IJE 国际内分泌学杂志 1687 - 8345 1687 - 8337 Hindawi 10.1155 / 2020/6808517 6808517 研究文章 复杂的遗传变异和表型之间的关系特征瞬时和永久先天性甲状腺功能减退:汇集文献的分析数据 长 魏 1 周 Lingna 1 王 应 2 刘 Jiaxuan 3 王 Huaiyan 2 https://orcid.org/0000 - 0001 - 7796 - 7314 余 本 1 Francomano 大卫。 1 美国医学遗传学 常州妇幼保健医院隶属于南京医科大学 常州213003 中国 njmu.edu.cn 2 儿科 常州妇幼保健医院隶属于南京医科大学 常州213003 中国 njmu.edu.cn 3 部门的流行病学 哈佛t·h·陈公共卫生学院的 波士顿 马02115 美国 hsph.harvard.edu 2020年 29日 5 2020年 2020年 10 02 2020年 17 04 2020年 11 05年 2020年 29日 5 2020年 2020年 版权©2020魏长et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

目的。变异和表型特征尚不清楚患者先天性甲状腺功能减退(CH)和没有研究瞬态的结果是否CH(总胆固醇)或永久CH (PCH)是由突变已被报道。 方法。2019年4月我们搜查了文学。合格的研究和数据提取进行。我们估计变异和表型特征的关系汇集CH患者。 结果。从41合格研究二百四十一例合并。甲状腺形态、突变基因分类和类型的突变是不同的94年至147年总胆固醇患者和患者PCH。杂合的错义突变盛行 PAX8, TSHR, FOXE1, NKX2-5患者,这些突变基因PCH的风险更高(或= 37.38,95% CI 5.04 - -277.21, P < 0.001 )。业务信道和PCH股票突变患者平等 DUOX2或 DUOXA2。Dual-site和多点突变经常被检测到 DUOX2。高的表型异质性突变 DUOX2即使在相同的突变。然而,没有突变之间的关系发现,短暂或永久结果突变患者 DUOX2。 结论。临时或永久结果影响突变基因的生物学功能,而不是类型的突变患者CH。相关突变的患者甲状腺发育不全(TD)更有可能PCH。变异和表型特征之间的关系是复杂的,和表型特征和其他因素可能会影响到突变。

 中国国家自然科学基金 81903400 常州高新技术研究的重点实验室 CM20193009 常州卫生委员会指导项目 WZ201821 1。介绍

先天性甲状腺功能减退(CH),甲状腺激素不足的情况出现在出生,是新生儿最常见的内分泌紊乱的发生率1:2000 - 1:4000活产 1]。根据甲状腺激素不足的最终结果,CH可以分为瞬态CH(总胆固醇)和永久CH (PCH) [ 2]。

基因导致CH患者被报道( 3, 4]。甲状腺发育不全(TD)、CH最常见的病因之一,据报道,与突变基因包括促甲状腺激素受体( TSHR),配对盒基因8 ( PAX8),甲状腺转录因子1 ( TTF1/ NKX2-1),甲状腺转录因子2 ( TTF2/ FOXE1),NK2转录factor-related轨迹5 ( NKX2-5)[ 4]。甲状腺dyshormonogenesis (TDH)据报道与突变在甲状腺氧化酶2 ( DUOX2),dual-oxidase成熟因子2 ( DUOXA2)、甲状腺球蛋白( TG),甲状腺过氧化物酶( 房产申诉专员署),溶质载体家庭成员5 ( SLC5A5),溶质载体家庭4(26个成员 SLC26A4),碘化酪氨酸deiodinase ( IYD)基因 5, 6]。据报道,TD TDH能造成永久性或瞬态CH在不清楚比例 1]。然而,TD的潜在基因型之间的关系或TDH CH结果仍不明朗。

