褪黑激素,如Angelman综合征:影响和昼夜分泌的数学模型

文摘

这项研究的主要目的是比较对象的褪黑激素节律:Angelman综合征( )和儿童( )和( )癫痫(nonepileptic患者诊断外周神经麻痹,肌病,和背部疼痛)使用褪黑激素昼夜分泌的数学模型。最小等特点描述昼夜激素分泌褪黑激素浓度,释放振幅,相位偏移褪黑激素的释放,和睡眠时间以及昏暗的灯光下褪黑激素发作(DLMO)褪黑激素分泌的γ形状参数允许的分析,推导出多少测量不同于生理钟形分泌褪黑激素概要文件。估计睡眠时间和相移的褪黑激素的释放以及DMLO偏移量在25%和50%的相对阈值的主要特点是:Angelman综合征的孩子。透露,γ形状参数,褪黑激素分泌的概要文件被打扰在大多数AG)主题揭示,而一个三角形的课程而不是清脆的一个。

1。介绍

如Angelman综合征(AS)是一种神经退行性疾病在1965年首次描述英语的儿科医生:Angelman。人口:Angelman综合征患病率一直在计算1:20000 - 1:120000年构成所有病例的1.4%到3%的儿童严重精神发育迟滞和大约6%的病例和精神发育迟滞和活动性癫痫;两性的影响同样(1]。临床上的特征是一个严重的发育迟缓,缺乏演讲,运动障碍、癫痫、和一种特殊的行为表型(2)以及相关的睡眠障碍和脑电图的异常可以作为辅助工具,如Angelman综合征患者(3]。疾病的临床诊断中可以通过细胞遗传学或DNA测试证实大约80 - 85%的病例。在绝大多数的患者(65 - 75%),结果而15 q11 - 13区段的母本印记基因的染色体区域的损失或可能是由于E6-P ubiquitin-protein连接酶基因(UBE3A)突变(5 - 11%的病人),2 - 3%的患者是由于父亲的单亲的二体性(乌利希期刊指南)[4- - - - - -7]。在1%的情况下,突变印记中心(IC、ID可以显示印记缺陷)。值得注意的是,染色体区域15 q11-q13还包含的基因β3,α5,γ3单元γ氨基丁酸受体(GABA酸类型_一个)。GABA ergic功能障碍(GABA的转变_一个受体亚基表达和药理学)被假设导致癫痫的发生,在这种情况下,认知和行为障碍。改变GABA_一个受体亚基表达可能导致更敏感反应gaba ergic制剂用于治疗失眠(8]。

最近,γ3亚单位基因被建议患有自闭症的链接(4- - - - - -7]。2001年,另一个基因ATP10C(aminophospholipid-transporting atp酶基因)——映射到“临界区”,远端UBE3A基因(4- - - - - -7]。它可能在大脑和淋巴母表示,参与跨细胞膜磷脂转移。

有不精确和困惑关于褪黑激素昼夜在数据:Angelman综合征,虽然有一项协议,睡眠障碍可能是严重和频繁出现,在90%的病人9,10]。这就是为什么睡眠问题列为“相关功能”在临床诊断标准(11]。观察到睡眠问题似乎2和6岁之间最深刻的但可能发生在任何年龄2最频繁的报道,是睡眠起始的问题(48%)和减少需要睡眠(42 - 49%)8,9,12,13]。同时,夜间发作可能导致睡眠不好维护和干扰睡眠结构(9,12,14]。

睡眠障碍的管理随着人口是复杂的,和高质量的数据存在指导一个一致的方法来治疗。在失眠症患者患有智障,补充褪黑激素是发现减少睡眠延迟,但不影响睡眠的维护(15在作为孩子,外源性褪黑素是声称减少睡眠延迟和增加总睡眠时间(16]。当癫痫发作频繁的——如Angelman综合征,结节sclerosis-nocturnal Rett综合症,癫痫发作可引起睡眠不好维护和褪黑激素治疗的疗效降低。此外,其长期治疗效果仍然是未知的。

