比较Exenatide和二甲双胍单药治疗新诊断2型糖尿病患者超重/肥胖

文摘

的目标是。本研究评估exenatide的治疗效果和二甲双胍作为初始治疗新诊断2型糖尿病患者超重/肥胖(T2D)。方法。前瞻性,非随机,介入研究共有230名超重或肥胖患者新诊断T2D人管理exenatide或盐酸二甲双胍为12周。结果。224/230的患者,包括exenatide组有106人和118二甲双胍组中,完成了为期12周的治疗。exenatide和二甲双胍显著降低超重/肥胖的新诊断患者的糖化血红蛋白水平T2D(所有 )。降低糖化血红蛋白和糖化血红蛋白的患者比例< 7.0%(53更易与摩尔)exenatide组高于二甲双胍组(所有 )。exenatide治疗引起更大的体重和身体质量指数下降而二甲双胍治疗(所有 )。exenatide治疗(β= 0.41, )和基线糖化血红蛋白水平(β=−0.84, )是独立的降低糖化血红蛋白水平的影响因素。结论。超重/肥胖患者初始治疗新诊断T2D, exenatide导致血糖控制比二甲双胍。这个试验是注册NCT03297879。

1。介绍

2型糖尿病(T2D)是一种常见的代谢性疾病的高发病率和死亡率由于T2D-related并发症(1]。T2D的肥胖是一个主要的风险因素,诱发慢性炎症,内质网应激、线粒体功能障碍和胰岛素抵抗[2]。对体重的影响也被认为是降糖药物临床评价的一个关键方面。几项研究已经证实,某些降糖药物磺酰脲类药物、thiazolidinediones,或胰岛素会导致体重增加,而二甲双胍导致体重没有变化或轻微下降(3]。因此,二甲双胍是常用的作为首选治疗超重/肥胖T2D患者(3]。Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)受体激动剂是一种新型代理批准用于治疗T2D和已被证实能诱导显著减肥超重/肥胖T2D患者(3- - - - - -6]。

然而,现在还不清楚作为初始治疗,GLP-1受体激动剂有助于改善治疗效果比二甲双胍与新诊断T2D超重/肥胖病人。Exenatide GLP-1的经典药物受体激动剂。在目前的研究中,我们评估了exenatide和二甲双胍作为初始治疗的疗效与新诊断T2D超重/肥胖病人。

2。材料和方法

2.1。主题

目前的研究是一个前瞻性非随机化,介入研究,执行2013年9月至2015年10月的内分泌学在首都医科大学附属北京朝阳医院。我们连续招收了230名drug-naive、超重或肥胖患者新诊断T2D,谁满足入选标准如下:(1)20岁,< 65年,(2)身体质量指数(BMI)≥24公斤/米²(7),(3)糖化血红蛋白≥7%(53更易与摩尔)。所有的病人没有糖尿病抗体和被诊断出患有T2D在前3个月,根据《美国残疾人法》诊断标准(3]。没有一个病人被抗糖尿病的药物或饮食疗法之前参与。既不提出任何胰腺炎病史的患者,冠状动脉疾病,肝功能损害,肾功能障碍,肠道手术,慢性缺氧疾病(肺气肿,肺心病)、传染性疾病、血液疾病、全身性炎性疾病或癌症。患者怀孕了,可能怀孕,或摄入代理已知影响葡萄糖或脂质代谢也被排除在外。

本研究根据赫尔辛基宣言和伦理委员会批准与首都医科大学附属北京朝阳医院。所有参与者提供书面知情同意。

2.2。研究设计

所有与会者都超重或肥胖T2D病人,符合表明二甲双胍或exenatide [3]。病人分配到exenatide组(110例)或二甲双胍组(120例),分别根据自己的意志。Exenatide管理了5μ和10 g竞购4周μg 8周。盐酸二甲双胍500毫克的剂量发起竞购2周和添加到2.0克/天为8周。所有患者提供生活方式咨询登记。

