDH基因Duox2.那DUOXA2那TG， 和TPO.；TD基因包括FOXE1那NKX2-5那PAX8， 和TSHR；并且包括TDH和TD基因Duox2.和TSHR．D.单一非麦基义突变，包括单一废话，框架，剪接部位或内框内突变。一个TCH案例，具有43 kB对染色体15的缺失（包涵Duox2.那DUOXA1， 和DUOXA2）中的溶液包含在该组多位点突变英寸E.化合物杂合子病例覆有一个基因的至少两个突变。组合的杂合病例有两种不同基因的突变。F优势比是指TCHvs.．PCH。由于样本量小的§The分析失败。TCH:一过性先天性甲状腺功能减退;PCH：永久性先天性甲状腺功能低下;TDH：甲状腺dyshormonogenesis;TD：甲状腺发育不全;NA：未分析。
表1
TCH和PCH案例之间的特征比较。

根据病原机制和基因突变的明显TCH / PCH比例，我们将基因分为三个亚组，Duox2./DUOXA2那TG/TPO.， 和PAX8/TSHR/FOXE1/NKX2-5，并研究了基因分类子组的差异（结果显示在表格中2)．大多数的突变PAX8那TSHR那FOXE1， 和NKX2-5除了一个之外，PCH患者被发现PAX8TCH患者的基因突变PCH患者以杂合子(78.05%)和单错义突变(75.61%)为主。这一特征可能解释了在所有病例中单一错义突变具有更高的PCH风险这一不寻常的结果。67.57%的患者甲状腺形态为小体积、发育不全或异位。所有的突变TG和TPO.与TDH相关的，在PCH的患者中发现了，其中86.49％有甲状腺肿。在患者中Duox2.突变，亚洲病例占绝对优势，且TCH和PCH患者的分布面积有显著差异，其他特征无显著差异。此外，主要检测到双位点和多位点突变Duox2./DUOXA2，而在TD相关基因中，单突变更为常见。我们还评估了突变数据和最终结果之间的关系Duox2.突变患者，但没有观察到统计学意义（结果显示在补充表中2)．
Duox2./DUOXA2 TG/TPO. PAX8/TSHR/FOXE1/NKX2-5
TCH（n = 90) PCH (n= 63) PCH (n = 39) TCH（n = 1) PCH (n= 41)
大陆 <0.001
非洲 0. 0. 0. 0 (0.00%) 1（2.44％）
 Asia 82例(91.11%) 51（80.95％） 14（35.90％） 1（100.00％） 21（51.22％）
 Europe 4 (4.44%) 11（17.46％） 24 (61.54%) 0 (0.00%) 15（36.59％）
 South America 4 (4.44%) 1 (1.59%) 1（2.56％） 0 (0.00%) 4 (9.76%)
性别 0.291
男性 45 (51.14%) 32（59.26％） 10 (52.63%) 0 (0.00%) 17（41.46％）
女 43（48.86％） 22（40.74％） 9（47.37％） 1（100.00％） 24 (58.54%)
甲状腺形态 <0.001
 Normal 28（33.73％） 17（32.69％） 5（13.51％） 0 (0.00%) 11（29.73％）
 Goiter/enlarged 55（66.27％） 34 (65.38%) 32 (86.49%) 0 (0.00%) 1 (2.70%)
体积小/异位 0 (0.00%) 1（1.92％） 0. 1（100.00％） 25（67.57％）
类型的突变 <0.001
 Single missense mutation 18（20.00％） 17 (26.98%) 5（12.82％） 0 (0.00%) 31（75.61％）
 Single non-missense mutation 33 (36.67%) 18 (28.57%) 19（48.72％） 1（100.00％） 4 (9.76%)
 Dual-site mutations 34 (37.78%) 23（36.51％） 15（38.46％） 0 (0.00%) 6（14.63％）
 Multisite mutations 5 (5.56%) 5（7.94％） 0. 0. 0.
突变状态 <0.001
杂合的 43（47.78％） 26（41.27％） 16（41.03％） 1（100.00％） 32 (78.05%)
 Homozygous 8 (8.89%) 9（14.29％） 8（20.51％） 0 (0.00%) 3 (7.32%)
复合杂合的 39 (43.33%) 28 (44.44%) 15（38.46％） 0 (0.00%) 6（14.63％）
突变地点 0.001
 Monoallelic 43（47.78％） 28 (44.44%) 21 (53.85%) 1（100.00％） 32 (78.05%)
Biallelic 47（52.22％） 35（55.56％） 18 (46.15%) 0 (0.00%) 9 (21.95%)
未分析两种不同基因的突变的组合杂合病例。 在TCH和PCH之间的面积比较中为0.016Duox2.子群, 在其他未标记的比较中观察到。 计算所有CH患者在三个基因亚组的特征比较。TCH:一过性先天性甲状腺功能减退;永久性先天性甲状腺功能减退症。
表2.
基因亚组的​​特征比较包括病例。
3.4。表型异质性Duox2.突变