本文重点是内源性褪黑激素的分泌模式:Angelman综合征患儿。最小等特点描述昼夜激素分泌褪黑激素浓度,释放振幅,相位偏移褪黑激素的释放和睡眠时间以及昏暗的灯光下褪黑激素发作(DLMO)褪黑激素的分泌(作为一个重要的生理标记)估计使用褪黑激素昼夜分泌的数学模型(17,18]。数学模型添加了一个新的的功能参数 (19),修改后的欧氏距离time-concentration空间允许比较两组数据在二维空间。γ参数是非常有用的在合适的分析和评估测量褪黑激素概要文件之间的差异和生理钟形。作为模型参数相比,那些获得了孩子们,没有癫痫。

2。材料和方法

这项研究是西里西亚的医科大学的伦理委员会批准。的书面通知同意被父母或照顾者。研究进行的小儿神经科,医科大学医学院卡托维兹卡托维兹的西里西亚。

研究中受试者采取任何药物都不影响褪黑激素分泌(苯二氮卓类及其受体激动剂、氟伏沙明、咖啡因、维生素B12、和非甾体类抗炎药物:阿司匹林、布洛芬、消炎痛、α-adrenolytics,前列腺素抑制剂、钙通道阻滞剂、地塞米松和可乐定)之前和期间的研究。由抗抑郁药和褪黑激素分泌过多会引起去郁敏,氟伏沙明、和单胺氧化酶抑制剂,这就是为什么等治疗患者被排除在研究之外。

癫痫发作患者的样本集合的日子也被排除在外。

2.1。如Angelman综合征组(AG)

九个受试者被列入AG组。入选标准是基于临床诊断和分子考试。在所有的孩子中,基因研究证实15 q11.2删除。患者在诊断时年龄范围从3到10年(平均5.55年,女性比男性4:5)。随访期间不同从2到4年(平均2.5年)。

表1显示了医学特征的孩子。在所有被诊断为癫痫患者。主要类型的癫痫肌阵挛和广义tonic-clonic失神发作。在所有的孩子,脑电图显示广义阵发性活动与颞叶和顶叶(优势)和不正常的睡眠模式。在如Angelman癫痫患者中使用抗癫痫药物丙戊酸和拉莫三嗪。脑部核磁共振成像在两个孩子是正常的,而在其余的孩子大脑异常被认为(表1)。

所有AG)患者昼夜节律睡眠障碍(CRSD):不规则的睡眠类型, ;不同步的类型, ;和睡眠相位后移类型, 。

2.1.1。癫痫组

癫痫组包括80名患者的平均年龄5年6个月;女性比男性42:38。综述了癫痫患者的发作类型和综合症:发作频率、发作年龄发病,脑电图轮廓,当前和以前的aed,发作时间、病因、认知状态,和家庭的历史。癫痫发作的类型被定义在国际抗癫痫联盟分类和术语。癫痫的平均时间是4.7年(范围2 months-17年)。抗癫痫药物如下:丙戊酸( ,82%)、拉莫三嗪( 28.2%),levetiracetam ( ,25.6%)。

2.1.2。对照组(CG)

对照组(CG)构成了40 nonepileptic患者(平均年龄为6年零11个月)女男比例是24:16。患者中,外周神经麻痹(面部神经麻痹 ,45%)、肌病( 27.5%),和背部疼痛( ,27.5%)确诊。

2.2。统计分析

AG),例如,和CG组均匀至于年龄( 克鲁斯卡尔-沃利斯测试)和智力发展( 克鲁斯卡尔-沃利斯检验)。

自个人组大小差异明显以及组参数测试不符合要求(数据不是正态分布),为了比较AG模型参数与那些获得了专家组和CG组,非参数Mann-WhitneyU测试和Wilcoxon测试使用。的p值小于0.05——预先确定的重要性水平接受表明观察到的结果将是极不可能在零假设下。探索的社会团体内部的可变性AG组,定性研究也被应用。