每4周随访。在每个访问,拟人化的参数和不良事件记录。身高和体重测量到最近的0.1厘米和0.1公斤,分别由同一个人训练。轻微低血糖被定义为迹象或症状经血糖< 3.9更易/ L与自我治疗后恢复。重大低血糖被定义为迹象或症状恢复政府的碳水化合物后,胰高糖素或其他抢救治疗或经血糖< 3.0更易/ L的协助下另一个人。

实验室化验进行基线。exenatide或二甲双胍治疗12周后,血液样本得到在早晨隔夜空腹和存储后−80°C。总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白),高密度脂蛋白胆固醇(高密度脂蛋白胆固醇)和甘油三酯(TG)通过比色测定酶化验,使用一个自动分析器(日立7170)。光纤光栅、空腹胰岛素(鳍)和糖化血红蛋白测定在中央化学实验室与首都医科大学附属北京朝阳医院。体重指数的计算方法是体重(公斤)/身高(米²)。HOMA胰岛素抵抗(HOMA-IR)和内稳态模型评估β(HOMA -细胞功能β)根据以下公式计算:HOMA-IR =鳍(μ国际单位/毫升)×光纤光栅(更易/ L) / 22.5和HOMA -β= 20×鳍(μ国际单位/毫升)/光纤光栅(更易/ L)−3.5 (8]。

2.3。统计分析

数据使用SPSS 17.0进行分析(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。连续数据被表示为平均值±标准偏差(SD)。如果未能遵循正态分布,TG的价值观,鳍,HOMA-IR和HOMA -β提出了作为中位数(四分位数与下四分位数)。变量被非正态的分布对数转换之前的分析。对比组独立样本进行评估t以及和方差分析测试。比例的差异由卡方检验进行了分析。从基线的变化参数组内使用双尾配对进行了评估t以及。应用多元回归分析评估糖化血红蛋白水平的变化之间的相关性及相关变量。统计学意义是推断的时候 。

3所示。结果

3.1。基线特征Exenatide和二甲双胍组

表1礼物的基线特征exenatide和二甲双胍组。年龄、性别、肥胖病人的比例、体重、BMI, TC,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白胆固醇,TG,光纤光栅,鳍,糖化血红蛋白,HOMA-IR和HOMA -β比较两组( )。

3.2。人体测量Exenatide或二甲双胍治疗后的变化

在治疗,4例(3.6%)exenatide组退出这项研究因为严重恶心和呕吐,而2例(1.7%)在二甲双胍组辍学因为严重呕吐和腹泻。

12周的治疗后,观察体重和体重指数显著减少exenatide和二甲双胍组(所有 ),分别为(表2)。然而,exenatide治疗显示出更大的偏差在体重和体重指数相比,二甲双胍治疗 )(表2)。

3.3。在葡萄糖代谢参数改变Exenatide或二甲双胍治疗

exenatide和二甲双胍治疗显著降低了光纤光栅在12周(所有和糖化血红蛋白水平 )(表2);然而,未观察到的差异减少光纤光栅之间exenatide和二甲双胍治疗。然而,exenatide组的糖化血红蛋白水平降低比二甲双胍组(−2.81(−3.42到2.45)与−1.44(−1.67到1.21), )(表2)。患者糖化血红蛋白的比例< 7.0%(53更易与摩尔)exenatide组为79.5%,高于64.0%的二甲双胍组(P< 0.05)(表2)[3]。

我们还观察到显著增加HOMA -βexenatide或二甲双胍治疗后两组(所有 )(表2)。的增加HOMA -βexenatide集团的价值高于二甲双胍组[33.01(20.19 - -45.82)和14.03 (6.34 - -21.72), ]。然而,减少HOMA-IR值类似exenatide或二甲双胍治疗12周后( )(表2)。

有趣的是,exenatide没有造成更大的降低糖化血红蛋白水平比二甲双胍降低体重调整后12周的治疗后 )。然而,HOMA -更大的增加β价值还观察到exenatide组比二甲双胍组postadjustment降低光纤光栅( )。