在数据分析的过程中，我们发现表型异质性近亲或nonconsanguineous患者相同Duox2.突变。对相同突变的不同表型病例进行了总结，详见补充表3.．这些突变包括7个错义突变、1个无义突变、1个多位点突变和1个剪接位点突变。所有病例都发生在包括中国、韩国和日本在内的东亚地区。不同的表型反映在最终结果和甲状腺形态。甲状腺肿占73.47%，TCH占66.1%。

4.讨论

据我们所知，这是第一次关于先前报道患者的突变和表型之间关系的研究。我们比较了TCH患者和PCH患者之间的突变数据，并且TCH和PCH之间的基因和突变类型的比例不同。在重新评估患者的患者的结果受突变基因的影响。与突变基因与TDH相关的患者相比，与TD相关的突变患者具有更高的开发PCH的风险。

最近的证据指出了TD患者遗传成分的可能性[4.］.转录因子通过编码PAX8那FOXE1， 和NKX2-5是甲状腺胚胎发生所必需的，也在发育中的胎儿的其他组织中表达。这些基因的突变导致TD综合征[11.那12.］.很容易理解大多数患有CH突变的患者PAX8那FOXE1， 和NKX2-5在我们的研究中表现为PCH和甲状腺形态的发育不良。杂合子或单错义突变特征明显。然而，发现了一些不寻常的病例。该研究报告了3例甲状腺功能正常的PCH病例和1例甲状腺功能减退的TCH病例，作者发现甲状腺功能减退的患者的甲状腺范围从再生、发育不良到正常不等PAX8突变（p.R31H）和报告的第一个病人PAX8甲状腺肿大的突变[13.］.TSHR位于甲状腺滤泡细胞表面，介导TSH的作用，对甲状腺的发育和功能起重要作用[14.］.虽然TSHR据报道基因突变是TD的原因之一15.]和患有突变的患者TSHR在我们的研究中呈现PCH，甲状腺形态变化。我们的研究结果表明，十二名患者中有8名患有突变的PCHTSHR有正常甲状腺。之前的研究表明，失活TSHR突变导致轻度或重度的甲状腺发育不全[16.那17.]，和异质性大概是由于不同的残余功能TSHR突变。

我们的结论是TPO.或者TG是在我们的情况下，包括永久。两个单等位基因和等位基因突变TPO.具有典型的全碘化组织缺陷特征[18.那19.］.不像TPO.或者TG的突变患者中发现相同比例的TCH或PCHDuox2.或者DUOXA2在我们的综述中，双位点和多位点突变经常被检测到Duox2.．突变Duox2.是TCH和PCH患者中最常见的突变，尤其是在亚洲人群中。我们之前的研究也证明了这一点Duox2.是中国CH患者最常见的遗传缺陷[20.］.大多数患者Duox2.致病性突变是指甲状腺增大或正常[21.]，但Fu等人。[22.]报告了一个雌性缩小尺寸减少的雌性PCH案例。在原研究中[22.)的突变Duox2.通过Sanger测序进行筛选，而其他基因则不进行筛选。我们认为需要进一步的基因检测研究来解释这一罕见病例。