预测的结果CH患者必须迅速决定他或她是否需要终身左旋甲状腺素治疗。一些潜在的指标,如剂量的左旋甲状腺素和甲状腺激素在诊断或治疗,研究了预测业务信道或PCH [ 7, 8]。完善,基因型中扮演一个重要的角色在甲状腺形态和甲状腺激素水平的规定( 4]。然而,对突变是否与CH的结果。以前的案例报告或小样本量的研究报道患者各种突变,而很难评估产生的基因型和表型之间的关系小样本大小( 9]。在目前的研究中,我们汇集文献的报告病例进行分析,检查(1)基因突变的特点在业务信道和PCH人口和(2)突变和PCH的结果之间的关系或业务信道。

 2。材料和方法 2.1。文献搜索和入选标准

进行文献检索MEDLINE(通过PubMed)和Web的科学(包括Web科学核心收集、中国科学引文数据库,KCI-Korean期刊数据库、MEDLINE,俄罗斯科学引文索引和SciELO引文索引)2019年4月。合并后的条款“先天性甲状腺功能减退或甲状腺dyshormonogenesis或甲状腺发育不全或甲状腺肿或异位或异位”和“变异或突变或变化或变异”和“永久或短暂”搜索。研究满足以下标准包括:(1)发表原创研究,或研究,结合案例报告和评论;(2)明确的最终结果(总胆固醇或PCH)可以推断;和(3)完整的突变信息。

 2.2。数据提取

合格的研究综述了由两个评论者,所选文章作者是双方同意的。收集以下信息的病人:病人的国家或地区(如果没有提到的,作者的区域代替),性别、血点在新生儿TSH筛查(bs-TSH)、TSH在诊断(dTSH)发生或FT4新生儿筛查和诊断(甲状腺激素数据没有必要由于各种检测方法和参考范围),甲状腺形态、突变信息(包括基因、位置变化的核苷酸和氨基酸,和monoallelic或biallelic突变),和临床结果(总胆固醇或PCH,甲状腺功能测试结果的基础上作者的重新评估患者/ 3岁时( 10])。

研究基因多态性或非整倍性,患者染色体结构异常,或未定义的拷贝数变异并不包括在内。为例研究了多个出版物在不同年龄段,包括最新的信息。重复的情况下在不同的研究确定了信息,包括同一作者的名字或机构,同样的新生儿筛查或诊断甲状腺激素的水平,和相同的突变。CH的评估结果的细节,突变的检测方法,致病性突变的研究可以发现在原始文件。

 2.3。统计分析

统计分析都是由R(版本。3.4.3。 http://www.r-project.org)。我们进行了卡方测试比较人口的分布和临床特点以及基因突变类型之间的患者总胆固醇和PCH。单变量分析来估计突变之间的关系和CH患者的最终结果。两面 P 小于0.05的值被认为是具有统计学意义。

 3所示。结果 3.1。文献搜索和包容

共有41篇文章满足入选标准,和72年的家族病例和176单一病例数据提取后(补充表 1)。在数据分析的过程中,我们确定了七个重复相同情况下不同的报告根据甲状腺激素和类似的作者或作者的机构。最后,241名患者有明确的最终结果,其中包括94名患者的总胆固醇和PCH患者147,和细节包括例补充表中列出 1。本文选择过程的流程图如图 1。

目前研究的流程图。

 3.2。CH患者的基因突变的特征

据的数据包含的文章中,我们分析了临床数据和突变。突变的患者 DUOX2, DUOXA2, TG, 房产申诉专员署, FOXE1, NKX2-5, PAX8, TSHR被确定在我们的分析中,然后呢 DUOX2是最常见的突变患者总胆固醇和PCH。小说在34研究突变被确定。在20 34研究,小说的致病性突变被评估 在体外功能描述。11个其他研究评价小说的致病性突变根据战略健康受试者中没有检测到突变的基础上 在网上预测分析。