2.3。血液采样

为了使AG)褪黑激素的分泌模式的比较与先前获得如和CG (17,18),我们决定使用血液的材料分析。

每3个小时都抽取了血液样本通过静脉导管。在夜间,血液样本被红色的昏暗的灯光。褪黑激素水平获得了使用放射免疫检定法(RIA)方法。

2.4。MLT分泌模型

的个人参数得到了褪黑激素昼夜循环使用我们开发的数学模型对儿童癫痫(17)和结节性硬化症复杂(18]。在这个模型中,褪黑激素浓度的时间依赖性MLT(可以描述的t)函数: 在哪里b₁代表一个最小的褪黑激素浓度(pg / mL),b₂是一个释放褪黑激素振幅(pg / mL),b₃相移的褪黑激素的释放(h),然后呢b₄所代表的是睡眠时间(半宽度(应用)的褪黑激素分泌模型)(h)最大褪黑激素浓度。b_马克斯)是由的总和b₁和b₂。的b₃和b₄估计参数使DLMO特点是(18]:DLMO发生在50%的相对阈值, ,DLMO抵消50%的相对阈值, DLMO出现在25%的相对阈值, ,DLMO抵消25%的相对阈值, 。

在当前的工作,额外的功能被添加到我们的建模工具允许数据分布比较,获得信息的干扰程度钟形分泌模式(如三角分泌课程和褪黑激素浓度的日变化)。形状拟合精度定义为最大规范化欧几里得距离测量值的贝尔分泌。昼夜节律的功能是有区别的在每个测量点吗 。规范化的欧几里得距离贝尔模型在时间点被计算为 在哪里 修改后的欧氏距离度量点吗从模型中在time-concentration空间(19]:

的参数和标准化因素确定的形状精度因素呢等于1时,测量的距离从模型函数等于或 。他们的价值观被20分钟和5%的测量值t_米,分别。换句话说,如果测量的距离从贝尔模型超过一定的值,函数大于1。

然后,形状参数不匹配的最高价值是用于分析:

它的价值不应超过2的一个生理钟褪黑激素分泌,和对理想与明确的标志振幅阶段和一个显眼的白天高原,预计值小于1。任何分泌障碍,展现形式的波动和/或山峰,在三角形的过程导致的增加超过2。

获得的模型参数b₁,b₂,b₃,b₄,b_马克斯,DLMOon₅₀,DLMOoff₅₀,DLMOon₂₅,DLMOoff₂₅,比较研究小组,进行统计分析。

3所示。结果

的质量获得正常的测试结果验证了模型残差的分布,估计参数的统计学意义,解释方差的百分比(> 81%),和值(> 0.90)。

褪黑素分泌模型计算出9病人从AG组基于褪黑激素浓度测量值是高度可变的特点对模型MLT (t)曲线。67% AG组的病人(患者1、2、3、5、7和9),——这个参数的值在图所示1以上建模功能是高于2,这意味着褪黑激素分泌严重扰乱了AG组。

为了比较AG组和CG集团,褪黑激素分泌的参数的估计得到模型进行统计分析。的Mann-WhitneyU测试应用和结果展示在表2和数字2,3,4,5。从比较,相移(图的差异2)是重要的( )和睡眠时间(图3)长:Angelman综合征( )。统计检验表明,DLMOoff₅₀(图4)和DLMOoff₂₅(图5)显著差异( )两组。有趣的是,参数不区分AG)和CG组。

因为所有AG组的患者出现癫痫发作,AG组也与癫痫组。结果Wilcoxon测试和Mann-WhitneyU测试如表所示3在数据6,7,8。的参数区分AG)和组织b₄——估计睡眠时间(图6),DLMOoff₅₀(图7),DLMOoff₂₅(图8)。同样,在AG和CG比较,参数不区分AG)和如团体,但是p价值低得多( AG)和如而 AG)和CG)。

因此,AG)和如组的比较表明AG和CG的参数一样只能区别是意义的p价值相移的褪黑激素的释放比较只有略低于0.0521的意义。

专家组和CG集团相比,如Angelman综合征患者表现出细长的睡眠时间和昏暗的灯光褪黑激素偏移量的转变,DLMOoff₂₅和DLMOoff₅₀,到后来的小时。因此,抵消标记的生物钟的时机非常重要,不发病的。

4所示。讨论

AG组均匀变异的类型和抗癫痫药物的使用。根据Lossie genotype-phenotype相关et al。20.),所有的孩子都在15号染色体是在课堂上我删除,其中包括严重影响患者癫痫,头小畸型,hypopigmentation,严重的发育迟缓。