的特点Duox2.突变和表型-基因型相关性尚未完全了解。我们的结果表明，双位点或多位点突变在Duox2.但在其他基因中却很少。我们还发现可变表型是由Duox2.突变，与突变之间没有关系Duox2.以及CH患者再评估的结果，这在以前的研究中是有争议的。以前的研究表明，这是双等位基因Duox2.突变引起严重，永久性甲状腺功能亢进，而单位突变导致较温和的令人慢的甲状腺功能减退症[23.那24.］.然而，随后的研究报告了双胞胎突变Duox2.对TCH患者的影响[25.那26.]， PCH患者单等位基因突变也有报道[27.那28.］.我们发现TCH和PCH在患有Duox2.突变，表明单梯型和双腿Duox2.突变既可以引起暂时或永久的CH，虽然有最终结果和突变类型之间没有相关性。虽然研究表明，患者有一个或两个Duox2.竟然有亚临床或暂时性CH突变和患者有三个或三个以上Duox2.突变大多与永久性CH相关[29.[另一项研究表明，疾病严重程度，神经发育和预后不相关Duox2.突变类型或数字[30.］.我们的研究证实Duox2.突变未确定瞬态或永久性结果。难以预测患者突变或突变等位基因的结果Duox2.突变。

表型异质性相同Duox2.在血亲和非血亲患者中均发现了突变，这暗示了表型在个体中可能是不同的Duox2.突变，即使在具有相同突变的那些中。Duox2.突变导致可变表型范围从轻度到严重的CH [31.]，可以通过补偿效果来解释。两种Duox同种型（Duox1和Duox2）的共存及其相应的成熟因子肯定是保持足够的高效的冗余机制2O.2甲状腺激素合成供应[32］.此外，表型异质性可以通过其他机制解释，例如非成型区域或其他基因中的未识别突变，营养，环境或其他表观因子[33-36］.

CH的遗传诊断不仅可以为当前患者提供很大的益处，而且可以为下一个出生或随后的几代遗传咨询提供巨大的益处。此外，了解CH的遗传病程也有助于。我们的研究表明，CH患者的瞬态或永久性结果受到基因类型的影响，而不是突变的形式和与TD相关的突变更可能具有PCH。然而，需要注意本研究的局限性。虽然本研究包括41项研究，但最终数据分析中包括的CH患者的数量相对较小。这种限制可能影响突变与表型之间关系的准确分析。此外，难以预测患者突变的结果Duox2.由于由此产生的可变表型而突变Duox2.突变。进一步的研究是必要了解CH的遗传病因和表型特征之间的复杂关系。

5。结论

CH患者的短暂或永久预后受突变基因功能类型的影响，而不是突变形式的影响。突变与TD相关的患者更有可能发生PCH。突变与表型特征之间的关系是复杂的，突变与突变患者的短暂或永久结局之间没有关系Duox2.．

数据可用性

用于支持本研究结果的数据可根据要求从相应的作者获得。

的利益冲突

我代表所有作者，通讯作者指出，不存在利益冲突。

致谢

作者感谢Rui Yang博士的意见和编辑。该工作得到了中国天然科学基金（Grant号码81903400），高新技术研究重点实验室（Grant Number：CM20193009），以及常州卫生委员会的指导项目（Grant编号WZ201821）。

补充材料

补充表1：包括案例的临床数据和突变。注意：BSTSH：新生儿筛查的血液斑点TSH;DTSH：TSH在诊断;PCH：永久性CH;TCH：瞬态CH;FSX：具有早期停止密码子的框架。补充表2：与患者最终结果相关的突变数据的单变量分析Duox2.突变。补充表3:同源位点突变的患者表型异质性Duox2.基因。（补充材料）

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