总胆固醇/ PCH比例不同的基因突变是截然不同的。41例患者认同基因mutation-related TD,包括23个 PAX8,17 TSHR,一个 FOXE1和一个 NKX2-5。一个杂合的 PAX8突变患者总胆固醇,而所有的人被诊断出患有PCH。结果是复杂TDH相关基因。在我们的分析中,五个 TG和34 房产申诉专员署突变患者识别,和他们都PCH,总胆固醇和PCH等于股票的突变患者 DUOX2或 DUOXA2。患者中存在两种不同基因的突变,窝藏杂合的四个病人 DUOX2和 TSHR被诊断出患有PCH,两个组合 DUOX2和 房产申诉专员署突变的患者被诊断为业务信道。此外,一个患者复合杂合的c.565T > C的 DUOX2和43个kB删除(包括 DUOX2、DUOXA1和 DUOXA2业务信道。基因型分布的总胆固醇和PCH组织图所示 2。

突变基因的分布在241年包括CH病例。

 3.3。患者总胆固醇和PCH的特性

我们比较了业务信道和PCH患者之间的特点,结果如表所示 1。面积的比例、甲状腺形态、分类、基因和突变类型之间是不同的患者总胆固醇和PCH,虽然没有差异在性别、突变状态,或位置。我们也评估病人数据和结果之间的关系。正常甲状腺形态相比,TD的异常形态,包括体积小,发育不全,和异位,似乎风险预测PCH(或= 21.08,95% CI: 2.70—-164.37, P = 0.004 )。基因分类,也获得了类似的调查结果和突变患者TD比患者更可能PCH TDH突变(或= 37.38,95%置信区间CI: 5.04 - -277.21, P < 0.001 )。突变的类型而言,患者单一non-missense突变,dual-site突变,或多点突变不太可能比单一患者PCH错义突变。

业务信道和PCH病例之间的特点比较。

卡方检验 单变量分析f
总胆固醇( n= 94) PCH ( n= 147) (总 n= 241) P 或 95%可信区间 P
大陆 < 0.001
非洲 0 (0.00%) 1 (0.68%) 1 参考
亚洲 85例(90.43%) 90例(61.22%) 175年 §
欧洲一个 5 (5.32%) 50 (34.01%) 55 §
南美 4 (4.26%) 6 (4.08%) 10 §
性 0.958
男性 48 (52.17%) 62例(52.54%) 110年 参考
女 44 (47.83%) 56 (47.46%) One hundred. 0.99 0.57 - -1.70 0.958
未知的b 2 29日 31日 NA
甲状腺形态 < 0.001
正常的 30 (34.48%) 37 (28.46%) 67年 参考
甲状腺肿/放大 56 (64.37%) 67例(51.54%) 123年 0.97 0.53 - -1.76 0.921
体积小/异位 1 (1.15%) 26 (20.00%) 27 21.08 2.70 - -164.37 0.004
未知的b 7 17 24 NA
基因分类c < 0.001
TDH相关基因 93例(98.94%) 102例(69.39%) 195年 参考
基因与TD 1 (1.06%) 41 (27.89%) 42 37.38 5.04 - -277.21 < 0.001
TDH和TD相关的基因 0 (0.00%) 4 (2.72%) 4 §
类型的突变d 0.028
个错义突变 18 (19.15%) 53 (36.05%) 71年 参考
单一non-missense突变 34 (36.17%) 41 (27.89%) 75年 0.41 0.20 - -0.83 0.013
Dual-site突变 34 (36.17%) 47 (31.97%) 81年 0.47 0.23 - -0.94 0.033
多点突变 8 (8.51%) 6 (4.08%) 14 0.25 0.08 - -0.83 0.024
突变状态e 0.419
杂合的 44 (46.81%) 74例(50.34%) 118年 参考
纯合子的 8 (8.51%) 20 (13.61%) 28 1.49 0.60 - -3.66 0.388
复合杂合的 40 (42.55%) 49 (33.33%) 89年 0.73 0.42 - -1.28 0.267
组合杂合的 2 (2.13%) 4 (2.72%) 6 1.19 0.21 - -6.76 0.845
突变的位置 0.143
Monoallelic 44 (46.81%) 83例(56.46%) 127年 参考
Biallelic 50 (53.19%) 64例(43.54%) 114年 0.68 0.40 - -1.14 0.144