这项研究的主要目的是比较对象的褪黑激素节律:Angelman综合征——因为所有的孩子在我们的AG组表现为癫痫儿童和没有癫痫(nonepileptic病人诊断为周围神经麻痹,肌病,和背部疼痛)。我们所知,这是第一个研究,探讨了昼夜褪黑激素的分泌模式使用数学建模。褪黑素分泌提供了一组模型参数直接描述褪黑激素周期,如最低褪黑激素浓度,褪黑激素释放振幅,相位偏移褪黑激素的释放,估计睡眠时间,和DLMO发作和偏移量,这可能是潜在的临床有效性因素促进睡眠障碍的分类。这种方法使个人和群体平均分泌模式能够以一种客观化的方式进行分析,通过比较各种模型参数,包括DMLOs。这是符合需要一致的标准和更严格的研究睡眠在强调个人在最近的评论研究[21]。我们的结果表明,该估计睡眠时间和相移的褪黑激素的释放以及DMLO偏移量在25%和50%的相对阈值的主要特点是:Angelman综合征的孩子。

如Angelman综合征患儿可能会出现睡眠出现失眠和睡眠维护问题,和较低的内源性褪黑激素水平通常声称是一个重要的褪黑激素分泌功能的昼夜节律(22- - - - - -24]。

这个键observation-low melatonin-has没有得到令人满意的解释。假设,但没有证实,这可能是由于减少褪黑激素的生产,减少其受体表达,或其他因素决定这种激素敏感性:Angelman综合征(23]。另一种解释低褪黑素的使用丙戊酸钠(16),因为这个药物抑制等离子体褪黑激素水平(25]。然而,这样的假设被拒绝Braam et al。23),比较了内源性褪黑激素水平在儿童服用丙戊酸钠和那些没有使用它,并通过Takaesu et al。24),观察丙戊酸钠在低血清钠水平的影响最小。另一方面,它不能被排除在外,丙戊酸钠治疗的影响可能不同病人和控制。不幸的是,各研究小样本大小,通常age-inhomogeneous;因此,褪黑激素水平可能被混淆,包括成人受试者进入研究儿童团体(如在24]),这样的混合可能掩盖了变异性的影响,降低了检测差异统计力量。后者factor-age-homogeneity-seems组对儿童尤其重要。分析儿童的褪黑激素分泌节律时,应该考虑的是,在开始生产childhood-melatonin褪黑素的浓度下降,变得昼夜,夜间血压最高达到年龄在一到三年。在余下的童年,夜间最高水平逐步下降了80%。与年龄相关的行为是观察健康儿童(如26)作为一个统计上显著的线性递减趋势高峰褪黑激素从175±109 pg / mL 128±44 pg / mL青春期期间从5到17岁的儿童。其中的一种解释是由于这种效应在体型变化发展(27]。有趣的是,在我们的研究中age-homogeneous AG组(年龄3 - 10年),最大褪黑激素浓度的中值(b_马克斯由的总和b₁和b₂)是175.69 pg / mL,卡瓦略在报道的年轻的孩子。因此,褪黑激素在我们集团的最大浓度不低于健康儿童,甚至高于b₁+b₂值如(117.38 pg / mL)和CG (152.14 pg / mL)。

褪黑素分泌的概要文件,然而,显然打扰。而不是钟形的分泌,在生理条件下,一个三角形的课程是AG)一组,占主导地位γ参数超过2 67%的受试者。由于没有马克斯伽马值的统计差异AG)和如以及AG和CG比较,形状扰动也预计在癫痫和nonepileptic团体。