3.4。Exenatide或二甲双胍治疗后血脂的变化

exenatide和二甲双胍治疗12周后显著降低TC水平( )(表2)。此外,明显降低血浆TG水平的exenatide组和低密度脂蛋白水平的二甲双胍组也观察治疗后(所有 )(表2)。exenatide组TG水平相比表现出更大的下降与二甲双胍治疗组( )(表2)。

3.5。多元回归分析发现之间的相关性降低糖化血红蛋白水平和相关的变量

多元回归分析被用来进一步评估,糖化血红蛋白浓度下降之间的关系和相关的变量。六个变量的影响,如年龄、性别、体重指数、基线糖化血红蛋白,基线光纤光栅,药物治疗评估。分析表明,exenatide治疗(β= 0.41, )和基线糖化血红蛋白水平(β=−0.84, )是独立的降低糖化血红蛋白水平的影响因素。

3.6。不良事件

在12周的治疗exenatide或二甲双胍,没有任何主要观察低血糖病人(表3)。发病率的轻微低血糖发生在5/106(4.7%)和3/118(2.5%)患者exenatide和二甲双胍,分别(表3)。

4所示。讨论

在目前的研究中,exenatide和二甲双胍显著降低糖化血红蛋白水平与新诊断T2D超重/肥胖病人。为期12周的治疗后,降低糖化血红蛋白和糖化血红蛋白的患者的比例< 7.0%(53更易与摩尔)exenatide组高于二甲双胍组。exenatide治疗引起更大的体重和身体质量指数下降而二甲双胍治疗。多元回归分析表明,exenatide治疗和基线糖化血红蛋白水平是独立降低糖化血红蛋白水平的影响因素。

在我们的研究中,二甲双胍降低了光纤光栅的水平2.17更易/ L和从基线糖化血红蛋白水平的1.44%,这是与以往的研究一致9,10]。然而,exenatide组,意思是光纤光栅和糖化血红蛋白的变化从基线−2.62更易与L和−2.81%,分别高于减少其他研究[4- - - - - -6,10]。一个可能的解释是,我们的研究评估exenatide的初始治疗,和以前的研究主要是评估exenatide附加治疗未达最佳标准的患者初始治疗后血糖控制(4- - - - - -6,10]。初步治疗,改善代谢紊乱与exenatide和生活方式修改的影响(11]。此外,超重/肥胖患者T2D可能提供一个更好的生活方式修改如果exenatide处理,这可能会导致胃排空减缓和抑制食欲的12]。另一个原因可能与种族差异(13]。西方人口T2D显示GLP-1敏感性显著减少;然而,在亚洲人没有看到显著减少T2D [14,15]。因此,保存GLP-1敏感性可能会占更大的降糖疗效exenatide治疗在我们的研究14,15]。此外,中国T2D患者餐后血糖水平高于白种人,和exenatide有更大的影响通过刺激glucose-dependent餐后葡萄糖胰岛素分泌,抑制餐后胰高血糖素,延缓胃排出(12,16]。在我们的研究中,exenatide治疗导致更大的降低糖化血红蛋白水平比二甲双胍治疗。患者糖化血红蛋白的比例< 7.0%(53更易与摩尔)exenatide组为79.5%,高于64.0%的二甲双胍组。多元回归分析表明,exenatide治疗是一个独立的降低糖化血红蛋白水平的影响因素。这些与荟萃分析的结果是一致的,这表明GLP-1受体受体激动剂有助于实现更大比例的患者糖化血红蛋白< 7.0%(比二甲双胍(53更易与摩尔)17]。因此,可能的结果表明,超重/肥胖患者初始治疗新诊断T2D, exenatide导致血糖控制比二甲双胍。