一个法裔加拿大人与总胆固醇是包括在欧洲。b例未知性别或甲状腺形态并不包括在业务信道的比较 vs。PCH。c基因分类是基于根据先前的研究基因的功能。TDH基因包括 DUOX2, DUOXA2, TG, 房产申诉专员署;TD的基因包括 FOXE1, NKX2-5, PAX8, TSHR;和TDH TD基因包括在内 DUOX2和 TSHR。d单一non-missense突变,包括单一胡说,转移,拼接的网站,或在坐标系突变。一个业务信道情况下一双43 kB删除15号染色体(包括 DUOX2, DUOXA1, DUOXA2)是包括在群多点突变。e复合杂合的情况下至少存在两个突变的基因。组合杂合的情况下,存在两种不同基因的突变。f的优势比是指业务信道 vs。PCH。§分析失败,因为小样本大小。业务信道:瞬态先天性甲状腺功能减退;PCH:永久先天性甲状腺功能减退;TDH:甲状腺dyshormonogenesis;道明:甲状腺发育不全;拿拿淋:不分析。

根据致病机制和不同的业务信道/ PCH比例的基因突变,我们进一步的基因分为三个亚组, DUOX2/ DUOXA2, TG/ 房产申诉专员署, PAX8/ TSHR/ FOXE1/ NKX2-5子群,并研究了差异基因的分类(结果如表所示 2)。大多数的突变 PAX8, TSHR, FOXE1, NKX2-5患者被发现PCH除了一个吗 PAX8突变患者总胆固醇。对于那些PCH患者,杂合子(78.05%)和单错义突变(75.61%)占了上风。这一特点可以解释不同寻常的结果,单一的错义突变的风险更高PCH在所有情况下。67.57%的病人的甲状腺形态是体积小,发育不全,或异位。所有的突变 TG和 房产申诉专员署与TDH相关联,PCH患者被发现,其中86.49%有甲状腺肿。患者 DUOX2突变,亚洲绝大多数病例占主导地位和显著差异被发现在业务信道之间的分布区域和PCH患者,但在其他特征观察没有区别。此外,dual-site和多点突变主要是检测到 DUOX2/ DUOXA2,而单一突变更常见的基因与TD有关。我们也评估突变数据和最终结果之间的关系 DUOX2观察突变的患者,但没有统计学意义(补充表所示结果 2)。

特征比较的基因群包括病例。

DUOX2/ DUOXA2 TG/ 房产申诉专员署 PAX8/ TSHR/ FOXE1/ NKX2-5
总胆固醇( n= 90) PCH ( n= 63) PCH ( n= 39) 总胆固醇( n= 1) PCH ( n= 41) P b
大陆 P 一个 = 0.019 < 0.001
非洲 0 0 0 0 (0.00%) 1 (2.44%)
亚洲 82例(91.11%) 51 (80.95%) 14 (35.90%) 1 (100.00%) 21 (51.22%)
欧洲 4 (4.44%) 11 (17.46%) 24 (61.54%) 0 (0.00%) 15 (36.59%)
南美 4 (4.44%) 1 (1.59%) 1 (2.56%) 0 (0.00%) 4 (9.76%)
性 0.291
男性 45 (51.14%) 32 (59.26%) 10 (52.63%) 0 (0.00%) 17 (41.46%)
女 43 (48.86%) 22 (40.74%) 9 (47.37%) 1 (100.00%) 24 (58.54%)
甲状腺形态 < 0.001
正常的 28 (33.73%) 17 (32.69%) 5 (13.51%) 0 (0.00%) 11 (29.73%)
甲状腺肿/放大 55 (66.27%) 34 (65.38%) 32 (86.49%) 0 (0.00%) 1 (2.70%)
体积小/异位 0 (0.00%) 1 (1.92%) 0 1 (100.00%) 25 (67.57%)
类型的突变 < 0.001
个错义突变 18 (20.00%) 17 (26.98%) 5 (12.82%) 0 (0.00%) 31 (75.61%)
单一non-missense突变 33 (36.67%) 18 (28.57%) 19 (48.72%) 1 (100.00%) 4 (9.76%)
Dual-site突变 34 (37.78%) 23 (36.51%) 15 (38.46%) 0 (0.00%) 6 (14.63%)
多点突变 5 (5.56%) 5 (7.94%) 0 0 0
突变状态 < 0.001
杂合的 43 (47.78%) 26 (41.27%) 16 (41.03%) 1 (100.00%) 32 (78.05%)
纯合子的 8 (8.89%) 9 (14.29%) 8 (20.51%) 0 (0.00%) 3 (7.32%)
复合杂合的 39 (43.33%) 28 (44.44%) 15 (38.46%) 0 (0.00%) 6 (14.63%)
突变的位置 0.001
Monoallelic 43 (47.78%) 28 (44.44%) 21 (53.85%) 1 (100.00%) 32 (78.05%)
Biallelic 47 (52.22%) 35 (55.56%) 18 (46.15%) 0 (0.00%) 9 (21.95%)