虽然MLT (t)函数形状扰动是一个研究团体的共同特征,AG模型特征不同于CG和EG的褪黑激素的释放对相移(b₃)和估计睡眠时间(b₄),但是DLMO偏移量参数(因为它们表达的总和b₃和b₄)是最强的微分参数。昏暗的灯光下褪黑激素发作(DLMOon),时间点在晚上当褪黑激素水平开始上升,昏暗的灯光和褪黑激素抵消(DLMOoff)时的时间点在早上褪黑激素水平降低,一般是两个派生的生理阶段标记(28]。DLMOon声称是最可靠的生理阶段标志,更可靠的比DLMOoff和相位标记来自核心体温节律(29日];然而,在我们的研究中,褪黑激素抵消透露的统计从另外两个重要区别:Angelman综合征患者,如和CG组。似乎发生的褪黑激素分泌障碍的两个同步特性研究:Angelman group-elongated睡眠时间和相移的分泌的褪黑素经负责补偿DLMOon参数值相似的CG和位移DLMOoff参数。此外,我们决定使用的相对阈值模型计算,因为它们允许正常化的振幅差异分析。因此,这样的方法促进了比较强烈的不同个体之间的振幅(最大褪黑激素水平)30.]。

DLMO参数获得AG组不同比健康的儿童。通常,褪黑激素上升7点和9点之间在6到12岁的儿童31日),2点和4点之间达到顶峰,然后逐渐下降(32]。延迟在生理阶段,除了睡眠时间(睡眠时间问题)对睡眠相位后移障碍特点,昼夜节律障碍频繁:Angelman综合征(21,24,33]。

在如Angelman综合征,癫痫是目前在80 - 90%的患者(AG)组,所有的孩子被诊断为癫痫)。预计,生物钟在癫痫患者中起着重要的作用,但是,仍然相对较少。在人类中,癫痫对褪黑激素的影响,反之亦然被描述在几项研究;然而,结果是矛盾的。一些作者描述低基准褪黑激素水平在癫痫患者34,35),而其他报告水平升高与维护昼夜节律(36)或类似的相位差在控制(37]。另一方面,正常血浆褪黑素曲线在癫痫患者在昏暗的点燃条件下(38),以及在研究中涉及癫痫儿童(39)被发现。结果对儿童癫痫(如集团)表明,最大褪黑激素浓度(b_马克斯,由一笔b₁和b₂)是最低(117.38 pg / mL)的研究团体,和晚些时候在释放褪黑激素发生相移与CG集团相比,但早于AG)。癫痫患者,据报道,褪黑激素浓度稍微增加或不变相比健康受试者(34,35,38),但抗癫痫治疗本身可能影响褪黑激素分泌(40]。

AG)和CG组的比较似乎像Wirrell等人的观察获得癫痫(38和nonepileptic兄弟姐妹41]。儿童癫痫和精神发育迟滞,这些作者报告睡眠问题显著大于nonepileptic兄弟姐妹与正常的认知功能。然而,马克斯的渺小γ参数表明褪黑激素分泌的形状扰动也经常在CG集团。

确认的睡眠障碍的人,只要是显著相关的存在seizures-comes也从其他研究13,25,42,43]。

我们研究的局限性之一是未知的药物影响褪黑激素周期。癫痫患者的丙戊酸可以降低褪黑激素的分泌。另一方面,某些抗癫痫药物如拉莫三嗪和levetiracetam可能有积极的影响导致更多的快速眼动睡眠结构和慢波睡眠44]。直接aed对睡眠的影响是难以衡量,因为许多混杂因素,与领先one-polypharmacy [44- - - - - -46]。

本研究的另一个限制是小样本大小的AG组。因此,统计分析的应用可能是有限的。然而,极难包括大量的参与者:Angelman综合征的随机对照试验,因为如Angelman综合征是一个相对罕见的遗传性疾病。

5。结论

褪黑激素生理周期的数学建模有助于患者的激素水平的统计分析提供的一组参数,使物化分泌的描述。褪黑激素分泌的比较数据和数学模型参数显示显著差异:Angelman综合征的儿童和儿童癫痫和nonepileptic的(与外周神经麻痹,腓神经麻痹,肌病,和背部疼痛)。

估计睡眠时间和相移的褪黑激素的释放以及DMLO偏移量在25%和50%的相对阈值的主要特点是:Angelman综合征的孩子。

透露,γ形状参数,测量了褪黑激素分泌的概要文件被打扰在大多数的主题从AG组揭示一个三角形的过程而不是一个钟形的。

这些结果证实各种睡眠问题可能存在于一个重要的部分:Angelman综合征患者,特别是在睡眠模式和睡眠时间。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作一直支持的机构授予西里西亚的医科大学。知道- 1 - 126 / K / 6 / K。

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