肥胖诱导内质网应激与T2D的慢性炎症状态和胰岛素抵抗[2]。我们的研究表明,exenatide和二甲双胍单独导致体重明显降低。中可观察到更大的减肥exenatide组相比,二甲双胍组。这些结果为二甲双胍是一致的与我们之前和其他的研究9,18]。二甲双胍导致适度减肥通过几种机制,包括增加胰岛素敏感性,降低胃肠道吸收的碳水化合物,减少葡萄糖过载后胃促生长素和消瘦素水平(19]。此外,二甲双胍的循环水平增加活动形式的GLP-1可能参与抑制食欲的20.]。在目前的研究中,exenatide显著减少5.79公斤的体重。减缓胃排空Exenatide降低体重,促进饱腹感,减少食物摄入量(12]。此外,生活方式干预,尤其是饮食控制,还可以有效地减少患者的体重T2D [21]。由于抑制食欲,GLP-1受体激动剂可能表现出协同效应与生活干预和有助于改善饮食控制,因此更多的减肥。值得注意的是,调整后的体重下降,没有观察到显著差异exenatide之间的降低糖化血红蛋白和二甲双胍治疗。这表明更好的降糖效果exenatide超重/肥胖病人可能主要与增强减肥有关。

胰岛素抵抗的发病机制中起着重要作用[T2D及其并发症2]。胰岛素二甲双胍已广泛成为一个强大的敏化剂(3]。目前的研究表明,exenatide和二甲双胍同样降低胰岛素抵抗与T2D超重/肥胖病人。显著减少体重的主要原因之一是改善胰岛素抵抗的exenatide和二甲双胍22]。有glp - 1受体接收glp - 1受体激动剂和二甲双胍施加一些有益对胰岛素抵抗的影响间接地通过抑制氧化应激,调节脂质代谢23,24]。因此,它可能意味着exenatide是另一个导致的胰岛素敏化剂改善胰岛素抵抗与T2D肥胖病人。

西方人口相比,亚洲人与T2D显示截然不同β细胞功能障碍(25]。在目前的研究中,exenatide和二甲双胍治疗显著增加HOMA -β值,增加exenatide组高于在二甲双胍组。减少葡萄糖毒性,而不是直接的药物作用,可能构成HOMA -β改善两组(26]。然而,在光纤光栅调整后减少,增加HOMA -β值还观察到exenatide组比二甲双胍组。先前的研究显示,二甲双胍间接地增加了β通过减少glucotoxicity细胞功能,降低胰岛素抵抗,抑制先进的糖化最终产品的形成,减少氧化应激(23,26]。除了二甲双胍的类似的功能,对胰岛exenatide也显示一些直接的有益影响β肽(27- - - - - -30.]。先前的研究表明,exenatide提高了胰岛素的分泌β肽和胰岛素类似的血糖控制,这影响是持续四周后off-drug时期(28]。动物研究已经证明,GLP-1促进扩散β肽,抑制他们的细胞凋亡29日,30.]。细胞的研究表明,GLP-1增强了生存能力和抑制PKC-dependent mitochondrial-dependent细胞凋亡的途径30.]。

值得注意的是,我们的研究也有一些局限性。主要的限制是,目前的研究并不是一个随机对照试验。此外,我们的研究还缺乏准确的方法,如高血糖的和血糖钳技术,来评估β细胞功能和胰岛素敏感性。此外,治疗持续时间相对较短。长期的观察这些疗法需要评估有利影响的持久性。此外,成本/收益比率是另一个应该考虑的方面。在医疗费用方面,二甲双胍可能更可取的终身治疗。尽管有这些限制,本研究的一个含义是,对于一个新诊断患者T2D, exenatide可能有助于更好的对血糖控制的影响,体重管理β细胞功能,这至少在一定程度上代表了一个治疗T2D途径调查。

总之,在超重/肥胖患者初始治疗新诊断T2D, exenatide导致血糖控制比二甲双胍,其机制可能与更好的减肥效果和改进β细胞的功能。

的利益冲突

不存在竞争的经济利益。

确认

这项工作是由资本支持的临床研究基金会的北京市科学技术委员会(没有。光王Z161100000516069),中国国家自然科学基金(没有。81600657),北京市政府医院的青年项目(没有。刘贾QML20150308)。

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