组合杂合的情况下提供两种不同基因的突变没有分析。 P 一个 0.016业务信道之间的比较和PCH吗 DUOX2子群, P > 0.05 其他没有标记的比较观察。 P b 计算所有特征比较的CH患者的三个基因子组。业务信道:瞬态先天性甲状腺功能减退;PCH:永久先天性甲状腺功能减退。

 3.4。表型异质性的<斜体> DUOX2 < /斜体>突变

在数据分析的过程中,我们发现表型异质性在血缘或nonconsanguineous患者相同 DUOX2突变。不同的表型例补充表中相同的突变进行了总结 3。这些变异包括七个错义突变,一个无意义突变,一个多点突变,一个剪切位点突变。所有病例被报道在东亚,包括中国,韩国,日本。不同的表型是反映在最终结果和甲状腺形态。在这些患者中,73.47%是甲状腺肿和66.1%是总胆固醇。

 4所示。讨论

我们所知,这是第一个研究关于变异和表型之间的关系在之前报道CH患者。我们比较了突变之间的数据业务信道和PCH患者,患者的比例和基因和突变类型业务信道和PCH之间是不同的。CH患者在重新评估的结果影响突变基因。相比,患者TDH相关突变基因,突变患者相关发展中PCH TD的风险较高。

最近的证据指出,遗传因素的可能性患者TD ( 4]。转录因子编码的 PAX8, FOXE1, NKX2-5是必要的对甲状腺胚胎发生和发育的胎儿也表示在其他组织。这些基因的突变导致症状结合TD ( 11, 12]。很容易理解,大多数CH患者的突变 PAX8, FOXE1, NKX2-5现在与PCH和甲状腺发育不全的形态学研究。杂合子或单一的错义突变的特点是显而易见的那些病人。然而,一些不寻常的病例。三个PCH例正常甲状腺但一个话务信道情况减少甲状腺被报道在相同的研究中,作者发现,甲状腺患者包括再生障碍性和发育不全的正常是一样的 PAX8突变(p.R31H)和报道的第一个病人 PAX8突变与甲状腺肿大( 13]。TSHR,位于甲状腺滤泡细胞表面的和介导TSH的影响,重要的是甲状腺的发育和功能 14]。虽然 TSHR据报道基因突变的原因之一TD ( 15)和突变患者 TSHR所有与PCH呈现在我们的研究中,甲状腺形态是变量。我们的研究结果表明,8个十二PCH患者的突变 TSHR有位置正常的甲状腺腺体。先前的研究表明,灭活 TSHR突变会导致轻微或严重的甲状腺发育不全( 16, 17),异质性可能是由于不同的剩余的功能 TSHR突变。

我们的结论是,突变的患者 房产申诉专员署或 TG在我们的包括例永久。monoallelic和biallelic突变的 房产申诉专员署是典型的特点是总碘有机化作用缺陷( 18, 19]。不像 房产申诉专员署或 TG、平等的股票业务信道或PCH突变患者被发现 DUOX2或 DUOXA2在我们审查,dual-site和多点突变经常被检测到 DUOX2。突变 DUOX2负责TDH,最常见的突变在业务信道和PCH病人,尤其是在亚洲人群中。我们先前的研究还表明, DUOX2在中国最常见的遗传缺陷CH患者( 20.]。大多数患者 DUOX2致病性突变与增加或有甲状腺正常大小( 21),但傅et al。 22)报告了一个女性PCH与降低甲状腺大小。在最初的研究( 22)的突变 DUOX2被Sanger测序筛选,而其他基因筛选。我们假定,对基因检测的进一步研究是必要的来解释这种不寻常的情况。

的特点 DUOX2突变和phenotype-genotype相关性尚未完全了解。我们的结果表明,dual-site或多点突变经常报道 DUOX2但很少在其他基因。我们还发现,变量引起的表型 DUOX2突变突变,也没有关系 DUOX2在重新评估和CH患者的结果,这是在以前的研究引起了广泛的争议。先前的研究表明,biallelic DUOX2突变引起严重的永久性甲状腺功能减退,而monoallelic突变导致温和,瞬态甲状腺功能减退( 23, 24]。然而,后来的研究报道biallelic突变 DUOX2患者总胆固醇( 25, 26],monoallelic突变患者PCH也报道( 27, 28]。我们发现患者的总胆固醇和PCH等于股票 DUOX2突变,这表明monoallelic和biallelic DUOX2突变可以引起短暂或永久CH,而最终结果之间没有相关性和突变类型。虽然研究表明,一个或两个患者 DUOX2突变了亚临床或瞬态CH患者三个或更多 DUOX2突变主要是与永久CH ( 29日),另一项研究表明,疾病严重程度、神经发育,预后与没有联系 DUOX2突变类型或数字( 30.]。我们的研究证实的数量 DUOX2突变不确定临时或永久的结果。很难预测结果的变异或突变等位基因的患者 DUOX2突变。

相同的表型异质性 DUOX2突变被发现在血缘或nonconsanguineous病人,这意味着个体的表型可能不同 DUOX2突变,即使在那些相同的突变。 DUOX2突变导致表型变量从轻微到严重CH ( 31日),可解释为补偿的效果。共存的两个DUOX亚型(DUOX1和DUOX2)和相应的成熟因素当然可以构成一个有效的冗余机制来保持足够的H2O2(供甲状腺激素的合成 32]。此外,表型异质性等其他机制可以解释不明的突变基因或其他非编码区域,营养、环境或其他表观遗传因素( 33- - - - - - 36]。

CH的基因诊断提供极大的好处不仅当前病人还在为下一个出生或后代遗传咨询。此外,它也有助于理解的遗传病因CH。我们的研究表明,CH患者的临时或永久结果受到基因的类型而不是突变的形式和TD相关突变的患者更有可能PCH。然而,本研究的局限性,需要注意。虽然在这项研究中,41个研究包括CH患者的数量包括在最终的数据分析是相对较小的。这种限制会影响的准确分析变异和表型之间的关系。此外,很难预测结果的变异的患者 DUOX2因为产生的变量表型变异 DUOX2突变。进一步的研究是必要的理解遗传病因之间的复杂关系和CH的表型特征。

 5。结论

临时或永久的结果是影响突变基因的功能类型,而不是突变的形式在CH患者。TD相关突变的患者更有可能PCH。变异和表型特征之间的关系是复杂的,也没有突变之间的关系和临时或永久的变异患者的结果 DUOX2。

 数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

 的利益冲突

代表所有作者,通讯作者指出,没有利益冲突。

 确认

作者感谢瑞阳博士评论和编辑。这项工作得到了国家自然科学基金(批准号81903400),常州高新技术研究重点实验室(批准号:CM20193009),常州卫生委员会和指导项目(批准号WZ201821)。

 补充材料

补充表1:包括病例的临床资料和变异。注意:bsTSH:血点在新生儿TSH筛查;dTSH: TSH诊断;PCH:永久CH;业务信道:瞬态CH;fsX:转移和提前终止密码子。补充表2:单变量分析突变数据与患者的最终结果 DUOX2突变。补充表3:表型异质性在同一地点突变的患者 DUOX2基因。

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